TW444010B - A process for the optical purification of enantiomerically enriched 2-(pyridinylmethylsulphinyl)-1H-benzimidazole derivatives - Google Patents
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經濟部中央揉準局負工消费合作社印褽 4440 10 A7 _____ B7 五、發明説明（1 ) 技術範疇 本發明係有關某些2-(吡啶基甲基亞硫醯基）_1生_苯幷咪 峻衍生物及其它結構上有關之亞颯之鏡像異構物富含製劑 的光學純化方法。 先前技藝 有眾多揭示不同之經取代的2_(吡啶基甲基亞硫醯基卜 1反-苯幷咪也及結構上有關之亞颯的專利和專利申請案β 此類化合物具有使該化合物適合作爲胃酸分泌抑制劑的性 質。例如’具有屬名，〇mepraz〇le，之化合物（5 -甲氧基_ 2-[[(4 -甲氧基- 3,5-二甲基-2-吡啶基）-甲基]亞硫醯基]-lH·苯幷咪岭）和其醫藥上可接受鹽類説明於EP5129中β Omeprazole和其鹼性鹽爲有效的胃酸分泌抑制劑，並且適 合作爲抗腫瘤試劑。其他亦可有故作爲胃酸分泌抑制劑的 化合物爲EP-A1-174726所述具有屬名係iailS0praz0ie的化 合物2-[[[3 -甲基- 4·(2,2,2·三氟乙氧基）-2 -吡啶基]甲基] 亞硫醯基]-1H·苯并咪嗖；EP 268956所述具有屬名係 pariprazole的化合物2-[[[4·(3 -甲氧基丙氧基）-3 -甲基-2-吡啶基]甲基]亞硫醯基]-1H-苯并咪唑；GB 2163747所 述具有屬名係leminoprazole的化合物2-[[2-(N-異丁基-N -甲基胺基）苄基]亞硫醯基]-1H -苯并咪唑以及EP 434999中所述的2-[(4 -甲氧基-6,7,8,9-四氫-5民-環庚[办] 吡啶-9·基）亞硫醯基]-1H -苯幷咪唑。這些化合物 omeprazole，lansoprazole，pariprazole 和 leminoprazole 在 硫原子上皆具有立體基因中心，因而以兩種立體異構物（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家镖奉（CNS ( 21〇Χ2ί>7公釐） 經濟部中央揉準局R工消费合作社印製 4440 彳 Ο Α7 ____Β7 五、發明説明（2 ) 鏡像異構物）存在。化合物2-[(4 -甲氧基- 6,7,8,9-四氫-5|L-環庚[M吡啶·9-基）亞硫醯基】_lH-苯幷咪唑具有兩個 立體基因中心，其一在鄰近硫原子的次甲基碳原子上，而 另一在硫原子上。因此，該化合物以四種立體異構物（兩 對镜像異構物）存在。縱使包括omeprazole之2 - ( ο比咬基甲 基亞破•链基）-1生-苯并咪咬類的掌性亞礙已於七〇年代後 期在科學文獻中被説明’然尚未有任何其單—鏡像異構物 合成之有效不對稱方法的報導。由於改良的藥物動力學和 生物學性質使得藥學上具活性化合物的單一鏡像異構物近 年來所受到的關注不斷增加。因此可用在Olnepraz〇le和其 他光學上爲純的omeprazole類似物之單一鏡像異構物之大 量製造的方法有其需要。通常獲得掌性亞颯的不對稱方法 可提供呈鏡像異構物富含形式的光學活性亞械，非純的單 一鏡像異構物形式，除非該等方法爲酶轉變或解析方法。 因此可用在大量增加具光學活性之omeprazole和其他具光 學活性之omeprazole類似物之鏡像異構物富含製劑的光學 純度的方法亦有其需求。 先前技藝揭示不同經取代之2-(2·吡啶基甲基亞硫醯基 )· 1苯并咪唑的解析方法。例如DE 4035455和WO 94/27988中説明了此等解析方法。這些方法涉及其中一種 非鏡像異構物混合物由對應之經取代2-(2 -吡啶基甲基亞 硫醯基）-1生-苯并咪唑的消旋物合成的反應步驟。然後分 離該非鏡像異構物，最後於一水解步驟中將該經分離的非 鏡像異構物轉化成光學上爲純的亞賊。這些涉及非鏡像異 -5- 本紙CNS > Α4Λ#· ( 210X297公嫠) ~ (請先閲讀背面之注$項再填寫本貫)
.説明書修正買(87年5月） A. F1 ，正 五 '發明説明（ 構中間體的解析方法遭受至少三項基本的缺點，即： 1 )在單一鏡像異構物可獲得之前，屬消旋中間體之經取代 的2 - ( 2 -吡啶基甲基亞硫醯基）_丨苯幷咪唑必需在數 個反應步驟中作進一步的加工處理。 2) 解析方法涉及複雜的分離步驟。 3) 當拋棄不想要之呈相反非鏡像異構物形式的立體異構物 時’造成高度精製物質的極大浪費Β 再者，先前技藝揭示例如亞臟試劑（5，7 -二氫-2 - [[( 4 -曱 氧基-3 -甲基-2 -吡啶基）甲基]-亞硫醯基5，5，7，7 -四甲 基茚并-[5,6-d] -咪唑- 6- (1Η_)-酮），見 Huro.J.Biochem 166 (1987) 453-459。該方法以鏡像異構性地選擇氧化對應 的前掌性硫化物爲該亞颯爲基礎。作者述及鏡像異構超値 (H)爲約3 0 %的亞颯粗產物可利用若干結晶步驟純化成光 i上爲純的亞石風[(g · g二)> 9 5 % ]。然而未記載產率及結晶步 驟的數目。 該建議的結晶方法不適合根據本申請案中式丨a _ J e化合物 類型的物質。 本發明概要 經濟部中央標準局負工消费合作社印裝 ---------? (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 本發明目的爲提供omeprazo丨e ，lansoprazole ， pariprazole，leminoprazole 和 2-[(4 -甲氧基 _6,7,8,9-四 氫-5 ϋ-環庚[6 ]吡咬-9 -基）亞硫醯基]-1 ϋ-笨幷咪唑之鏡 像異構物富含製劑的苯并咪唑衍生物（鏡像異構超値，ee) 爲增加的新穎方法。另人驚訝地是，這些化合物的消旋物 可自溶劑中非常有選擇性的沉澱出來，產生具增進之光學 -6- 本紙張A度逋用中B曲家標率（CNS ) Μ规格（2丨0X297公釐） 4440 丨 Ο 經濟部中央揉準局β：工消费合作社印製 Α7 Β7 發明説明（4 純度的單一鏡像異構物。 本發明方法定義如申請專利範团 叫吊1項，而本發明之進 一步較佳具體實施例則揭示於申請| T请导利範圍第2 - 9項。以 該新穎方法製得之較佳化合物定爲 tQlS 阀疋義如申請專利範固第10- 19¾° 本發明之詳細説明 本發明方法之特徵爲如下步裸，卽 少坏即用某溶劑處理式13之 具光學活性omeprazole的鏡像異構物富含製劑
la 或是式lb之具光學活性lansoprazole的鏡像異構物富含製 劑
lb 衣纸張尺度逋用中a國家標率（CNS ) A4ft格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填窝本頁)
44401 0 Α7 Β7 五、發明説明（5 或是式之具光學活性pariprazole的鏡像異構物富含製劑
或是式Id之具光學活性leminoprazole的鏡像異構物富含製 劑<fH3 N—CH2CH(CH3)2
Η ----::----^II (請先閲讀背面之注f項再填寫本頁) 經濟部中失搞準局男工消费合作社印製
Id 或是式Ie之具光學活性2-[(4 -甲氧基-6,7,8,9-四氫-5ίi-環庚〖M吡啶-9-基）亞硫醯基]-lϊL-苯并咪唑的鏡像異構 物富含製劑 -β · 本紙張又度逋用中國國家鏢丰（CNS > Α4Λ格（210X297公釐） 4440 4440 經濟部中央榡準局負工消費合作社印家 五、發明説明（6 ) '
消旋物可選擇性地自溶劑中沉殿出來。；慮出屬消旋物或 屬含少量所需鏡像異構物之消旋物的經沉澱笨幷咪唑衍生 物，並經由移除濾液之溶劑獲得具有令人印相深刻之增加 光學純度的苯幷咪唑衍生物的單—鏡像異構物，以卜）_鏡 像異構物或〇)-鏡像異構物出現。該溶劑較佳以蒸發方式 移除。本方法中經處理之經取代的2_(2_吡啶基曱基亞硫 I基）-1 £L-禾幷味吐較佳爲〇meprazoIe。 沉殿作用在質子性或非質子性溶劑中進行。溶劑有助於 結晶作用且對分離而言屬必須。消旋物自溶劑中沉澱出來 之溶劑的選擇對本方法而言並不重要。溶劑較佳爲有機溶 背J。適當的有機溶劑可爲嗣，如丙酮或2 _ 丁酮，或酯類， 如乙酸乙醋，或醇類，如乙醇，或腈類，如乙腈，或爲烴 類’如甲苯。溶劑可爲醚類，醯胺或任何其他的有機溶 劑’根據式I a -1 e化舍物的消旋物可選擇性地自該溶劑中 沉;殿出來。該溶劑亦可爲不同有機溶劑的混合物或水和有 機泣劑的；昆合物.。溶劑較佳爲選自丙酮，甲苯或乙腈。 溫度對本發明方法而言並不重要。然而若溫度太高，則 -9- 本紙張尺度適用中國國家揉率（CNS ) A4規格（2l〇x297公釐) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
正 年 ¢44 0 ϊ 〇第85107517號專利中詞 中文説明書修正頁(87年5月1 五、發明説明（7 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 溶解度增加，選擇性會下降且化合物會分解。因此室溫屬 杈佳，但低於室溫的溫度也屬適當。 因此’本發明万法的較佳特徵爲根據式Ia-I.e化合物的消 旋物可自該有機溶劑中選擇性地結晶出來。可在母液中獲 得增量令人印相深到之本發明化合物的（_).鏡像異構物或 ( + )-鏡像異構物的鏡像異構超値，即使只有—種消旋物的 結晶作用。m方法乃高度有效。結果縱使由光學上 不純的製劑也可獲得具有+彳高鏡像異構超値的單一鏡像 異構物。此意謂高鏡像異構選擇性對該光學活性化合物的 不對稱合成而言並不重要，例如對應非掌性硫化物的不對 稱，化作用。因此可考慮較大範圍的合成方法，當選擇爲 獲侍根據式Ia-Ie化合物之最適當的不對稱合成方法時。 例如，當對合成方法作選擇時，化學產率、試劑的成本、 反應時間和處理試劑的危險性等級將如鏡像異構選擇性般 爲重要的因素。 本發明將藉下列實例1 _】6作較詳細地説明。本發明與實 例7 - 9中的不對稱合成方法一齊作說明。 實例 經濟部中央榇隼局員工消費合作.社印裝 下文所示各實例的鏡像異構超値係提供個鏡像異構物相 對含量的指標。該値定義爲兩鏡像異構物之相對百分比的 差値。因此’例如，當亞砜的（·）_鏡像異構物的百分比爲 97.5%且（+ )_鏡像異構物的百分比爲2.5%時，對（-)-鏡像 異構物而言的超孩爲9 5 % » 每種亞砜的鏡像異構组成在下列條件下，於Chiralpak 本紙张尺度遑用中國网家標率（CNS ) A4规格（210X297公釐）
44401@ 85107517號專利申拳案 --·一.~一· 中文説明書修正頁(87年5f)午^ ,, ^ JE 五、發明説明（8 )
AD或Chiral AGP管柱上利用掌性HPLC測定之 _式13.化合物 管柱 溶析液
Chiralpak AD 50 x 4.6 毫米 異-己烷（100毫升），乙醇（100毫升）和乙酸（10 微升） 流速 0.5毫升/分鐘 注射體積 5 0微升 波長 3 02毫微米 對（-)-鏡像異構物而言的滯流時間爲4. 〇分鐘 對（+ )-鏡像異構物而言的滯流時間爲5.8分鐘 式I b.化合物 管柱 容析液 {請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ν
IT 經濟部中央榡準局貝工消費合作社印製
Chiral AGP 100 X4.0 亳米 鱗酸納緩衝溶液（pH 7.0)，I = 0.025 ( 500念升） 和乙腈（7 0毫升） 流速 0.5毫升/分鐘 注射體積 20微升 波長 2 10毫微米 對（+ )-鏡像異構物而言的滯流時間爲6.2分鐘 對（-)-鏡像異構物而言的滯流時間爲7.2分鐘 式I c.化合物 管柱 Chiral AGP 100 χ4·0 亳米 溶析液 磷酸鈉緩衝溶液（pH 7.0)，1 = 0.025 (430毫升） -11 - 本紙張尺度通用中囷國家揉準（CNS > Α4規格< 2丨ΟΧ297公着） 444〇1〇 A7 B7 五、發明説明（9 ) 和乙腈（70毫升） 流迷 〇·5毫升/分鐘 注射體積 20微升 波長 210毫微米 對（+ )-鏡像異構物而Τ的滞流時間爲4.1分鐘 對（_)·鏡像異構物而言的滞流時間爲6 8分鐘 處I_d.化合抽 管柱 溶析液 流速 注射體積 波長
Chiralpak AD 50 X 4.6 毫米 異-己燒（200毫升）和乙醇（1〇毫升） 0.5毫升/分鐘 50微升 285毫微米 對（-)·鏡像異構物而言的滯流時間爲9_〇分鐘 對（+ )-鏡像異構物而言的滞流時間爲9.8分鐘 式Ie.化合抽
趣濟部中央橾準局貝工消費合作社印fL 管柱 溶析液 流速 注射體積 波長
Chiralpak AD 50 X 4.6 毫米 異-己烷（150毫升）和2-丙醇（5〇毫升） 0.4毫升/分鐘 50微升 285毫微米 對非鏡像異構物的（-) -鏡像異構物而言的滞流時門a 分鐘 .’ 9 -12
Mt張尺度適用tH«家棣準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再壤寫本頁}
裤0 1第〇5 1 075 17號專利申請 中文説明書修正頁(87年5月） 五 '發明説明（10 ) 對非鏡像異構物丄的（+)-鏡像異構物而言的滯流時 」馬8 1 分鐘 ---------V f請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 對非鏡像異構物2_的（+ )-鏡像異構物而言的滯流時 ’馬 8.8 分鐘 對非鏡像異構物i的（-)-鏡像異構物而言的滯波時間爲 11.0分鐘 & 直相（非掌性矽膠，見下文）上溶析出之化合物（r e)的第 一對非鏡像異構物命名爲非鏡像異構物△_，第二則爲非^ 像異構物B_。 實例1.對（)-5 -甲氳某-2 - f r ( 4 -甲氫某-3 .5 -二甲^ 贫基）-甲基1亞硫酿基1-1H -本幷味峻（-)-(la)而玄.，先 純度由6 0%e.e.增加至98.4% e.e. 經濟部中央標準局貞工消費合作社印裝 將2.3 5克呈黃色糖漿狀之5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基_3,5_ 一甲基-2 -此症基）..甲基]亞硫酿基]-1 tL-本·并味咬（6 〇 % g--e.，有利於（-)-鏡像異構物）鏡像異構物的混合物溶於2 〇 毫升的乙腈中。幾乎立刻出現固體物的消旋物，且於_冷 束機中3 0分鐘後過滤掉此白色固體。蒸發遽液的溶劑獲得 1.2克呈黃色糖聚狀之omeprazole的（-)-鏡像異構物，光學 純度爲98.4% n。 實例2.對卜）-5 -甲氣基-2-丨丨（4 -甲氧二甲基-2-吡 啶基）-甲基1亞硫醯基卜IH-苯并咪兔而言，光皋 純度由2 0 % e.e_·’增加至9 1.4% e.e· 將2.35克呈黃色糖漿狀之5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基— -13- _ 本紙張尺度適用中國國家揉牟（CNS ) A4C格（210X297公釐）
Hi 4 4401泛85107517號專利申請 >文説明書修正頁(87年5月） 五、發明説明（11) 3，5 -二甲基-2 -吡啶基）甲基]亞硫醯基卜丨笨弁咪唑 (2 0 % n，有利於（-)·鏡像異構物）鏡像異構物的混合物 i於2 0耄升的2 - 丁酮中。幾乎立刻出現固體物的消旋物’ 且於一冷凍機中一小時後過濾掉此白色固體。蒸發濾液的 溶劑獲得0.48克呈黃色糖漿狀之〇mepraz〇le的（_) _鏡像異 構物，光學純度爲91.4% e^e.。 宽.迥HL·)二氧基-2二氧基二甲某·2-吡 峻基）基1亞.硫―酿基1 - 1 Η -笨弁味砷（(i a )而言，光學 純度由5 0 % e . e .增加至 9 7.3 % e . e 將2.35克呈黃色糖漿狀之5_甲氧基_2._[[(4_甲氧基_3,5-一甲基-2-吡啶基）甲基]亞硫酿基】_lJ^-苯并咪β全（50% ，有利於（-)-鏡像異構物）鏡像異構物的混合物溶於2 〇 毫升的丙明中。幾乎立刻出現固體物的消旋物，且於一冷 凍機中一小時後過濾掉此白色固體。蒸發濾液的溶劑獲得 1.0克呈黃色糖衆狀之omeprazo丨e的（-)-鏡像異構物，光學 純度爲 97.3% e.e. ° 實例4· + -甲氧基-2-ΓΓΜ -甲盡羞-3 5_二甲某二 吡啶基）-£基·丄至硫醯基卜1H-笨#咮嗖（ + )_na、而令，^ 學純度由80% e.e.增加至95.4% e.e. 將2.35克呈黃色糖漿狀之5-甲氧基_2-[[(4-甲氧基_35 二甲基-2-吡啶基）甲基]亞硫醯基卜丨江“苯幷咪唑（8〇% 有利於（+ )·鏡-像異構物）鏡像異構物的混合物溶於 20毫升的乙酸乙酯中。幾乎立刻出現固體物的消旋物， 且於一冷；東機中一小時後過濾掉此白色固體。蒸發遽液 -14- 本紙張尺度適用中國國家楳率（CNS > A4規《格（210X297公漦） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
Μ濟部中央標隼局貝工消费合作社印装 a
1 0 第85 10751 7號專利申請 中文説明書修正頁(87年5月） — '_ — 五、發明説明（12 ) 的溶劑獲得呈黃色糖衆狀之〇mepraz〇le的⑴鏡像異 構物，光學純度爲95.4% e.e.。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例夂對0-5-甲二！其」— 批啶基卜！棊苯幷咪唑卜光 學純度由40 % e.e.增加至r8.7〇/q e p 將2.3 5克王黃色糖漿狀之5_甲氧基_2_[[(4_甲氧基_3,5_ 二甲基-2 -吡哫基）甲基]亞硫醯基]-丨苯并咪唑（4 % ，有利於（+)-鏡像異構物）鏡像異構物的混合物溶於2 〇 毫升的乙醇中。幾乎立刻出現固體物的消旋物，且於—冷 凍機中一小時後過濾掉此白色固體。蒸發濾液的溶劑獲得 1.0克呈黃色糖漿狀之omeprazole的（ + )-鏡像異構物，光學 純度爲 88.7% e.e.。 實例6.對（ + )-5-甲氣某甲氣基-3.5_二甲其丄 p比症基）-〒，基,1亞硫酿基Ί-1Η -装幷味喷（ + )_(ia)而言，先 皋纯度由3 0% e.e.增加至97.0% e.e. 經濟部中央樣準局員工消費合作社印聚 將2·3 5克呈黃色糖漿狀之5_甲氧基_2·[[(4_甲氧基_35_ 二甲基-2 -吡啶基）甲基]亞硫醯基]_丨η^苯幷咪唑（3 〇 % ’有利於（+ )-鏡像異構物）鏡像異構物的混合物溶於2 〇 毫升的甲苯中。幾乎立刻出現固體物的消旋物，且於一冷 凍機中一小時後過濾掉此白色固體。蒸發濾液的溶劑獲得 0.62克呈黃色糖衆狀.之omeprazole的（ + )-鏡像異構物，光 學純度爲97.0% e^..。 -15- 本紙張尺度速用中國蔺家橾率（CNS ) A4规格（210X297公釐} 經濟部中夬標準局負工消费合作社印拏 44»4f4)Qf 1〇〇 A7 B7 五、發明説明（13 ) 會例7.不對稱合成後行（ + )- 5-甲氧基-2-丨丨（4 -甲竞甚_ 3.5- 二甲基-2-吡啶基）甲基]亞硫醯基1_ih-茇弁唆崎 f +Wla)之光學純化作用 環境溫度下攪拌5-甲氧基·2·[[(4 -甲氧基_3,5-二甲基_ 2-吡啶基）-甲基]疏基]-1廷_-苯并咪唑（0.47克，1.46毫莫 耳），（3S，2R)-(-)-N-(苯基磺睡基）-(3,3·二氣樟腦基） 氧氮丙啶（0.55克，1_46毫莫耳），三乙胺（0.07毫升，〇5 毫莫耳）和四氯化碳20毫升的混合物96小時。溶劑移除後 ，將殘餘物溶於二氣甲坑（25毫升）中。用兩部份的氫氧化 鈉水溶液（〇·1 Μ，15·毫升）萃取混合物β二氣甲坑存在下 ，用氣化銨的水溶液中和結合的水溶液。分離相（0.1 Μ， 15毫升），並用兩部份的二氣甲烷萃取該水溶液。結合的 有機容液置於硫酸鈉上乾燥，然後移除溶劑。將殘餘物 (200毫克，40% u·)溶於2-丁酮（3毫升）中並濾掉所形 成的固Λ物。蒸發濾液的溶劑而獲得0.11克（22%)的標題 化合物，光學純度爲94% e.e.。 膏例8.不對稱合成後行（-)-5 -甲氣基-2-丨丨（4 -甲氧基- 3.5- 二甲基-2-毗啶基）甲基1亞硫醯基1-111-苯幷咪唑， (-)-(Ia)之光學純化作用 將1.6公斤（5.0莫耳）的5·甲氧基·2-[[(4 -甲氧基-3,5-二甲基-2·吡啶基）-甲基]硫基]-1廷;·苯幷咪唑溶於5.0升的 乙酸乙酯中。該溶液中添加31毫升（1.7莫耳）的水。室溫 下將856毫升（5.0莫耳）的D-酒石酸（-)-二乙基酯，744毫 升（2.5莫耳）的異丙氧基鈦（IV)和435毫升（2.5莫耳）的二異 -16· 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS > Α4规格< 210X297公釐) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂_ 經濟部中央棵準局貝工消費合作社印製 444〇 1 〇 at B7 五、發明説明（14) 丙基乙基胺加入該混合物中。爾後在30 eC下添加83 0毫升 (4.5莫耳）的氫過氧化枯烯。30 °C下攪拌一小時後反應即 告完全。掌性和非掌性層析分析顯示該混合物由71.4%鏡 像異構超値（e.e.)爲72.9%的亞颯所组成。冷卻混合物至 10 °C並在添加1.7升的異辛烷後用氨水溶液（12%)萃取產 物三次，總髏積爲10升。乙酸乙酯（3升）存在下，利用添 加1·5升的濃縮乙酸中和結合的水相。分離相，並用乙酸 乙酯（3升）萃取水相。移除經結合之有機溶液的溶劑，並 在蒸發結束時添加乙骑（1.5升）以有助於溶劑的移除β添 加丙阑（2.5升）以沉激.出滅出之omeprazole的消旋物（254克） 。濾液的HPLC-分析顯示（掌性和非掌性管柱）該溶液由 88%光學純度爲96.3% e.e.的亞颯所组成，因此單由消旋 之omeprazole的某一沉激作用即改良光學純度由72.9% e.e. 至96.3% 再者，濾液的含量分析（HPLC)顯示產率爲 0.8公斤（46%)。5·甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2 -吡啶基）-甲基】亞硫醯基]-1|L-苯并咪唑的（-) -鏡像異構 物未以其中性形式分離，但被進一步加工處理爲對應的鈉 鹽》 實例9.不對稱合成後行（ + )·5 -甲氧基-2-丨丨（4_甲氣基-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲基1亞硫醯基1-1^^-笨并咪唑， ( + )-(1 a)之光皋纯化作用 將1.6公斤（5.0莫耳 >的5 -甲氧基- 2-[[(4 -甲氧基_3,5-二甲基-2-吡啶基）-甲基]硫基：1-1 iL-苯幷咪唑溶於7.5升的 乙酸乙酯中。該溶液中添加31毫升（1.7莫耳）的水。室溫 -17- 本紙張尺度逍用中國國家橾举< CNS ) Α4Λ格（210X297公釐) ~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本K}
4d4〇1 〇 A7 B7 經濟部中央揉率局貝工消费合作社印製 五、發明説明（15) 下將856毫升（5‘0莫耳）的L-酒石酸（ + )-二乙基酯，744毫 升（2·5莫耳）的異丙氧基欽（IV)和43 6毫升（2.5莫耳）的二異 丙基乙基胺加入該混合物中。爾後在30 °C下添加830毫升 (4.5莫耳）的氫過氧化枯缔。3 (TC下攪拌一小時後反應即 告甲垸全。掌性和非掌性層析分析顯示該混合物由75 %鏡 像異構超値（e.e.)爲80%的亞规所組成《冷卻混合物至jo ^：並在添加1.5升的異辛烷和乙酸乙酯（0.5升）後用氨水溶 液（12%)萃取產物三次，總雄積爲14升》乙酸乙酯（4升） 存在下，利用添加1.5升的濃縮乙酸中和結合的水相。分 離相，並用乙酸乙酯（4升）萃取水相。移除經結合之有機 溶液的溶劑。添加丙明（3.0升）以沉救出遽出之omeprazole 的消旋物（254克），濾液的HPLC·分析顯示（掌性和非掌性 管柱）該溶液由90 %光學純度爲95 % e e.的亞砜所組成， 因此單由消旋之omeprazole的某一沉澱作用即改良光學純 度由8 0 % e.e.至9 5% e^_。再者，濾液的含量分析（HPLC) 顯示產率爲1.〇公斤（58%)。5-甲氧基-2-[[(4-曱氧基-3, 5 -二甲基-2-吡啶基）甲基]亞硫醢基]-liL-苯幷咪唑的 ( + )-鏡像異構物未以其中性形式分離，但被進一步加工處 理爲對應的鈉鹽》 適合根據式lb，Ic，Id或Ie化合物之一之光學純化作用 ，呈鏡像異構物富含製劑形式的起始物係製備如實例8和9 所述。 -18- 本紙張尺度逋用中B國家橾率（CNS Μ姑L格（210X297公釐） ^^1 I -1 11 I ^^1 IP ^^1 H (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂. #440 ί 〇 Α7 Β7 五、發明説明（16) 寬性JO. 2-f(4 -甲氧基-6,7,8,9 -四氫- 5H-環庚Ml毗咗· £_-基）亞硫醯基]·1Η-苯幷咪唑，（ie)之兩種立體異椹物 之光學純度的増加 下列實例中’直相.（梦膠）上溶析出之標的化合物的第一 對#鏡像異構物命名爲非鏡像異構物i，第二則爲非鏡像 異構物邑。糖漿狀（0.25克）粗混合物中標的化合物的立體 異構組成如下；非鏡像異構物的比例爲4 : 3，有利於非鏡 像異構物1。非鏡像異構物^_的（-) -鏡像異構物的光學純 度爲7 6 % e.e.，而非鏡像異構物§_的（ + )-鏡像異構物的光 學純度爲68% e.e.。 非鏡像異構物的分離.層析製劑（甲酵-二氣甲坑〇到5%)可 提供兩種非鏡像異構物之分離用。因此，所得非鏡像異構 物！的（-)-鏡像異構物呈糖漿狀（0.145克），光學純度爲 7 7 % n。所得非鏡像異構物？_的（ + )·鏡像異構物亦呈糖 漿狀（0.085)，光學純度爲68% n，然而，非鏡像異構物 良遭約1 0%的非鏡像異構物Α污染。 錄濟部中央揉準局貝工消♦合作社印製 — 1> I — I f (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 光學純化作用：利用將約2毫升乙腈加入非鏡像異構物A 〇. 145克）的鏡像異構物富含製劑中增加非鏡像異構物皂的 (-) -鏡像異構物的光學純度。隔夜攪拌後，過濾掉所形成 的沉澱物（幾乎爲消旋的非鏡像異構物D，並用薄膜蒸發 作用移除濾液的溶劑。因而獲得85毫克呈糖漿狀之非鏡像 異構物！的（-)-鏡像異構物，光學純度爲88% 以類 似方法增加非鏡像異構物L的（·）-鏡像異構物的光學純度 。因此將乙胩（2毫升）加入非鏡像異構物1_(〇.〇85克）的鏡 -19- 未紙張尺度逍用中B國家揉率（CNS > Α4«Μβ· ( 210X297公釐) " 4440 1 0 Α7 Β7 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（17 ) % 像異構物富含製劑中，接著隔夜攪拌可產生過濾出的沉澱 物。由滹液中獲得0 050克非鏡像異構物B的（ + )-鏡像異構 物，光學純度爲95% e.e.。 會例11. (-)_2-ΓΓ「3 -甲基- 4-(2.2.2-三氣乙氧基）-2-吡 啶基1甲基1亞硫醣基卜1H-苯弁咪唑，（-)-(Ib)之光學純 度的增加 使用乙腈（若干毫升）處理鏡像異構超値（e.e.)爲5 5 %之 1.2克標題化合物的粗混合物而獲得一沉溉物，以過濾方 式移除。蒸發濾液產生具増加之光學純度的油狀物《重覆 此過程數次獲得0.63克係油狀物之所希化合物，光學純度 爲 99.5% e.e.。 膏例12, ( + )-2-丨丨『3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡 啶基1甲基1亞硫醯基卜1H·笨并咪唑，（ + )-(Ib)之光輋純 度的增加 使用乙腈（若干毫升）處理鏡像異構超値（H)爲4 6 %之 0.85克標題化合物的粗混合物而獲得一沉澱物，以過濾方 式移除。蒸發濾液產生具增加之光學純度的油狀物。重覆 此過程數次獲得0.3 1克係油狀物之所希化合物，光學純度 爲 99.6% e^.。 實例13. (-)-2·ΓΓΓ4-(3 -甲氣基丙氧基）-3 -甲基· 某1甲基1亞硫斑基1-1H·苯并咪唑，（·）·（Ι〇之光學純度 的增加 使用乙腈（若干毫升）處理鏡像異構超値爲9 0%之 1.62克標題化合物的粗混合物而獲得—沉澱物’以過濾方 -20· ____ 本紙張尺度逋用中困Η家樑率（CNS ) Α4规格( 2Η)Χ297公兼） '' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
鍾濟部中央揉率f工消费合作社印製 4440 1 0 A7 _____B7_ 五、發明説明（18 ) 式移除。濃缩濾液產生1.36克係油狀物之標題化合物，光 學純度爲91.5% e^e.。 實例14. ( + )-2-丨丨丨4-(3 -甲氣基丙氧基）_3_甲基-2-吡哈 基1甲墓1亞疏随基1-1H -苯并咪哇，（ + 之光學純磨 的增加 使用乙腈（若干毫升）處理鏡像異構超値（e.e.)爲91%少 1·63克標題化合物的粗混合物而獲得一沉澱物，可以過遽 方式移除》濃縮濾液產生1.1克係油狀物之標題化合物， 先學純度爲96.0% e.e. 〇 實例15. (-)-2-『2-(N-異丁基-N-甲基胺基）芊基亞硫醢箕1 苯幷咪唑，（-)-(Id)之光學純度的增加 使用少量乙腈處理鏡像異構超値（e.e.)爲92%之1.6象哮 題化合物的粗混合物以增加光學純度。以過濾方式移除所 形成之沉澱物〇用薄膜蒸發方式移除濾液的溶劑並獲得 1.2克係油狀物之所希化合物〇根據掌性HPLC，該物質的 光學純度爲96% e^e.。 實例16. ( + )-2·『2-(Ν·異丁基·Ν -甲基胺某）芊某亞砬战 基1苯并咪唑，（+)·(ι<η之光學純度的增加 將遭D-酒石酸（-)-二乙基酯污染之3.0克標題化合物 (91% 的粗混合物溶於40毫升乙酸乙酯和己甲烷（1〇% EtOAc)的混合物中》以過濾方式移除所形成之沉澱物（14〇 毫克）。用薄膜蒸發方式移除濾液的溶劑並利用管柱層析 術（矽膠，EtOAc/己甲烷15 : 85)純化殘餘物β根據掌性 HPLC獲得0.95克光學純度爲96% e.e.的標題化合物。 21- 本纸張尺度逋用tea家揉率（CNS > Α4Λ格< 210X297公釐） ----------Θ-- % _ {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) . y
Claims (1)
- 4440 0 A8 B8 C8 D8 OCH2CF3 ,CH, CH經濟部中央梯準局員工消費合作社印製 、申請專利範圍 1. 一種根據式la，lb，Ic，Id和le化合物之一的鏡像異 構物富含製劑的光學純化方法，la 山:：0 Η lb22- 本紙iMJt逍用申國國家揉準（CNS ) Α相t格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)4 經濟部中央橾準局男工消費合作社印製 4 10 1¾ ,85107517 ¾專利申請:案 t !^8. 申請專洋範圍修正本（8择1:!月）,¾二 ·υ889. i? ί 申請專利範圍 1. 一種根據式I a，I b，I c，I d和I e化合物之一的鏡像異 構物富含製劑的光學純化方法， och3H3C'yAy.CH3 、人 h2— N- / H XJ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 9ch2cf3/ H lb OCH2CH2CH2〇CH 'ch3 〇\,入… fi Ν' CH2- Ic H 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS) A4此格（210X297公釐） ^440 1 0 A8 BS C8 D8 申請專利範圍 9H3 aN-CH2CH(CH3)2⑶山ΝΐΊ Η Id經濟部中央梂率局e;工消斧合作社印製 其特徵在於用選自包括酮類，酯類，醇類，腈類，熄 類’醚類，醯胺類，其混合物之有機溶劑及一或多種 該有機溶劑與水之混合物處理根據式I a -1 e之任一化合 物（有利於（+ )-或（-)-鏡像異構物）的鏡像異構物富含 製劑，該化合物的消旋物可自該溶劑中選擇性地沉澱 出來’由是過濾掉沉澱的消旋物，接著以蒸發方式移 除溶劑，獲得具有根據式I a · I e之對應化合物之增加光 學活性的單一鏡像異構物。 2.根據申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於增加根據 式I a化合物之（-)鏡像異構物的光學純度D -2 (请先satt背面之泣意事項存填寫本真〕1 s- 册 ί IT 釐 公 97 ο 4 4 4 ο ABCD 經濟部中夬揉隼局貝工消費合作社印装 根據中清專利範圍第i項之方法，其特徵在於增加根據 式U化合物之（+ )鏡像異構物的光學純度。 根據申清專利範圍第！項之方法’其特徵在於水和一或 多種有機;容劑的混合包含<5〇%的水。 根據申請專利範圍第i項之方法，其特徵在於該有機溶 劑為丙酮，乙腈或甲笨。 根據申專利範圍第^項之方法，其特徵在於增加根據 式lb化合物之（_)鏡像異構物的光學純度。 •根據申請專利範圍第1項之方法’其特徵在於增加根據 式lb化合物之（+ )鏡像異構物的光學純度。 8_根據申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於（-)-2-[[[4-(3 -甲氧基丙氧基）·3_甲基_2_吡啶基]甲基]亞硫 酿基]-1Η -苯并咪唑之光學純度被增進。 9. 根據申請專利範困第1項之方法，其特徵在於（ + )_ 2 _ [[[4-(3 -甲氡基丙氧基）-3_甲基_2·吡啶基]甲基]亞硫 酿基]-1H-苯并咪唑之光學純度被增進。 10. 根據申請專利範園第1項之方法，其特徵在於卜）_ 2 _ [2-(N -異丁基-N -甲基胺基）芊基亞硫醯基]苯并咪唑 之光學純度被增進》 11. 根據申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於（+ )_2_ [2-(N -異丁基-N-甲基胺基）芊基亞硫醯基]苯并咪唑 之光學純度被增進。 12. 根據申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於（·卜2 · [(4 -甲氧基-6，7,8,9 -四氩-5H -環庚[6]吡啶-9-基）亞 -3 - 本紙張尺度適用中國國家橾率（CNS ) A4規格（210X297公釐） (诗先聞讀背面之注意事項再填寫本頁}44401ο Μ C8 D8 六、申請專利範圍 硫醯基]-1 Η -苯并咪唑之光學純度被增進。 13.根據申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於（+ ) - 2 -[(4 -曱氧基-6,7,8,9 -四氩-5Η-環庚[0]吡啶-9 -基）亞 硫醯基]-1 Η -苯并咪唑之光學純度被增進。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印装 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS ) Α4現格（210X297公釐） ι\ - β Λ .4· A 口 本 a. 85. 6. 22. 一 851075Π ' _ 〆» Γ f- 月 Η 以上各攔由本局填註） 修正 補嵬 年5月修正頁） Α4 C4 444010 發明 新型 名稱 翁!專利説明書 中丈 英文 富含鏡像異構物之2 -(吡啶基甲基亞硫醯基)-1 Η-苯幷咪嗅 衍生物之光學純化方法 "A PROCESS FOR THE OPTICAL PURIFICATION OF ENANTIOMERICALLY ENRICHED 2-{PYRIDINYLMETHYLSULPHINYL>-1H-BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES" 姓名 國.藉 史維克·文·憂吉 裝 發明 創作y 瑞典 住、居所 瑞典夫傑斯市亞維更路4號 訂 姓 名 (名稱） 瑞典商亞斯托股份有限公司V 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 申請人 國 藉 瑞典 住 '居所 (ί務所） 代表人 姓 名 瑞典赛得特來S-15185克瓦伯蓋格街16號 克萊斯·威赫姆森 線 本紙張认遑用21〇χ肌;^ .説明書修正買(87年5月） A. F1 ，正 五 '發明説明（ 構中間體的解析方法遭受至少三項基本的缺點，即： 1 )在單一鏡像異構物可獲得之前，屬消旋中間體之經取代 的2 - ( 2 -吡啶基甲基亞硫醯基）_丨苯幷咪唑必需在數 個反應步驟中作進一步的加工處理。 2) 解析方法涉及複雜的分離步驟。 3) 當拋棄不想要之呈相反非鏡像異構物形式的立體異構物 時’造成高度精製物質的極大浪費Β 再者，先前技藝揭示例如亞臟試劑（5，7 -二氫-2 - [[( 4 -曱 氧基-3 -甲基-2 -吡啶基）甲基]-亞硫醯基5，5，7，7 -四甲 基茚并-[5,6-d] -咪唑- 6- (1Η_)-酮），見 Huro.J.Biochem 166 (1987) 453-459。該方法以鏡像異構性地選擇氧化對應 的前掌性硫化物爲該亞颯爲基礎。作者述及鏡像異構超値 (H)爲約3 0 %的亞颯粗產物可利用若干結晶步驟純化成光 i上爲純的亞石風[(g · g二)> 9 5 % ]。然而未記載產率及結晶步 驟的數目。 該建議的結晶方法不適合根據本申請案中式丨a _ J e化合物 類型的物質。 本發明概要 經濟部中央標準局負工消费合作社印裝 ---------? (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 本發明目的爲提供omeprazo丨e ，lansoprazole ， pariprazole，leminoprazole 和 2-[(4 -甲氧基 _6,7,8,9-四 氫-5 ϋ-環庚[6 ]吡咬-9 -基）亞硫醯基]-1 ϋ-笨幷咪唑之鏡 像異構物富含製劑的苯并咪唑衍生物（鏡像異構超値，ee) 爲增加的新穎方法。另人驚訝地是，這些化合物的消旋物 可自溶劑中非常有選擇性的沉澱出來，產生具增進之光學 -6- 本紙張A度逋用中B曲家標率（CNS ) Μ规格（2丨0X297公釐） 4440 4440 經濟部中央榡準局負工消費合作社印家 五、發明説明（6 ) '消旋物可選擇性地自溶劑中沉殿出來。；慮出屬消旋物或 屬含少量所需鏡像異構物之消旋物的經沉澱笨幷咪唑衍生 物，並經由移除濾液之溶劑獲得具有令人印相深刻之增加 光學純度的苯幷咪唑衍生物的單—鏡像異構物，以卜）_鏡 像異構物或〇)-鏡像異構物出現。該溶劑較佳以蒸發方式 移除。本方法中經處理之經取代的2_(2_吡啶基曱基亞硫 I基）-1 £L-禾幷味吐較佳爲〇meprazoIe。 沉殿作用在質子性或非質子性溶劑中進行。溶劑有助於 結晶作用且對分離而言屬必須。消旋物自溶劑中沉澱出來 之溶劑的選擇對本方法而言並不重要。溶劑較佳爲有機溶 背J。適當的有機溶劑可爲嗣，如丙酮或2 _ 丁酮，或酯類， 如乙酸乙醋，或醇類，如乙醇，或腈類，如乙腈，或爲烴 類’如甲苯。溶劑可爲醚類，醯胺或任何其他的有機溶 劑’根據式I a -1 e化舍物的消旋物可選擇性地自該溶劑中 沉;殿出來。該溶劑亦可爲不同有機溶劑的混合物或水和有 機泣劑的；昆合物.。溶劑較佳爲選自丙酮，甲苯或乙腈。 溫度對本發明方法而言並不重要。然而若溫度太高，則 -9- 本紙張尺度適用中國國家揉率（CNS ) A4規格（2l〇x297公釐) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)正 年 ¢44 0 ϊ 〇第85107517號專利中詞 中文説明書修正頁(87年5月1 五、發明説明（7 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 溶解度增加，選擇性會下降且化合物會分解。因此室溫屬 杈佳，但低於室溫的溫度也屬適當。 因此’本發明万法的較佳特徵爲根據式Ia-I.e化合物的消 旋物可自該有機溶劑中選擇性地結晶出來。可在母液中獲 得增量令人印相深到之本發明化合物的（_).鏡像異構物或 ( + )-鏡像異構物的鏡像異構超値，即使只有—種消旋物的 結晶作用。m方法乃高度有效。結果縱使由光學上 不純的製劑也可獲得具有+彳高鏡像異構超値的單一鏡像 異構物。此意謂高鏡像異構選擇性對該光學活性化合物的 不對稱合成而言並不重要，例如對應非掌性硫化物的不對 稱，化作用。因此可考慮較大範圍的合成方法，當選擇爲 獲侍根據式Ia-Ie化合物之最適當的不對稱合成方法時。 例如，當對合成方法作選擇時，化學產率、試劑的成本、 反應時間和處理試劑的危險性等級將如鏡像異構選擇性般 爲重要的因素。 本發明將藉下列實例1 _】6作較詳細地説明。本發明與實 例7 - 9中的不對稱合成方法一齊作說明。 實例 經濟部中央榇隼局員工消費合作.社印裝 下文所示各實例的鏡像異構超値係提供個鏡像異構物相 對含量的指標。該値定義爲兩鏡像異構物之相對百分比的 差値。因此’例如，當亞砜的（·）_鏡像異構物的百分比爲 97.5%且（+ )_鏡像異構物的百分比爲2.5%時，對（-)-鏡像 異構物而言的超孩爲9 5 % » 每種亞砜的鏡像異構组成在下列條件下，於Chiralpak 本紙张尺度遑用中國网家標率（CNS ) A4规格（210X297公釐） 44401@ 85107517號專利申拳案 --·一.~一· 中文説明書修正頁(87年5f)午^ ,, ^ JE 五、發明説明（8 )AD或Chiral AGP管柱上利用掌性HPLC測定之 _式13.化合物 管柱 溶析液 Chiralpak AD 50 x 4.6 毫米 異-己烷（100毫升），乙醇（100毫升）和乙酸（10 微升） 流速 0.5毫升/分鐘 注射體積 5 0微升 波長 3 02毫微米 對（-)-鏡像異構物而言的滯流時間爲4. 〇分鐘 對（+ )-鏡像異構物而言的滯流時間爲5.8分鐘 式I b.化合物 管柱 容析液 {請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ν IT 經濟部中央榡準局貝工消費合作社印製 Chiral AGP 100 X4.0 亳米 鱗酸納緩衝溶液（pH 7.0)，I = 0.025 ( 500念升） 和乙腈（7 0毫升） 流速 0.5毫升/分鐘 注射體積 20微升 波長 2 10毫微米 對（+ )-鏡像異構物而言的滯流時間爲6.2分鐘 對（-)-鏡像異構物而言的滯流時間爲7.2分鐘 式I c.化合物 管柱 Chiral AGP 100 χ4·0 亳米 溶析液 磷酸鈉緩衝溶液（pH 7.0)，1 = 0.025 (430毫升） -11 - 本紙張尺度通用中囷國家揉準（CNS > Α4規格< 2丨ΟΧ297公着）裤0 1第〇5 1 075 17號專利申請 中文説明書修正頁(87年5月） 五 '發明説明（10 ) 對非鏡像異構物丄的（+)-鏡像異構物而言的滯流時 」馬8 1 分鐘 ---------V f請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 對非鏡像異構物2_的（+ )-鏡像異構物而言的滯流時 ’馬 8.8 分鐘 對非鏡像異構物i的（-)-鏡像異構物而言的滯波時間爲 11.0分鐘 & 直相（非掌性矽膠，見下文）上溶析出之化合物（r e)的第 一對非鏡像異構物命名爲非鏡像異構物△_，第二則爲非^ 像異構物B_。 實例1.對（)-5 -甲氳某-2 - f r ( 4 -甲氫某-3 .5 -二甲^ 贫基）-甲基1亞硫酿基1-1H -本幷味峻（-)-(la)而玄.，先 純度由6 0%e.e.增加至98.4% e.e. 經濟部中央標準局貞工消費合作社印裝 將2.3 5克呈黃色糖漿狀之5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基_3,5_ 一甲基-2 -此症基）..甲基]亞硫酿基]-1 tL-本·并味咬（6 〇 % g--e.，有利於（-)-鏡像異構物）鏡像異構物的混合物溶於2 〇 毫升的乙腈中。幾乎立刻出現固體物的消旋物，且於_冷 束機中3 0分鐘後過滤掉此白色固體。蒸發遽液的溶劑獲得 1.2克呈黃色糖聚狀之omeprazole的（-)-鏡像異構物，光學 純度爲98.4% n。 實例2.對卜）-5 -甲氣基-2-丨丨（4 -甲氧二甲基-2-吡 啶基）-甲基1亞硫醯基卜IH-苯并咪兔而言，光皋 純度由2 0 % e.e_·’增加至9 1.4% e.e· 將2.35克呈黃色糖漿狀之5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基— -13- _ 本紙張尺度適用中國國家揉牟（CNS ) A4C格（210X297公釐） Hi 4 4401泛85107517號專利申請 >文説明書修正頁(87年5月） 五、發明説明（11) 3，5 -二甲基-2 -吡啶基）甲基]亞硫醯基卜丨笨弁咪唑 (2 0 % n，有利於（-)·鏡像異構物）鏡像異構物的混合物 i於2 0耄升的2 - 丁酮中。幾乎立刻出現固體物的消旋物’ 且於一冷凍機中一小時後過濾掉此白色固體。蒸發濾液的 溶劑獲得0.48克呈黃色糖漿狀之〇mepraz〇le的（_) _鏡像異 構物，光學純度爲91.4% e^e.。 宽.迥HL·)二氧基-2二氧基二甲某·2-吡 峻基）基1亞.硫―酿基1 - 1 Η -笨弁味砷（(i a )而言，光學 純度由5 0 % e . e .增加至 9 7.3 % e . e 將2.35克呈黃色糖漿狀之5_甲氧基_2._[[(4_甲氧基_3,5-一甲基-2-吡啶基）甲基]亞硫酿基】_lJ^-苯并咪β全（50% ，有利於（-)-鏡像異構物）鏡像異構物的混合物溶於2 〇 毫升的丙明中。幾乎立刻出現固體物的消旋物，且於一冷 凍機中一小時後過濾掉此白色固體。蒸發濾液的溶劑獲得 1.0克呈黃色糖衆狀之omeprazo丨e的（-)-鏡像異構物，光學 純度爲 97.3% e.e. ° 實例4· + -甲氧基-2-ΓΓΜ -甲盡羞-3 5_二甲某二 吡啶基）-£基·丄至硫醯基卜1H-笨#咮嗖（ + )_na、而令，^ 學純度由80% e.e.增加至95.4% e.e. 將2.35克呈黃色糖漿狀之5-甲氧基_2-[[(4-甲氧基_35 二甲基-2-吡啶基）甲基]亞硫醯基卜丨江“苯幷咪唑（8〇% 有利於（+ )·鏡-像異構物）鏡像異構物的混合物溶於 20毫升的乙酸乙酯中。幾乎立刻出現固體物的消旋物， 且於一冷；東機中一小時後過濾掉此白色固體。蒸發遽液 -14- 本紙張尺度適用中國國家楳率（CNS > A4規《格（210X297公漦） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)Μ濟部中央標隼局貝工消费合作社印装 a1 0 第85 10751 7號專利申請 中文説明書修正頁(87年5月） — '_ — 五、發明説明（12 ) 的溶劑獲得呈黃色糖衆狀之〇mepraz〇le的⑴鏡像異 構物，光學純度爲95.4% e.e.。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例夂對0-5-甲二！其」— 批啶基卜！棊苯幷咪唑卜光 學純度由40 % e.e.增加至r8.7〇/q e p 將2.3 5克王黃色糖漿狀之5_甲氧基_2_[[(4_甲氧基_3,5_ 二甲基-2 -吡哫基）甲基]亞硫醯基]-丨苯并咪唑（4 % ，有利於（+)-鏡像異構物）鏡像異構物的混合物溶於2 〇 毫升的乙醇中。幾乎立刻出現固體物的消旋物，且於—冷 凍機中一小時後過濾掉此白色固體。蒸發濾液的溶劑獲得 1.0克呈黃色糖漿狀之omeprazole的（ + )-鏡像異構物，光學 純度爲 88.7% e.e.。 實例6.對（ + )-5-甲氣某甲氣基-3.5_二甲其丄 p比症基）-〒，基,1亞硫酿基Ί-1Η -装幷味喷（ + )_(ia)而言，先 皋纯度由3 0% e.e.增加至97.0% e.e. 經濟部中央樣準局員工消費合作社印聚 將2·3 5克呈黃色糖漿狀之5_甲氧基_2·[[(4_甲氧基_35_ 二甲基-2 -吡啶基）甲基]亞硫醯基]_丨η^苯幷咪唑（3 〇 % ’有利於（+ )-鏡像異構物）鏡像異構物的混合物溶於2 〇 毫升的甲苯中。幾乎立刻出現固體物的消旋物，且於一冷 凍機中一小時後過濾掉此白色固體。蒸發濾液的溶劑獲得 0.62克呈黃色糖衆狀.之omeprazole的（ + )-鏡像異構物，光 學純度爲97.0% e^..。 -15- 本紙張尺度速用中國蔺家橾率（CNS ) A4规格（210X297公釐} -—tv A 4 4 Vj ι ν-ι 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 年月曰 修it A5 川i 四、中丈發明摘要（發明之名稱： 富含_鏡,像異構物之2 -(吡啶基甲基亞硫醯基)_丄） Η-笨幷咪吐衍生物之光學純化方法 本發明係有關某些2 -亞硫酿基-1IL-笨幷咪竣衍生物及其 它結構上有關之亞颯’由其個別之鏡像異構物富含製劑行 單一鏡像異構物的純化方法。 英文發明摘要（發明之名稱： "A PROCESS FOR THE OPTICAL PURIFICATION OF ENANTIOMERICALLY ENRICHED 2-(PYRIDIN YLMETH YLSULPHINYL)-1H-BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES" Process for the optical purification of the single enantiomers of some 2-sulphinyl-lH-benzimidazole derivatives and another structurally related sulphoxide from the respective enantiomerically enriched preparation thereof. 2- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS } A4说格（210X297公ft ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁各欄) 訂 4 經濟部中央橾準局男工消費合作社印製 4 10 1¾ ,85107517 ¾專利申請:案 t !^8. 申請專洋範圍修正本（8择1:!月）,¾二 ·υ889. i? ί 申請專利範圍 1. 一種根據式I a，I b，I c，I d和I e化合物之一的鏡像異 構物富含製劑的光學純化方法， och3H3C'yAy.CH3 、人 h2— N- / H XJ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 9ch2cf3/ H lb OCH2CH2CH2〇CH 'ch3 〇\,入… fi Ν' CH2- Ic H 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS) A4此格（210X297公釐）
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