JPH11508887A - インテグリン受容体アンタゴニスト - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）： ［式中、Ａ₁はＣまたはＮであり；Ｅは、Ｒ³またはＲ⁴により置換されていてもよい５員もしくは６員のヘテロ芳香族または６員の芳香族環であり；Ｘ¹−Ｘ²はＣＨＲ¹−ＣＨ、ＣＲ¹＝ＣＨ、ＮＲ¹−ＣＨ、Ｓ(Ｏ)_u−ＣＨまたはＯ−ＣＨであり；Ｘ³はＣＲ⁵Ｒ^5'、Ｓ(Ｏ)_uまたはＯであり；Ｒ²は−ＯＲ'、−ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'ＳＯ₂Ｒ''、−ＮＲ'ＯＲ'、−ＯＣＲ'₂Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−ＯＣＲ'₂ＯＣ(Ｏ)−Ｒ'、−ＯＣＲ'₂Ｃ(Ｏ)ＮＲ'₂、ＣＦ₃または−ＣＯＣＲ'₂Ｒ²'であり；Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷は独立してＨ、ハロ、−ＯＲ¹²、−ＳＲ¹²、−ＣＮ、−ＮＲ'Ｒ¹²、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、ＣＦ₃Ｓ(Ｏ)_r−、ＣＯ₂Ｒ'、−ＣＯＮＲ'₂、Ｒ¹⁴−Ｃ_{0 〜6}アルキル−、Ｒ¹⁴−Ｃ_{1 〜6}オキソアルキル−、Ｒ¹⁴−Ｃ_{2 〜6}アルケニル−、Ｒ¹⁴−Ｃ_{2 〜6}アルキニル−、Ｒ¹⁴−Ｃ_{0 〜6}アルキルオキシ−、Ｒ¹⁴−Ｃ_{0 〜6}アルキルアミノ−またはＲ¹⁴−Ｃ_{0 〜6}アルキル−Ｓ(Ｏ)_r−であり；Ｒ⁶はＷ−(ＣＲ'₂)_q−Ｚ−(ＣＲ'Ｒ¹⁰)_r−Ｕ−（ＣＲ'₂）_s−Ｖ−またはＷ'−(ＣＲ'₂)_q−Ｕ−(ＣＲ'₂)_s−であり；ＵおよびＶは不存在であるかまたはＣＯ、ＣＲ'₂、Ｃ(＝ＣＲ¹⁵ ₂)、Ｓ(Ｏ)_n、Ｏ、ＮＲ¹⁵、ＣＲ¹⁵'ＯＲ¹⁵、ＣＲ'(ＯＲ'')ＣＲ'₂、ＣＲ'₂ＣＲ'(ＯＲ'')、Ｃ(Ｏ)ＣＲ'₂、ＣＲ¹⁵ ₂Ｃ(Ｏ)、ＣＯＮＲ¹⁵、ＮＲ¹⁵ＣＯ、ＯＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)Ｏ、Ｃ(Ｓ)Ｏ、ＯＣ(Ｓ)、Ｃ(Ｓ)ＮＲ¹⁵、ＮＲ¹⁵Ｃ(Ｓ)、ＳＯ₂ＮＲ¹⁵、ＮＲ¹⁵ＳＯ₂、Ｎ＝Ｎ、ＮＲ¹⁵ＮＲ¹⁵、ＮＲ¹⁵ＣＲ¹⁵ ₂、ＣＲ¹⁵ ₂Ｏ、ＯＣＲ¹⁵ ₂、Ｃ≡Ｃ、ＣＲ¹⁵＝ＣＲ¹⁵、ＨｅｔまたはＡｒであるが、ただし、ＵおよびＶは同時には不存在ではなく；ＷおよびＷ'は窒素含有置換基である］で示される化合物は、インテグリン受容体アンタゴニストである。

Description

【発明の詳細な説明】 インテグリン受容体アンタゴニスト 発明の分野 本発明は、ビトロネクチン受容体およびフィブリノーゲン受容体のごときイン テグリンに結合する医薬上活性のある化合物に関する。かかる化合物は、血小板 凝集および骨への破骨細胞の付着の阻害に有用である。 発明の背景 インテグリンは、一般的には細胞付着を媒介するヘテロダイマー蛋白のファミ リーである。かかる蛋白の典型例はビトロネクチン受容体（α_vβ₃ヘテロダイマ ー）およびフィブリノーゲン受容体（α_IIbβ₃ヘテロダイマー）である。これら の受容体の天然のリガンド（例えば、ビトロネクチンおよびフィブリノーゲン） は共通の−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−アミノ酸配列を有することがわかっており 、それは結合に関して重要であると思われる。実際、多くのインテグリン受容体 は、かかるアミノ酸配列を有するリガンドと交差反応するように思われる。例え ば、α_IIbβ₃受容体はフィブロネクチンおよびビトロネクチン、スロンボスポン ジンおよびフォン・ウィレブランド因子、ならびにフィブリノーゲンと反応する 。機能的には、α_IIbβ₃に対する２個の結合部位を有するダイマーであるフィブ リノーゲンは、血小板表面上に見いだされる活性化された受容体と反応する。隣 接した血小板上のα_IIbβ₃受容体のフィブリノーゲンによる結合は架橋を引き起 こし、血小板凝集における主要因子であると考えられている。フィブリノーゲン へのα_IIbβ₃受容体の結合を阻害する化合物は、インビトロにおける血小板凝集 、およびインビボにおける血栓形成を阻害することが示されている。例えば、Ｅ Ｐ−Ａ０３４１９１５参照。 ビトロネクチン受容体は、破骨細胞および血管に並んでいる内皮細胞のごとき 種々の細胞タイプ上に見いだされる。受容体の研究により、骨マトリックスへの 破骨細胞の付着がこれらの細胞表面付着受容体により媒介することが示された。 例えばDavis,et al.,J Cell Biol.,1989,109,1817には、骨吸収の調節に関与し ている破骨細胞の機能上の抗原は生化学的にビトロネクチン受容体と関連がある ことが開示されている。ビトロネクチン受容体は、トリペプチドＡｒｇ−Ｇｌｙ −Ａｓｐ（またはＲＧＤ）モチーフを含むオステオポンチン、骨シアロ蛋白およ びスロンボスポンジンのごとき骨マトリックス蛋白に結合することが知られてい る。よって、Horton,et al.,Exp.Cell Res.1991,195,368には、ＲＧＤ含有ペプ チドおよび抗−ビトロネクチン受容体抗体（２３Ｃ６）が象牙質吸収および破骨 細胞による細胞拡散を阻害することが開示されている。Bertolini et al.,J.Bon e Min.Res.,6,Sup.1,S146,252には、シクロ−Ｓ,Ｓ−Ｎ^α−アセチル−システイ ニル−Ｎ^α−メチル−アルギニル−グリシル−アスパルチル−ペニシラミンアミ ドが破骨細胞の骨への付着を阻害することが示されている。さらに、Sato,et al .,J.Cell Biol.1990,111,1713には、ＲＧＤ配列を含むヘビの毒液ペプチドであ るエキスタチンが組織培養における骨吸収の強力な阻害剤であり、破骨細胞の骨 への付着を阻害することが開示されている。さらにFisher,et al.Endocrinology 1993,132,1411には、エキスタチンがラットにおいてインビボで骨吸収を阻害す ることが示されている。ＥＰ５２８５８７および５２８５８６には、破骨細胞に より媒介される骨吸収を阻害する置換フェニル誘導体が報告されている。 Bondinellらは、ＷＯ９３／０００９５（ＰＣＴ／ＵＳ９２／０５４６３）お よびＷＯ９４／１４７７６（ＰＣＴ／ＵＳ９３／１２４３６）において、置換６ −７二環式システムを有するある種の化合物がフィブリノーゲン（α_IIbβ₃）受 容体の阻害に有用であることを開示している。フィブリノーゲン受容体を阻害す る他の６−７二環式システムは、BlackburnらのＷＯ９３／０８１７４（ＰＣＴ ／ＵＳ９２／０８７８８）により開示されている。またBlackburnらのＷＯ９５ ／０４０５７（ＰＣＴ／ＵＳ９４／０７９８９）には、かかる６−７二環に縮合 した５員または６員環を有して三環式システムを形成している化合物がフィブリ ノーゲン受容体のアンタゴニストとして有用であることが開示されてい る。選択的にビトロネクチン受容体を阻害する６−７二環式システムを有する他 の化合物は、ＷＯ９６／００７３０（ＰＣＴ／ＵＳ９５／０８３０６）およびＷ Ｏ９６／００５７４（ＰＣＴ／ＵＳ９５／０８１４６）に開示されている。ある 種の新たな三環式システムがインテグリン受容体アンタゴニスト調製のための有 用な鋳型であることが、今回見いだされた。適当に置換されたかかる環システム を鋳型として用いて、フィブリノーゲン受容体またはビトロネクチン受容体のい ずれかに選択的な化合物を調製することができることも見いだされた。 発明の概要 インテグリン受容体を阻害する医薬活性を有する下記の式（Ｉ）の化合物を提 供することが本発明の１の目的である。特定のインテグリン受容体、特に、他の インテグリン受容体よりもフィブリノーゲン（α_IIbβ₃）またはビトロネクチン （α_vβ₃）受容体への選択的結合を提供する、適当に置換されていてもよい鋳型 を提供することが本発明の１の目的である。 また本発明は、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体を含んでなる医 薬組成物である。 また本発明は、インテグリン受容体、特に、ビトロネクチンまたはフィブリノ ーゲン受容体への結合により病状が修飾されている可能性のある疾病の治療方法 である。特別な態様において、本発明化合物は骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化 症、再狭窄、癌ならびに血小板凝集を阻害することが望ましい症状、例えば卒中 、一過性虚血発作、心筋梗塞および血栓溶解療法後の再血栓形成の治療に有用で ある。 詳細な説明 本発明は、式（Ｉ）： ［式中、Ａ₁はＣまたはＮであり； Ｅは、Ｒ³またはＲ⁴により置換されていてもよい５員もしくは６員のヘテロ芳 香族または６員の芳香族環であり； Ｘ¹−Ｘ²はＣＨＲ¹−ＣＨ、ＣＲ¹＝ＣＨ、ＮＲ¹−ＣＨ、Ｓ(Ｏ)_u−ＣＨまたは Ｏ−ＣＨであり； Ｘ³はＣＲ⁵Ｒ⁵'、Ｓ(Ｏ)_uまたはＯであり； Ｒ'はＨ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル−Ｃ_{0 〜4}アルキルまたはＡ ｒ−Ｃ_{0 〜4}アルキルであり； Ｒ''はＲ'、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'または−Ｃ(Ｏ)ＯＲ⁵であり； Ｒ'''はＣ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル−Ｃ_{0 〜4}アルキルまたはＡｒ −Ｃ_{0 〜4}アルキルであり； Ｒ¹はＨ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル−Ｃ_{0 〜4}アルキルまたはＡ ｒ−Ｃ_{0 〜4}アルキルであり； Ｒ²は−ＯＲ'、−ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'ＳＯ₂Ｒ''、−ＮＲ'ＯＲ'、−ＯＣＲ'₂ Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−ＯＣＲ'₂ＯＣ(Ｏ)−Ｒ'、−ＯＣＲ'₂Ｃ(Ｏ)ＮＲ'₂、ＣＦ₃また は−ＣＯＣＲ'₂Ｒ²'であり； Ｒ²'は−ＯＲ'、−ＣＮ、−Ｓ(Ｏ)_rＲ'、Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ'₂、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'Ｃ(Ｏ) ＮＲ'₂または−ＣＯ₂Ｒ'であり； Ｒ⁵およびＲ⁵'は独立してＨ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル−Ｃ_{0 〜 4} アルキルまたはＡｒ−Ｃ_{0 〜4}アルキルであり； Ｒ⁶はＷ−(ＣＲ'₂)_q−Ｚ−(ＣＲ'Ｒ¹⁰)_r−Ｕ−(ＣＲ'₂)_s−Ｖ−またはＷ'−( ＣＲ'₂)_q−Ｕ−(ＣＲ'₂)_s−であり； Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷は独立してＨ、ハロ、−ＯＲ¹²、−ＳＲ¹²、−ＣＮ、 −ＮＲ'Ｒ¹²、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、ＣＦ₃Ｓ(Ｏ)_r−、ＣＯ₂Ｒ'、−ＣＯＮＲ'₂、 Ｒ¹⁴−Ｃ_{0 〜6}アルキル−、Ｒ¹⁴−Ｃ_{1 〜6}オキソアルキル−、Ｒ¹⁴−Ｃ_{2 〜6}アルケ ニル−、Ｒ¹⁴−Ｃ_{2 〜6}アルキニル−、Ｒ¹⁴−Ｃ_{0 〜6}アルキルオキシ−、Ｒ¹⁴−Ｃ_{0 〜6} アルキルアミノ−またはＲ¹⁴−Ｃ_{0 〜6}アルキル−Ｓ(Ｏ)_r−であり； Ｒ⁸はＲ'、Ｃ(Ｏ)Ｒ'、ＣＮ、ＮＯ₂、ＳＯ₂Ｒ'またはＣ(Ｏ)ＯＲ⁵であり； Ｒ⁹はＲ'、−ＣＦ₃、−ＳＲ'、または−ＯＲ'であり； Ｒ¹⁰はＨ、Ｃ_{1 〜4}アルキルまたは−ＮＲ'Ｒ''であり； Ｒ¹²はＲ'、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'₂、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ₅、−Ｓ(Ｏ)_mＲ'ま たはＳ(Ｏ)₂ＮＲ'₂であり； Ｒ¹⁴はＨ、Ｃ_{3 〜6}シクロアルキル、ＨｅｔまたはＡｒであり； Ｒ¹⁵はＨ、Ｃ_{1 〜10}アルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル−Ｃ_{0 〜8}アルキルまたは Ａｒ−Ｃ_{0 〜8}アルキルであり； ＵおよびＶは不存在であるかまたはＣＯ、ＣＲ'₂、Ｃ(＝ＣＲ¹⁵ ₂)、Ｓ(Ｏ)_n、 Ｏ、ＮＲ¹⁵、ＣＲ^15'ＯＲ¹⁵、ＣＲ'(ＯＲ'')ＣＲ'₂、ＣＲ'₂ＣＲ'(ＯＲ'')、Ｃ( Ｏ)ＣＲ'₂、ＣＲ¹⁵ ₂Ｃ(Ｏ)、ＣＯＮＲ¹⁵、ＮＲ¹⁵ＣＯ、ＯＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)Ｏ、Ｃ (Ｓ)Ｏ、ＯＣ(Ｓ)、Ｃ(Ｓ)ＮＲ¹⁵、ＮＲ¹⁵Ｃ(Ｓ)、ＳＯ₂ＮＲ¹⁵、ＮＲ¹⁵ＳＯ₂、 Ｎ＝Ｎ、ＮＲ¹⁵ＮＲ¹⁵、ＮＲ¹⁵ＣＲ¹⁵ ₂、ＣＲ¹⁵ ₂Ｏ、ＯＣＲ¹⁵ ₂、Ｃ≡Ｃ、ＣＲ^{1 5} ＝ＣＲ¹⁵、ＨｅｔまたはＡｒであるが、ただし、ＵおよびＶは同時には不存在 はなく； ＷはＲ'Ｒ''Ｎ−、Ｒ'Ｒ''ＮＲ'Ｎ−、Ｒ'Ｒ''ＮＲ'ＮＣＯ−、Ｒ'²ＮＲ'ＮＣ (＝ＮＲ')−、Ｒ'ＯＮＲ'Ｃ(＝ＮＲ')−、 であり； Ｗ'は であり； ＱはＮＲ'、ＯまたはＳであり； Ｒ^aはＨ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ａｒ−Ｃ_{0 〜6}アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ_{0 〜6}アルキル 、またはＣ_{3 〜6}シクロアルキル−Ｃ_{0 〜6}アルキル、ハロゲン、ＯＲ¹、ＳＲ¹、Ｃ ＯＲ¹、ＯＨ、ＮＯ₂、Ｎ(Ｒ¹)₂、ＣＯ(ＮＲ¹)₂、ＣＨ₂Ｎ(Ｒ¹)₂であり； Ｒ^bおよびＲ^cは、Ｈ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ａｒ−Ｃ_{0 〜6}アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ_{0 〜6} アルキル、またはＣ_{3 〜6}シクロアルキル−Ｃ_{0 〜6}アルキル、ハロゲン、ＯＲ¹ 、ＳＲ¹、ＣＯＲ¹、ＯＨ、ＮＯ₂、Ｎ(Ｒ¹)₂、ＣＯ(ＮＲ¹)₂、ＣＨ₂Ｎ(Ｒ¹)₂、か ら独立して選択されるか、あるいはＲ^bおよびＲ^cは一緒に結合して、ハロゲン、 Ｃ_{1 〜4}アルキル、ＯＲ¹、ＳＲ¹、ＣＯＲ¹、ＯＨ、ＮＯ₂、Ｎ(Ｒ¹)₂、ＣＯ(ＮＲ¹ )₂、ＣＨ₂Ｎ(Ｒ¹)₂、ＣＮまたはＲ''Ｒ'ＮＣ(＝ＮＲ')−により置換されていて もよい５員もしくは６員の芳香族または非芳香族環を形成し； ＸはＮ＝ＣＲ'、Ｃ(Ｏ)またはＯであり； Ｙは不存在、ＳまたはＯであり； Ｚは(ＣＨ₂)_t、Ｈｅｔ、ＡｒまたはＣ_{3 〜7}シクロアルキルであり； ｍは１または２であり； ｎは０、１、２または３であり； ｑは０、１、２または３であり； ｒは０、１または２であり； ｓは０、１または２であり； ｔは０、１または２であり； ｕは０、１または２であり； ｖは０または１であり； ｗは０または１である」 で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含む。 また、本発明の医薬上許容される付加塩、複合体またはプロドラッグも本発明 に包含される。プロドラッグは、インビボで式（Ｉ）の活性親薬剤を放出する共 有結合キャリアであると考えられる。本発明化合物が１またはそれ以上のキラル 中心を有する場合には、特記しない限り、本発明は、慣用的方法により合成して もよくあるいは分割してもよいそれぞれのユニークな非ラセミ化合物を包含する 。化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合、ｃｉｓ（Ｚ）およびｔｒａ ｎｓ（Ｅ）両方の異性体は本発明の範囲内である。化合物が互変異性体として、 例えば て存在しうる場合には、各互変異性体は、平衡状態にあるかまたはＲ'での適当 な置換により１の異性体にロックされているかにかかわらず、本発明に包含され る。特記しない限り、いずれの場合にも、置換基の意味は互いに独立したもので ある。 より詳細には、本発明化合物は一般式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）： ［式中、Ａ₁およびＲ¹〜Ｒ¹²は式（Ｉ）に関する定義と同じであり、Ａ₂〜Ａ₅は ＣＨ、ＣＲ³、ＣＲ⁴およびＮから選択され、Ｂ₁〜Ｂ₃はＣＲ³、ＣＲ⁴、Ｏ、Ｎお よびＳから選択されるが、ただし、生じるＥ環は安定なものであり、日常的な調 製方法が適用できるものである］ で示される。 １の具体例において、本発明は、式（ＩＶ）： で示される炭素環式化合物である。 詳細には、本発明化合物は式（Ｖ−１）から（Ｖ−９）まで： で示される化合物であってもよい。 もう１つの具体例において、本発明は、ヘテロ芳香族環が結合している６−７ 炭素環式システムである化合物、例えば、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）： のごとき化合物を包含する。 さらにもう１つの具体例において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）または(ＩＸ)： で示されるベンゾアゼピン化合物を含む。 適当にはＡ₁はＣである。 好ましくはＸ¹−Ｘ²はＣＨＲ¹−ＣＨまたはＮＲ¹−ＣＨである。 適当には、Ｘ³はＣＲ⁵Ｒ^5'である。好ましくはＸ³はＣＨ₂である。 適当にはＲ¹はＨである。適当にはＲ²はＯＲ'である。適当にはＲ³およびＲ⁴ はＨである。 適当には、ＵはＣＯＮＲ¹⁵、ＮＲ¹⁵ＣＯ、ＣＨ₂ＣＨ₂またはＣＨ₂Ｏであり、 ここにＲ¹⁵は、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＯ₂Ｒ'、Ｒ¹⁴−Ｃ_{0 〜6}アルキルまたはＲ¹⁴−Ｃ_{0 〜6} アルキルアミノにより置換されていてもよいＣ_{1 〜10}アルキルである。 適当には、ＵがＡｒである場合には、それはフェニル環であり、好ましくは１ ,３二置換されている。 適当には、Ｒ¹⁵はＲ'である。より適当にはＲ¹⁵はＣ_{1 〜6}アルキルであり、最 も適当にはＨまたはメチルである。 適当には式（Ｉ）の化合物がフィブリノーゲン受容体に対して選択的アフィニ ティーを有することが望ましい場合には、Ｒ⁶はＷ−(ＣＲ'₂)_q−Ｚ−(ＣＲ'Ｒ¹⁰ )_r−Ｕ−(ＣＲ'₂)_s−Ｖ−であり、好ましくはＲ⁶は下記のように置換している： フィブリノーゲンアンタゴニスト活性が所望の場合には、Ｒ⁶に適する置換基 は： 、ＲＲ''ＨＮＣ(＝ＮＨ)ＮＨ−(ＣＨ₂)₃(ＣＨＲ¹⁰)−Ｕ、およびＲ''ＨＮ−(Ｃ Ｈ₂)₅−Ｕであり、ここにＧはＮまたはＣＨであり、Ｒ²⁰は水素、アミノ、モノ もしくはジ−Ｃ_{1 〜4}アルキルアミノ、ヒドロキシまたはＣ_{1 〜4}アルキルである、 ＵはＮＲ'ＣＯ、ＣＯＮＲ'、(ＣＨ₂)ＣＯ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ₂Ｏ、ＯＣ Ｈ₂および(ＣＨ₂)₂である。 選択的フィブリノーゲンアンタゴニスト活性を促進するために特に良好な置換 基は： たはＣ_{1 〜4}アルキルである。好ましくはＲ'はメチルであり、Ｒ''Ｈである。 Ｒ⁶には以下のような基か特に好ましい： 適当には、式（Ｉ）の化合物がビトロネクチン受容体に対するアフィニティー を有することが望ましい場合には、Ｒ⁶はＷ'−(ＣＲ'₂)_q−Ｕ−であり、好まし くはＲ⁶は以下のように置換している： ビトロネクチン結合が所望の場合にＷ'として好ましい置換基は： であり、ここにＱはＮＨである。好ましくは、Ｒ^bおよびＲ^cは結合してシクロヘ キシル、フェニルまたはピリジル環を形成する。適当には、Ｒ^aはＣ_{1 〜6}アルキ ル、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、ハロゲンまたはＲ'ＮＨである。 適当には、−(ＣＲ'₂)_q−Ｕ−は、(ＣＨ₂)_q−ＮＲ'ＣＯ、(ＣＨ₂)_q−ＣＨ₂Ｏ または(ＣＨ₂)_q−ＣＨ₂ＣＨ₂である。 ビトロネクチン活性増強のために特に好ましいＲ⁶置換基は である。 ６−７環システムのフェニル環と置換基Ｗおよび／またはＷ'との間のスペー スを適当に選択することによって、ビトロネクチンおよびフィブリノーゲン受容 体のいずれかに対する選択的活性または両方の受容体に対する二重活性を有する 化合物を得てもよい。一般的には、フィブリノーゲンアンタゴニスト活性には、 分子内における７員環に結合したカルボニル部分の酸素とＷまたはＷ'の塩基性 窒素部分との間が約１６オングストロームの距離であるのが好ましく、一方、ビ トロネクチンアンタゴニスト活性には、酸性中心と塩基性中心との間が約１４オ ングストロームであるのが好ましい。 本発明の特別な化合物は： （±）−１０,１１−ジヒドロ−３−［［［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２− イル）メチル］アミノ］カルボニル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテ ン−１０−酢酸； （±）−１０,１１−ジヒドロ−３−［［［（４−アザ−５−メチル−１Ｈ−ベ ンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−５Ｈ−ジ ベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸； （±）−１０,１１−ジヒドロ−３−［［［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２− イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロ ヘプテン−１０−酢酸；および （±）−１０,１１−ジヒドロ−３−［１−（４,４'−ビピペリジニル）カルボ ニル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸； （±）−１０,１１−ジヒドロ−３−［３−（２−ベンゾイミダゾリル）−１− プロピル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸； （±）−１０,１１−ジヒドロ−３−［［［２−（２−ピリジルアミノ）エチル ］アミノ］カルボニル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０−酢 酸； （±）−１０，１１−ジヒドロ−３−［３−（２−ピリジルアミノ）−１−プロ ピルオキシ］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸；および ２−［［［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カ ルボニル］−６,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｅ］アゼピン−６−酢酸 である。 ペプチドおよび化学の分野において共通して使用される略号およびシンボルを 本明細書に用いて本発明化合物を記載する。 本明細書の用語Ｃ_{1 〜4}アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ ピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルを包含する。Ｃ_{1 〜6}アルキルは さらに、ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシル ならびにそれらの単純な脂肪族異性体を包含する。Ｃ_{1 〜4}アルキルまたはＣ_{1 〜6} アルキル基は、特記しない限り、Ｒ⁷により置換されていてもよい。Ｃ_{0 〜4}アル キルおよびＣ_{0 〜6}アルキルはさらに、アルキル基が存在することを必要としない （例えば、共有結合が存在している）ことを示す。 本明細書の用語Ｃ_{2 〜6}アルケニルは、炭素−炭素一重結合が炭素−炭素二重結 合に置き換わっている２個ないし６個の炭素のアルキル基を意味する。Ｃ_{2 〜6}ア ルケニルは、エチレン、１−プロペン、２−プロペン、１−ブテン、２−ブテン 、イソブテンおよびいくつかの異性体ペンテン類およびヘキセン類を包含する。 ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ両方の異性体が包含される。特記しない限り、Ｃ_{2 〜6}ア ルケニル基はＲ⁷により置換されていてもよい。 Ｃ_{2 〜6}アルキニルは、炭素−炭素一重結合が炭素−炭素三重結合に置き換わっ ている２個ないし６個の炭素のアルキル基を意味する。Ｃ_{2 〜6}アルキニルは、ア セチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、１−ブチン、２−ブチン、３−ブ チンおよびペンチン類およびヘキシン類の単純な異性体を包含する。Ｃ_{2 〜6}アル キニル基中のｓｐ³炭素原子はＲ⁷により置換されていてもよい。 Ｃ_{1 〜4}オキソアルキルは、ＣＨ₂基がＣ(Ｏ)またはカルボニル基により置換さ れている４個までの炭素原子のアルキル基をいう。置換ホルミル、アセチル、１ −プロパナール、２−プロパノン、３−プロパナール、２−ブタノン、３−ブタ ノン,１−および４−ブタナール基が典型例である。Ｃ_{1 〜6}オキソアルキルはさ らに、カルボニル基により置換された５個および６個の炭素のさらに高級なアナ ログおよび異性体を包含する。Ｃ_{3 〜6}オキソアルケニルおよびＣ_{3 〜6}オキソアル キニルは、ＣＨ₂基がＣ(Ｏ)基により置換されているＣ_{3 〜6}アルケニルまたはＣ_{3 〜6} アルキニル基をいう。Ｃ_{3 〜4}オキソアルケニルは、１−オキソ−２−プロペ ニル、３−オキソ−１−プロペニル、２−オキソ−３−ブテニル等を包含する。 Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{2 〜6}アルケニル、Ｃ_{2 〜6}アルキニルまたはＣ_{1 〜6}オキソア ルキル基上のＲ⁷のごとき置換基は、安定な構造を生じるいずれの炭素原子上に あってもよく、慣用的合成方法が適用できるものである。 Ｒ¹⁴−Ｃ_{1 〜6}アルキルは、いずれかの位置において炭素−水素結合が炭素−Ｒ¹⁴ 結合により置換されているＣ_{1 〜6}アルキル基をいう。Ｒ¹⁴−Ｃ_{2 〜6}アルケニル およびＲ¹⁴−Ｃ_{2 〜6}アルキニルは、Ｃ_{2 〜6}アルケニルおよびＣ_{2 〜6}アルキニルに 関する意味と同様の意味を有する。 本明細書の用語Ａｒまたはアリールは、フェニルまたはナフチル、あるいは１ 個ないし３個のＲ⁷基により置換されたフェニルまたはナフチルをいう。詳細に は、Ｒ⁷はＣ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}アルキルチオ、トリフル オロアルキル、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであってもよい。 Ｈｅｔまたは複素環は、窒素、酸素および硫黄の群から選択される異種原子を 含む、置換されていてもよい５員または６員の単環、あるいは９員または１０員 の二環を示し、慣用的な化学合成が適用可能なものである。典型的な複素環はベ ンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ペンゾピラン、ベンゾチオフェン、フラン、 イミダゾール、インドール、インドリン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン 、ピロール、ピロリジン、テトラヒドロピリジン、ピリジン、チアゾール、チオ フェン、キノリン、イソキノリン、ならびにテトラーおよびパーヒドロ−キノリ ンおよびイソキノリンである。１個または２個の窒素を含有する６員環複素環、 例えば、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジンおよびピリジンは、部 分Ｚに好ましい複素環である。Ｒ⁷から選択されるような、Ｈｅｔ環上の３個ま での置換基のいずれかの可能な組み合わせは、化学合成が適用できるものであり 、本発明の範囲内である。 Ｃ_{3 〜7}シクロアルキルは、３個ないし７個の炭素原子の、置換されていてもよ い炭素環式システムであり、２個までの不飽和炭素−炭素結合を含む。Ｃ_{3 〜7}シ クロアルキルの典型例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク ロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプチルである 。Ｒ⁷から選択されるような、シクロアルキル環上の３個までの置換基のいずれ かの組み合わせは、慣用的な化学合成が適用できるものであり、本発明の範囲内 である。 たは１個の窒素原子と酸素および硫黄から選択される１個の異種原子とを含む、 飽和または不飽和の安定な５、６もしくは７員の単環、あるいは７ないし１０員 の二環であってもよく、安定な構造を生じるいずれかの原子上で置換されていて もよい。かかる環中に窒素原子は置換されていて４級窒素を生じるものであって もよい。窒素複素環は、Ｒ²⁰（例えば、Ｈ、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ 、Ｉ、ＮＯ₂、ＮＲ'₂、ＯＨ、ＣＯ₂Ｒ'、ＣＯＮＨＲ'、ＣＦ₃、Ｒ¹⁴−Ｃ_{0 〜4}ア ルキル、Ｒ¹⁴−Ｃ_{1 〜4}アルキル−Ｓ(Ｏ)_u（例えば、ｕは０、１もしくは２）ま たは上記置換基のいずれかにより置換されたＣ_{1 〜4}アルキル）によりいずれかの 安定な イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラ ゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピリジン、ピリジニウム、テ トラヒドロピリジン、テトラヒドロ−およびヘキサヒドロ−アゼピン、キヌクリ ジン、クヌクリジニウム、キノリン、イソキノリン、ならびにテトラ−および ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、キヌクリジニル ル、４−（２−アミノ−ピリジル）、４−テトラヒドロピリジル、４−ピペリジ ニルまたは４−ピペラジニルである。 Ｒ^bおよびＲ^cが一緒になって結合して、Ｒ^bおよびＲ^cが結合している環に縮合 した５または６員の芳香族または非芳香族環を形成する場合、形成される環は、 一般的には、上記Ｈｅｔについて挙げたものから選択される５または６員の複素 環であるか、あるいはフェニル、シクロヘキシルまたはシクロペンチル環であろ う。ベンゾイミダゾリル、４−アザベンゾイミダゾリル、５−アザベンゾイミダ ゾリルおよびそれらの置換誘導体がＷ'に好ましい基である。 特定の基を本明細書において略号で表す。ｔ−Ｂｕはターシャリーブチル基を いい、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基をいい、Ｆｍｏｃはフルオレニルメト キシカルボニル基をいい、Ｐｈはフェニル基をいい、Ｃｂｚはベンジルオキシカ ルボニル基をいい、ＢｒＺはｏ−ブロモベンジルオキシカルボニル基をいい、Ｃ ＩＺはｏ−クロロベンジルオキシカルボニル基をいい、Ｂｎはベンジル基をいい 、４−ＭＢｚｌは４−メチルベンジル基をいい、Ｍｅはメチルをいい、Ｅｔはエ チルをいい、Ａｃはアセチルをいい、ＡｌｋはＣ_{1 〜4}アルキルをいい、Ｎｐｈは １−または２−ナフチルをいい、ｃＨｅｘはシクロヘキシルをいい、ＭｅＡｒｇ はＮ^α−メチルアルギニンをいう。Ｔｅｔは５−テトラゾリルをいう。 特定の試薬を本明細書において略号で表す。ＤＣＣはジシクロヘキシルカルボ ジイミドをいい、ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジンをいい、ＤＩＥＡはジイソ プロピルエチルアミンをいい、ＥＤＣはＮ−エチル−Ｎ'−(ジメチルアミノプロ ピル)−カルボジイミドをいう。ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール をいい、ＴＨＦはテトラヒドロフランをいい、ＤＭＦはジメチルホルムアミドを いい、ＮＢＳはＮ−ブロモ−サクシンイミドをいい、Ｐｄ／Ｃは炭素上パラジウ ム触媒をいい、ＤＰＰＡはアジ化ジフェニルホスホリルをいい、ＢＯＰはベンゾ チアゾール−１−イルオキシートリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフル オロホスフェートをいい、ＨＦはフッ化水素酸をいい、ＰＰＡはポリリン酸をい い、ＴＥＡはトリエチルアミンをいい、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸をいい、ＰＣ Ｃはクロロギ酸ピリジニウムをいう。 式（Ｉ）の化合物の調製において特に有用な中間体は式（Ｘ）： ［式中、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ａ₁およびＥは式（Ｉ）における定義 と同じであり、Ｌ¹は環の結合点に対してメタ位であり、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｒ'、Ｂ ｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ₃ＳＯ₃、ＣＨ₂−ＴまたはＮＲ'Ｒ¹⁵であり、ＴはＯＨ、ＮＨ Ｒ¹⁵、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。Ｌ¹はＯＨ、ＣＦ₃ＳＯ₃、ＣＯ₂Ｒ'またはＮ Ｒ'Ｒ''であり、Ｒ¹はＨ、Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{1 〜4}オキソアルキルであり、Ｒ² はＣ_{1 〜6}アルキルまたはベンジルであり、Ｒ⁴はＨまたはＱ−Ｃ_{1 〜6}アルキルで あり、Ｒ⁵／Ｒ⁵'はＨ,Ｈであり、好ましくはＡ₁および環Ｅは一緒になって縮合 フェニル環を形成し、Ｘ¹−Ｘ²はＣＨＲ¹−ＣＨまたはＮＲ¹−ＣＨであり、Ｘ³ はＣＨＲ⁵である］ で示される化合物である。 一般的には、式（Ｉ）の化合物を、式（Ｘ）の中間体と式（ＸＩ）： Ｒ⁶'−Ｌ² （ＸＩ） ［式中、Ｒ⁶'はＷ−(ＣＲ'₂)_q−Ｚ−(ＣＲ'Ｒ₁₀)_r−Ｕ−(ＣＲ'₂)_s−Ｌ²または Ｗ'−(ＣＲ'₂)_q−Ｌ²であり、Ｗ、Ｗ'、Ｒ'、Ｚ、Ｒ¹⁰、Ｕ、ｑ、ｒおよびｓは 式（Ｉ）における定義と同じであり、Ｌ²はＯＨ、ＮＨＲ¹⁵、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＯ、 ＣＯ₂Ｒ'、Ｂｒ、ＩまたはＣｌである］ の化合物とをカップリングさせることにより調製する。ある場合においては、適 当な反応によって基ＷまたはＷ'をさらに修飾して官能基を導入するか、あるい は本明細書においてさらに説明するように保護基を除去することが望ましいかも しれない。一般的には、カップリングによりＵまたはＶ基を形成し、かかるカッ プリング反応のための方法は当該分野においてよく知られている。一般的には、 ＷＯ９３／０８１７４（ＰＣＴ／ＵＳ９２／０８７８８；Genentech）、ＷＯ９ ６／００７３０（ＰＣＴ／ＵＳ９５／０８３０６；SmithKline Beecham）、ＷＯ ９６／００５７４（ＰＣＴ／ＵＳ９５／０８１４６；SmithKline Beecham）、Ｗ Ｏ９３／０００９５（ＰＣＴ／ＵＳ９２／０５４６３；SmithKline Beecham）お よびＷＯ９４／１４７７６（ＰＣＴ／ＵＳ９３／１２４３６；SmithKline Beech am）によりかかる反応が開示されており、参照により本明細書に記載されている ものとみなされる。 Ａ¹がＣであり、Ａ²〜Ａ⁴がＣＨである式Ｘの化合物を、スキーム１記載の方 法により調製する： スキーム１ スキーム１（続き） 不活性溶媒中、一般的にはＣＨ₂Ｃｌ₂中、適当な塩基、例えば２,６−ルチジ ンの存在下での無水トリフルオロメタンスルホン酸との反応により、２−ベンジ ル−４−メトキシフェノール（J.Am.Chem.Soc.1949,71,64）を対応トリフルオロ メタンスルホネートエステル（化合物２−スキーム１）（例えば１−２と表記） に変換する。Tilley（J.Org.Chem.1990,55,906）により記載された方法により、 ＤＭＦのごとき不活性溶媒中、ＬｉＣｌおよびパラジウム触媒、例えば塩化ビス （トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（(Ｐｈ₃Ｐ)₂ＰｄＣｌ₂）の存在 下でのアリルトリブチルすずと１−２との反応により、１−３を得る。アセトン 水溶液または酢酸水溶液のごとき適当な水性溶媒中、適当な酸化剤、古典的には ＫＭｎＯ₄を用いる反応により、カルボン酸１−４を直接得るための３−スキー ム１中のオレフィンの酸化的開裂を行うことができる。しかしながら、好ましく は、Sharpless（J.Org.Chem.1981,46,3936;J.Org.Chem.1985,50,1560の脚注４） の一般的方法に従って（該方法においてＣＣｌ₄、ＣＨ₃ＣＮおよびＨ₂Ｏからな る溶媒混合物中、ＲｕＣｌ₃またはＲｕＯ₂とＮａｌＯ₄またはＨ₅ＩＯ₆との反応 よりＲｕＯ₄がin situで得られる）、カルボン酸１−４を直接得るための１−３ 中のオレフィンの酸化的開裂を行う。別法として、第１段階におけるオレフィン の対応アルデヒドへの酸化的開裂（当業者によく知られた手順により行うことが できる）、次いで、例えばＮａＣｌＯ₂を用いるアルデヒドのカルボン酸への酸 化（Pinnick（Tetrahedron 1981,37,2091）またはDalcanaleおよびMontanari（J .Org.Chem.1986,51,567）により記載されている）を含む、２つの操作において 酸化を行ってもよい。Proctor、RenfrewおよびSavage（J.Chem.Soc.(C)1968,100 0）により記載された方法に従って、ポリリン酸を用いて１−４の１−５への環 化を行うことができる。別法として、１−４の対応酸塩化物を経由して１−４を １−５に変換することもでき、該酸塩化物は当業者によく知られた方法により調 製することができる。ＣＨ₂Ｃｌ₂またはＣＳ₂のごとき不活性溶媒中でのＡｌＣ ｌ₃またはＳｎＣｌ₄のごとき適当なフリーデル−クラフツ触媒でのこの酸塩化物 の処理により環状ケトン１−５を得る。酢酸エチルのエノレート（適当な塩基、 例えばリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）またはリチウムビス（トリメチ ルシリルアミド（ＬｉＨＭＤＳ）に曝露することによりＥｔＯＡｃから得ること ができる）と１−５とのアルドール型反応により１−６を得る。しばしば、ＴＨ Ｆがアルドール反応の溶媒として選択されるが、種々の添加物、例えばＨＭＰＡ またはＴＭＥＤＡの存在下のＴＨＦがしばしば用いられる。ＨＣｌのごとき無機 酸の存在下、酢酸のごとき適当な溶媒中、適当な触媒、例えば活性炭上金属パラ ジウム（Ｐｄ／Ｃ）による加水素分解により１−６を還元して１−７を得ること ができる。別法として、OrphanopoulosおよびSmonu（Synth.Commun.1988,833） の一般的方法により、三フッ化ホウ素エーテレートの存在下においてトリエチル シランで１−６を処理することにより、この還元を行うことができる。不活性溶 媒、例えばＣＨ₂Ｃｌ₂中のエタンジオールおよびＢＢｒ₃との反応、または不活 性溶媒、好ましくはＣＨ₂Ｃｌ₂中でのエタンジオールおよびＡｌＣｌ₃との反応 により、１−７のメチルエーテルを除去して１−８を得ることができる。メチル エーテル除去のための他の有用な方法はGreene,"Protective Groups in Organic Synthesis"（John Wiley and Sonsから出版）に記載されている。Cacchiおよび Lupi（Tet.Lett.1992,33,3939）により記載された一般的方法に従って、適当な 溶媒、好ましくはＤＭＳＯ中、酢酸カリウム、１,１'−ビス（ジフェニルホスフ ィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）およびパラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム （Ｐｄ(ＯＡｃ)₂）の存在下で、１−８のトリフルオロメタンスルホネートエス テルである１−９（１−１の１−２への変換について先に述べた方法により調製 ）を一酸化炭素と反応させて１−１０を得る。 １−６の化合物を加水素分解するかわりに脱水する場合、一般式（Ｖ−２）の 化合物が得られることは、上記説明から明らかであろう。 例えば、化合物１−４を４−メトキシ−２−(フェニルアミノ)−、２−(フェ ニルオキシ)−、または２−(フェニルチオ)−フェニル酢酸（当該分野で知られ た方法により調製できる）に置き換えること以外は、スキーム１の一般的方法を 用いて、Ｘ³がＮＲ⁵、ＯまたはＳ(Ｏ)_{0 〜2}である式（Ｉ）の化合物を調製する。 Ｘ¹−Ｘ²がＮＲ¹−ＣＨであり、Ｘ³がＣＲ⁵ＣＲ⁵'、ＮＲ'、ＯまたはＳ(Ｏ)_{0 〜2} である式（Ｘ）の化合物を、スキーム２に記載した一般的方法を用いて調製 する。 スキーム２ 当該分野で知られた方法により化合物１−スキーム２（例えば２−１と表記） を合成する。別法として、ヨード、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたは ブロモ、ヨードもしくはトリフルオロメタンスルホニルオキシに変換可能な基に よりブロモを置換することもできる。適当な溶媒中、適当な温度において、ギ酸 、ギ酸エステル、または酢酸−ギ酸無水物のごとき適当な試薬での処理により、 化合物２−１をＮ−ホルミル化合物２−２に変換する。適当な温度において、ポ リリン酸および塩化ホスホリルの混合物のごとき適当な試薬での処理により、化 合物２−２を環状イミン２−３に変換する。Bull.Chem.Soc.Jpn.1990,63,3122-3 131の一般的手順を用いて、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中、シアン化ト リメチルシリルおよびジ−μ−クロロ−ビス(１,５−シクロオクタンジエン)− ジロジウム（［Ｒｈ(ＣＯＤ)Ｃｌ］₂）のごとき適当な触媒の存在下、酢酸メチ ルのｔ−ブチルジメチルシリルケタールアセタールのごとき適当な試薬で処理す ることにより、化合物２−３をアセテート２−４に変換する。別法として、J.Am .Chem.Soc.1950,72,3874の一般的手順を用いて、酢酸中無水酢酸を使用してもよ い。 スキーム１に記載した一般的方法に従って化合物２−４をカルボン酸２−５に 変換する。 J.Org.Chem.1974,39,3327の一般的方法を用いるＣＯ、１級もしくは２級アミ ンおよびパラジウム触媒での処理により、ＵがＮＲ'ＣＯである式Ｉの化合物を 、化合物１−９または２−５から直接得てもよい。 単純な三置換ベンゼン出発物質は市販されているか、または当該分野において よく知られた日常的方法により調製できる。 アミド結合を形成するためのカップリング方法は当該分野において広く知られ ている。Bodansky et al.,THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESIS,Springer-Verla g,Berlin,1984、Ali et al.J.Med.Chem.,29.984(1986)およびJ.Med.Chem.,30,22 91(1987)に示されているペプチド合成は、一般的には、上記方法を説明するもの であり、参照により本明細書に記載されているものとみなす。ここに用いられる カップリング試薬は、アミド結合の形成に用いてもよい試薬の外延を示す。 典型的なカップリング方法には、カルボジイミド、活性化無水物およびハロゲン 化アシルを用いる。ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＤＰＰＡ、ＢＯＰ試薬、ＨＯＢｔ、Ｎ−ヒ ドロキシサクシンイミドおよび塩化オキサリルのごとき試薬は典型的なものであ る。 典型的には、所望により１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）およ びジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）のごとき触媒の存在下、Ｎ,Ｎ'−ジシク ロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）のごとき適当なカルボジイミドカップリン グ試薬を用いて、遊離アミノ基を適当なカルボン酸基質に結合させることにより 、アミンまたはアニリンをカップリングさせる。適当に保護された酸質の活性化 エステル、無水物または酸ハライドの形成、次いで、所望により塩基の存在下に おける適当に保護されたアミンの遊離アミンとの反応のごとき他の方法も適する 。例えば、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＭＡＰまたはトリアルキルアミンのごとき 塩基の存在下、塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のごとき無水 溶媒中で、保護Ｂｏｃ−アミノ酸またはＣｂｚ−アミジノ安息香酸をクロロギ酸 イソブチルで処理して「活性化無水物」を得て、次いで、これを第２の保護アミ ノ酸またはアニリンの遊離アミンと反応させる。スキーム３に示すようなアミド カップリング反応のごときカップリング反応により、１−１０のごとき化合物を 式（Ｉ）の化合物に変換する。 スキーム３ スキーム１に記載したようにして調製された（±）−１０,１１−ジヒドロ− ３−カルボキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル （１−１０）を、例えばＥＤＣおよびＨＯＢｔ、またはＳＯＣｌ₂を用いてカル ボン酸の活性化形態に変換し、次いで、ＤＭＦ、ＣＨ₂Ｃｌ₂、またはＣＨ₃ＣＮ のごとき適当な溶媒中で、該活性化形態を適当なアミン、例えば１−ＢＯＣ−４ ,４'−ビピペリジンまたは２−(メチルアミノ)メチルベンゾイミダゾール二塩酸 と反応させて化合物２−スキーム３（例えば、３−２と表記）を得る。酸を中和 する必要があるかどうかにより、ジイソプロピルエチルアミン（(ｉ−Ｐｒ)₂Ｎ Ｅｔ）またはピリジンのごとき添加塩基を用いてもよい。カルボン酸をアミドに 変換するための多くのさらなる方法が知られており、"Compendium of Organic S ynthetic Methods",Vol.I-VI（Wiley-Interscienceにより出版）のごとき標準的 参考書に見いだされる。水性塩基、例えば、ＴＨＦ水溶液中のＬｉＯＨまたはメ タノール水溶液中のＮａＯＨを用いてエチルエステル５−２を加水分解し、中間 体カルボン酸塩を適当な酸、例えばＴＦＡまたはＨＣｌで酸性にしてカルボン酸 １−３を得る。別法として、所望ならば中間体カルボン酸塩を単離することがで き、あるいは当業者によく知られた方法により遊離カルボン酸のカルボキシレー ト塩を調製することができる。アミド結合形成反応（１−１０から３−２を形成 ）のアミン成分が保護基を含んでいる場合、使用される個々の保護基の選択的脱 保護に適した方法を用いて、エステル加水分解工 程の前または後のいずれかに保護基を除去することができる。かかる方法は、Gr eene,"Protective Groups in Organic Synthesis"（Wiley-Interscienceにより 出版）に記載されている。例えば、アミン成分が、例えば化合物３−３における ようなｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基により保護されている窒素基 を含む場合、例えば、ジオキサン中の４ＮＨＣｌまたはＣＨ₂Ｃｌ₂中のトリフル オロ酢酸（ＴＦＡ）を用いて酸性条件下でＢＯＣ基を除去してアンモニウム塩３ −４を得る。必要なら、当業者に知られた方法によりアンモニウム塩を中和する ことができる。 スキーム４は、炭素一炭素結合形成カップリング方法の典型例であり、これを 用いて、所望により適当な還元剤を用いることにより（例えば工程ｂにおいて） 、炭素−炭素三重結合、二重結合または一重結合を導入してもよい。 スキーム４ スキーム４（続き） 芳香族トリフレートおよび有機すずのStille型カップリング反応（J.Am.Chem. Soc.1987,109,5478-5486）において化合物１−スキーム４（４−１）を４−（２ −テトラヒドロピラニルオキシ）−１−トリブチルスタンニル−１−ブチンと反 応させて４−２を得る。パラジウム塩、好ましくはビス（トリフェニルホスフィ ン）パラジウム（II）クロリド（(ＰＰｈ₃)₂ＰｄＣｌ₂）により反応を触媒し、 適当な不活性溶媒、一般的にはＤＭＦまたは１,４−ジオキサン中、塩化リチウ ム存在下で反応を行う。当業者によく知られた標準的水素添加反応条件下で４− ２のアセチレンユニットの還元を行う。得られた化合物４−３を、テトラヒドロ ピラニル（ＴＨＰ）エーテル除去のための標準的条件下で脱保護して４−４を得 る。ＴＨＰエーテルの脱保護のための種々の条件は、Greene,"Protective Group s in Organic Synthesis"（Wiley-Interscienceにより出版）のごとき標準的な 参考書に記載されている。Wovkulich（J.Org.Chem.1993,58,832-839）により記 載された２工程法により４−４の１級アルコール部分を酸化して対応カルボン酸 ４−５とする。１級アルコールを対応カルボン酸へと酸化するための多くの別法 が記載されており、かかる参考書に見いだすことができる。カルボン酸４−５の ベンゾイミダゾール誘導体４−６への変換は、ＷＯに記載された一般的 手順に従う。かくして、ＴＨＦまたはＣＨ₂Ｃｌ₂のごとき不活性溶媒中、適当な 塩基、一般的には４−メチルモルホリン、トリエチルアミンまたはジイソプロピ ルエチルアミンの存在下で例えばクロロギ酸イソブチルを用いて、まず４−５を カルボン酸の活性化形態に変換する。次いで、該活性化形態過剰の適当な１,２ −ジアミノ芳香族誘導体、例えば１,２−フェニレンジアミンで処理して対応モ ノアミドを得る。次いで、標準的条件下、例えば、還流ＴＨＦ中の酢酸でモノア ミドを環化させて４−６を得る。水性塩基、例えば、ＴＨＦ水溶液中のＬｉＯＨ またはメタノール水溶液もしくはエタノール水溶液中のＮａＯＨを用いて４−６ のエチルエステルを加水分解し、中間体カルボン酸塩を適当な酸、例えばＴＦＡ またはＨＣｌで酸性にしてカルボン酸４−７を得る。別法として、所望ならば、 中間体カルボン酸塩を単離することができ、あるいは当業者によく知られた方法 により遊離カルボン酸のカルボン酸塩を調製することができる。 スキーム５は、炭素−酸素結合形成カップリング方法の典型例であって、これ を用いてエーテル結合を形成してもよい。同様のカップリング方法を用いてスル フィドおよびアミン結合を形成してもよい。 スキーム５ スキーム５（続き） Mitstnobu型カップリング反応（Organic Reactions 1992,42,335-656;Synthes is 1981,1-28）においてスキーム５の化合物１（５−１）を２−［（３−ヒドロ キシ−１−プロピル）アミノ］ピリジン−Ｎ−オキシドと反応させて５−２を得 る。ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンの間で生成 される複合体により反応が媒介され、非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦ、ＣＨ₂ Ｃｌ₂またはＤＭＦ中で反応を行う。不活性溶媒中、例えばメタノール、エタノ ールまたは２−プロパノール中、パラジウム触媒、好ましくは活性炭上パラジウ ム金属を用いる条件下での転移水素化により５−２のピリジン−Ｎ−オキシド部 分を対応ピリジン５−３にまで還元する。通常には、シクロヘキセン、１,４− シクロヘキサジエン、ギ酸およびギ酸塩、例えばギ酸カリウムまたはギ酸アンモ ニウムをこのタイプの反応の転移水素化試薬として使用する。スキーム１に記載 のごとく５−３のエチルエステルをケン化して５−４を得る。 適当な溶媒中で、親化合物および塩化水素、臭化水素、フッ化水素、硫酸、リ ン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸またはメタンスルホン酸 のごとき過剰の酸から化合物の酸付加塩を調製する。ある種の化合物は内部塩ま たは双性イオンを形成し、それらも許容できる。適当なカチオンを含む水酸化物 、炭酸塩またはアルコキシドのごときアルカリ試薬で、あるいは適当な有機アミ ンで親化合物を処理することによりカチオン塩を調製する。Ｌｉ⁺、Ｎａ⁺、Ｋ⁺ 、Ｃａ⁺⁺、Ｍｇ⁺⁺およびＮＨ₄ ⁺のごときカチオンは、医薬上許容される塩中に存 在するカチオンの特別な例である。 また本発明は、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体を含んでなる医 薬組成物を提供する。したがって、式（Ｉ）の化合物を医薬の製造に用いてもよ い。上記のごとく製造された式（Ｉ）の化合物を含んでなる医薬組成物を、非経 口投与用の溶液または凍結乾燥粉末として処方してもよい。使用前に適当な希釈 剤または他の医薬上許容される担体を添加することにより粉末を復元してもよい 。液体処方は緩衝化された等張の水溶液であってもよい。適当な希釈剤の例は、 通常の等張セイライン溶液、標準水中５％デキストロースまたは酢酸アンモニウ ム溶液である。かかる処方は特に非経口投与に適するが、経口投与に用いてもよ く、あるいは吸入用の計量吸入器もしくは霧化器に入れてもよい。ポリビニルピ ロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アラビアゴム、ポリエチレングリ コール、マンニトール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムのごとき賦形 剤を添加することが望ましい。 別法として、これらの化合物をカプセル封入、錠剤化してもよく、あるいは経 口投与用エマルジョンまたはシロップとして調製してもよい。医薬上許容される 固体または液体担体を添加して組成物の安定性を増大させ、あるいは組成物の製 造を容易にしてもよい。固体担体は、澱粉、ラクトース、硫酸カルシウム２水和 物、白陶土、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、ペクチン、アラビ アゴム、寒天またはゼラチンを包含する。液体担体は、糖蜜、ピーナッツ油、オ リーブ油、セイラインおよび水を包含する。担体は、グリセリルモノステアレー トまたはグリセリルジステアレートのみ、あるいはそれらとロウとの混合物のご とき除放性材料を含んでいてもよい。固体担体量は種々であるが、１回分あたり 約２０ｍｇないし約１ｇの間であろう。錠剤形態が必要な場合、粉砕、混合、顆 粒化、次いで打錠を包含する製薬の慣用的方法に従って、あるいは硬ゼラチンカ プセル形態が必要な場合には粉砕、混合、次いで充填包含する製薬の慣用的方法 に従って、医薬上許容される調合品を製造してもよい。液体担体を用いる場合に は、調合品はシロップ、エリキシル、エマルジョンまたは水性もしくは非水性懸 濁液の形態であろう。かかる液体処方を直接的に経口投与してもよく、あるいは 軟ゼラチンカプセル中に充填してもよい。 直腸投与には、カカオバター、グリセリン、ゼラチンまたはポリエチレングリ コールのごとき賦形剤と本発明化合物とを混合し、坐薬に成型してもよい。 本明細書記載の化合物はビトロネクチン受容体のアンタゴニストであり、存在 している病因がビトロネクチン受容体と相互作用するリガンドまたは細胞にある とされる疾病の治療に有用である。例えば、これらの化合物は、骨マトリックス の損失が病因となっている疾病の治療において有用である。よって、本発明化合 物は、骨粗鬆症、パジェット病、悪性の高カルシウム血症、骨転移により生じる 骨溶解性障害、不動化または性ホルモン欠乏による骨の損失の治療に有用である 。また本発明化合物は、抗腫瘍剤、抗炎症剤、抗血管形成剤および抗転移剤とし ての有用性があり、癌、アテローム性動脈硬化症および再狭窄の治療において有 用であると考えられる。詳細には、本発明化合物は血管形成術後の再狭窄の抑制 に有用である。 フィブリノーゲン結合を抑制する本発明化合物は、哺乳動物、特にヒトにおけ る血小板凝集およびクロット形成の抑制方法を提供し、該方法は、式（Ｉ）の化 合物および医薬上許容される担体を体内に投与することを特徴とする。かかる療 法が適用される症状は、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）、深部静脈血栓症、、肺閉塞、 切開による無尿、一過性虚血発作（ＴＩＡ）、卒中および他の梗塞関連疾患、な らびに不安定なアンギナを包含する。散在性血管内凝血（ＤＩＣ）のごとき慢性 または急性の高凝集性状態、敗血症、外科的または感染によるショック、術後ま たは産後の外傷、心臓肺バイパス術、不適合輸血、胎盤剥離、血栓の血小板減少 症による紫斑（ＴＴＰ）、ヘビ毒ならびに免疫疾患はかかる治療に対して応答す る可能性がある。さらに、本発明化合物は、転移性症状の予防、免疫刺激を含む 真菌もしくは細菌感染症の予防または治療、鎌状赤血球の治療、ならびに骨吸収 が因子となっている疾病の予防または治療のための方法において有用でありうる 。 さらに本発明は、フィブリン溶解療法後の動脈または静脈の再閉塞の抑制方法 を提供し、該方法は式（Ｉ）の化合物およびフィブリン溶解剤を体内に投与する ことを特徴とする。フィブリン溶解療法における式（Ｉ）の化合物の投与は、再 閉塞を完全に予防するかまたは再閉塞に至る時間を延長する。本発明にしたがっ て使用した場合、用語「フィブリン溶解剤」は、天然産物であるか合成産物であ るかにかかわらず、フィブリンクロットの溶解を直接または間接的に引き起こす 化合物を意味する。プラスミノーゲンアクチベーターはフィブリン溶解剤のよく 知られた群である。有用なプラスミノーゲンアクチベーターは、例えば、アニス トレプラーゼ、ウロキナーゼ（ＵＫ）、プロ−ウロキナーゼ（ｐＵＫ）、ストレ プトキナーゼ（ＳＫ）、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）および それらの変異体または変種を包含する。 本発明化合物をインビトロで使用して、例えば保存中の血液または血液製剤中 の血小板の凝集を抑制してもよく、あるいは診断および研究における使用のよう なエクスビボでの操作に用いてもよい。 薬剤濃度が骨吸収を阻害するに十分であるような、あるいは血小板凝集または かかる徴候を抑制するに十分であるような様式で、化合物を経口的または非経口 的に患者に投与する。化合物を含有する医薬組成物を、患者の症状に適合した様 式で、約０.１ないし約５０ｍｇ／ｋｇの経口用量で投与する。好ましくは、経 口用量は約０.５ないし約２０ｍｇ／ｋｇであろう。急性症状の治療には、非経 口投与が好ましい。水または通常セイライン中５％デキストロース中、あるいは 適当な賦形剤を用いた処方での化合物の静脈輸液が最も効果的であるが、筋肉内 ボーラス注射も有用である。典型的には、非経口的用量は約０.０１ないし約１ ００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.１ないし２０ｍｇ／ｋｇであろう。１日の全用 量が約０.４ないし約４００ｍｇ／ｋｇ／日となるようなレベルで１日１ないし ４回化合物を投与する。治療効果を発揮するのに必要な濃度に対して血中濃度を 比較することにより、当業者は化合物を投与する正確なレベルおよび方法を容易 に決定する。 いくつかの生物学的アッセイの１つにおいて化合物を試験して、一定の薬理学 的効果を得るために必要な化合物濃度を決定してもよい。 ビトロネクチン結合の抑制 α_vβ₃への固相［³Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０結合：バッファーＴ（２ｍＭ ＣａＣｌ₂および１％オクチルグルコシドを含有）中のヒト・胎盤またはヒト・ 血小板α_vβ₃（０.１〜０.３ｍｇ／Ｌ）を、１ｍＭ ＣａＣｌ₂、１ｍＭ ＭｎＣｌ₂、１ｍＭ ＭｇＣｌ₂を含有するバッファーＴ（バッファーＡ）および ０.０５％ ＮａＮ₃で希釈し、次いで、即座に９６−ウェルＥＬＩＳＡプレート （Corning,New York,NY）に、ウェルあたり０.１ｍｌとして入れた。プレートを ４℃で一晩インキュベーションした。実験時に、バッファーＡでウェルを洗浄し 、同じバッファー中の０.１ｍｌの３.５％ウシ・血清アルブミンとともに室温で １時間インキュベーションした。インキュベーション後、ウェルを完全に吸引し 、０.２ｍｌのバッファーＡで２回洗浄した。 化合物を１００％ ＤＭＳＯに溶解して２ｍＭのストック溶液を調製し、これ を結合バッファー（１５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７.４）、１００ｍＭ Ｎ ａＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ₂、１ｍＭ ＭｎＣｌ₂、１ｍＭ ＭｎＣｌ₂）で希釈して 最終濃度１００μＭとした。次いで、この溶液を希釈して所望最終濃度にまで希 釈する。種々の濃度の未標識アンタゴニスト（０.００１〜１００μＭ）を３系 のウェルに添加し、次いで、５.０ｎＭの［³Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０（６ ５〜８６Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を添加した。 プレートを室温で１時間インキュベーションした。インキュベーション後、ウ ェルを完全に吸引し、ウェルからウェルへと移す方法で０.２ｍｌの氷冷バッフ ァーＡで１回洗浄した。０.１ｍｌの１％ ＳＤＳで受容体を可溶化させ、３ｍｌ のReady Safeを添加して、結合［³Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０を４０％効率 のBeckman LS液体シンチレーションカウンターにおける液体シンチレーションカ ウンティングにより測定した。２μＭのＳＫ＆Ｆ−１０７２６０存在下で［³Ｈ ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の非特異的結合を測定したところ、一貫して全放射 性リガンド添加量の１％未満であった。非線形最小二乗曲線適合による常法（Ｌ ＵＮＤＯＮ−２プログラムを修飾したもの）により、ＩＣ₅₀（［³Ｈ］−ＳＫ＆ Ｆ−１０７２６０の結合を５０％阻害するアンタゴニスト濃度）を決定した。等 式：Ｋ_i＝ＩＣ₅₀／（１＋Ｌ／Ｋ_d）に従って、Ｋ_i（アンタゴニストの解離定数 ）を計算した（ここにＬおよびＫ_dはそれぞれ［³Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０ の濃度ならびに解離定数である）。 本発明化合物は、０.１ないし２５マイクロモラーの濃度範囲においてＳＫ＆ Ｆ１０７２６０に対するビトロネクチン結合を阻害する。好ましい化合物は、１ マイクロモラー未満の濃度でビトロネクチン結合を阻害する。 また、骨形成阻害を評価するための当該分野において標準的なアッセイ、例え ば、ＥＰ５２８５８７に開示のピット形成アッセイ（Wronski et al.,Cells and Materials 1991,Sup.1,69-74による記載にごとくラット・破骨細胞のかわりに ヒト・破骨細胞を用い、卵巣摘出したラットのモデルを用いて行ってもよい）に おいて、本発明化合物をインビトロおよびインビボでの骨吸収についても試験し た。 上皮小体切除ラットモデル 各実験群は５〜６匹のオスのSprague-Dawleyラットからなる。使用７日前にラ ットは上皮小体切除されている（販売者Taconic Farmsにより）。使用２４時間 前に、尾に穿刺してヘパリン処理チューブ中に採取した直後に全血中の循環イオ ン化カルシウムレベルを測定する。Ｃａレベル（Ciba-Corningの６３４型カルシ ウムｐＨ分析装置で測定）が１.２ｍＭ／Ｌまたはそれ以下である場合にラット を群に含める。次いで、ラットにカルシウム不含エサおよび脱イオン水を与える 。実験開始時点においてラットの体重は約１００ｇである。ベースラインのＣａ レベルを測定し、ラットに対照担体（セイライン）または化合物（セイライン中 に溶解）を１回の静脈（尾の静脈）ボーラス注射として投与し、すぐ後にヒト〜 上皮小体ホルモン１−３４ペプチド（ｈＰＴＨ１−３４（Bachem,Ca製）、セイ ライン／０.１％ウシ・血清アルブミン中０.２ｍｇ／ｋｇの用量）またはＰＴＨ 担体のいずれかを皮下注射により投与する。ＰＴＨに対する血液カルシウムの応 答（およびこの応答に対する化合物の影響）を、化合物／ＰＴＨ投与２時間後に 測定する。 ラット・尺骨ドリフトモデル 各実験群は、実験開始時に体重約３０〜４０の８〜１０匹のオスのSprague-Da wleyまたはWistarラットからなる。７日間にわたり毎日１回または複数回、試験 すべき作用剤を適当な経路で投与する。最初の投与の前に、その時点で骨形成 表面の位置を標識する蛍光マーカー（テトラサイクリン２５ｍｇ／ｋｇまたはカ ルセイン１０ｍｇ／ｋｇ）を投与する。化合物投与完了後、ラットを屠殺し、両 前足を肘のところで取り、足部を足首のところで取る。試料を凍結し、ミクロト ームのチャックに垂直に固定する。尺骨の中軸領域の横断面切片を低温槽中で切 り取る。皮質性の骨の中央〜背面部分において骨吸収速度を形態学的に測定する 。測定を以下のようにして行う：骨膜表面における骨吸収量は、０日目に骨内膜 表面に取り込まれた蛍光標識に向かって骨膜表面が進んだ距離に等しい。７日目 の標識と骨膜表面との間の幅を０日目の幅から差し引くことによりこの距離を計 算する。結果を７で割ることにより、ミクロンで示される１日あたりの吸収速度 を計算する。 ヒト・破骨細胞吸収アッセイ（「ピットアッセイ（pit assay）」） ・破骨細胞由来の細胞の部分試料を液体窒素保存物から取り出し、素早く３７℃ で暖め、遠心分離（１０００ｒｐｍ、４℃で５分間）によりＲＰＭＩ−１６４０ 培地で１回洗浄する。 ・遠心分離（１０００ｒｐｍ、４℃で５分間）により細胞を冷却ＲＰＭＩ−１６ ４０で２回洗浄し、細胞を滅菌済み１５ｍｌ遠心チューブに移す。単核細胞数を 改良Neubauer計数チャンバ中で計数する。 ・ヤギ・抗−マウスＩｇＧで被覆した十分な磁性ビーズ（５個／単核細胞あたり ）を貯蔵ビンから取り、５ｍｌの新鮮培地中に入れる（このことにより毒性アジ ド保存料が洗浄される）。磁石上にビーズを固定することにより培地を除去し、 新鮮培地と交換する。 ・ビーズを細胞と混合し、懸濁液を氷上で３０分インキュベーションする。懸濁 液を頻繁に撹拌する。 ・ビーズ被覆細胞を磁石上に固定し、残りの細胞（破骨細胞豊富フラクション） を滅菌済み５０ｍｌ遠心チューブ中にデカンテーションする。 ・新鮮培地をビーズ被覆細胞に添加してトラップされた破骨細胞を除去する。こ の洗浄プロセスを１０回繰り返す。ビーズ被覆細胞を捨てる。 ・大きな孔の使い捨てプラスチックパスツールピペットを用いて計数チャンバに 試料を満たし、破骨細胞を計数チャンバ中で計数する。 ・遠心分離により細胞をペレット化させ、破骨細胞密度をＥＭＥＭ培地中１.５ ｘ１０⁴個／ｍｌとし、１０％ウシ胎児・血清および１.７ｇ／リットルの重炭酸 ナトリウムを補足する。 ・細胞懸濁液の部分試料３ｍｌ（１回の処理につき）を１５ｍｌの遠心チューブ 中にデカンテーションする。遠心分離により細胞をペレット化する。 ・各チューブに適当な処理液３ｍｌ添加する（ＥＭＥＭ培地中５０μＭに希釈） 。さらに適当な担体対照、陽性対照（１００μｇ／ｍｌに希釈した８７ＭＥＭ１ ）およびイソタイプ対照（１００μｇ／ｍｌに希釈したＩｇＧ２ａ）を含める。 ３７℃で３０分インキュベーションする。 ・細胞の部分試料０.５ｍｌを、４８ウェルプレート中の滅菌象牙質切片上に撒 き、３７℃で２時間インキュベーションする。各処理物を４系でスクリーニング する。 ・ＰＢＳ（６ウェルプレート中１０ｍｌ／ウェル）を６回置換して切片を洗浄し 、次いで、新鮮処理物または対照に振り分ける。３７℃で４８時間インキュベー ションする。 酒石酸耐性再生ホスファターゼ（trap）法（破骨細胞系細胞の選択的染色） ・切片をリン酸塩緩衝化セイラインで洗浄し、２％グルタルアルデヒド（カコジ ル酸ナトリウム中０.２Ｍ）中で５分間固定する。 ・それらを水で洗浄し、ＴＲＡＰバッファー中、３７℃で５分間インキュベーシ ョンする。冷水での洗浄後、それらを冷酢酸バッファー／ファストレッドガーネ ット（fast red garnet）中、４℃で５分間でインキュベーションする。 ・過剰のバッファーを吸引し、水洗後、切片を乾燥する。 ・ＴＲＡＰ陽性破骨細胞を明視野顕微鏡により計数し、次いで、超音波処理によ り象牙質表面から除去する。 ・Nikon/Lasertec ILM21Ｗ共焦点顕微鏡を用いてピット体積を測定する。 ＲＧＤにより媒介されるα_IIbβ₃への結合の阻害 α_IIbβ₃の精製 日数のたった洗浄された１０ユニットのヒト・血小板（赤十字社から得た）を 、３％オクチルグルコシド、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ,ｐＨ７.４,１４０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ₂中、４℃で２時間おだやかに撹拌することにより 溶解させた。溶解物を１０００００ｇで１時間遠心分離した。得られた上清を、 前以て２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ,ｐＨ７.４、１００ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ₂、１％ オクチルグルコシド（バッファーＡ）で平衡化しておいた５ｍ ｌのレンチルレクチンセファロース４Ｂ（lentil lectin Sepharose 4B）カラム （E.Y.Labs）に適用した。２時間インキュベーション後、５０ｍｌの冷バッファ ーＡでカラムを洗浄した。レクチンに保持されたα_IIbβ₃を１０％デキストロー ス含有バッファーＡで溶離した。すべての手順を４℃で行った。得られたα_IIb β₃は、ＡＤＡポリアクリルアミドゲル電気泳動によれば９５％以上純粋であっ た。 リポソーム中へのα_IIbβ₃の封入 ホスファチジルセリン（７０％）およびホスファチジルコリン（３０％）から なる混合物（Avanti Polar Lipids）を窒素の流れの下で乾燥させてガラス製造 試験管の壁に付着させた。精製α_IIBβ₃を最終濃度０.５ｍｇ／ｍｌに希釈し、 蛋白：リン脂質比１：３（ｗ：ｗ）でリン脂質と混合した。混合物を再懸濁し、 バスソニケーター（bath sonicator）で５分間超音波処理した。次いで、１２０ ００〜１４０００分子量カットオフの透析チューブを用いて１０００倍過剰の５ ０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ,ｐＨ７.４、１００ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ₂ （２回交換）に対して混合物を一晩透析した。α_IIbβ₃含有リポソームを１２０ ００ｇで１５分間遠心分離し、最終蛋白濃度約１ｍｇ／ｍｌとして透析バッファ ーに再懸濁した。使用までリポソームを−７０℃で保存した。 α_IIbβ₃に対する競争結合 ［³Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０をＲＧＤタイプのリガンドとして使用する 間接的競争結合法により、フィブリノーゲン受容体（α_IIbβ₃）への結合をアッ セイした。０.２２μｍの親水性durapore膜を用いて９６ウェルの濾過プレート アッセンブリー（Millipore Corporation,Bedford,MA）中で結合アッセイを行っ た。０.２ｍｌの１０μｇ／ｍｌ ポリリジン(Sigma Chemical Co/.St.Louis,MO .)でウェルを室温にて１時間前以て被覆して非特異的結合をブロックした。種々 の濃度の未標識ベンザジアゼピンをウェルに４系で添加した。［³Ｈ］−ＳＫ＆ Ｆ−１０７２６０を最終濃度４.５ｎＭとして各ウェルに適用し、次いで、１μ ｇの精製血小板α_IIbβ₃含有リポソームを添加した。混合物を室温で１時間イン キュベーションした。Milliporeの濾過多岐管を用いる濾過によりα_IIbβ₃結合 ［³Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０を未結合物質から分離し、次いで、氷冷バッ ファー（２回、各０.２ｍｌ）で洗浄した。４０％効率のBeckman液体シンチレー ションカウンター（ＬＳ６８００型）において、フィルター上に残存している結 合放射活性を１.５ｍｌのReady Solve（Beckman Instruments,Fullerton,CA）中 で測定した。２μＭの未標識ＡＫ＆Ｆ−１０７２６０存在下で非特異的結合を測 定したところ、一環して試料に添加した全放射活性の０.１４％未満であった。 すべてのデータ点は４系の測定値の平均である。 非線形最小二乗曲線適合法により競争結合データを分析した。この方法により 、アンタゴニストのＩＣ₅₀（［³Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の特異的結合を 平衡状態において５０％阻害するアンタゴニスト濃度）が得られる。ＩＣ₅₀は、 ChengおよびPrusoffの等式：Ｋ_i＝ＩＣ₅₀／（１＋Ｌ／Ｋ_d）に基づき、アンタゴ ニストの平衡解離定数（Ｋ_i）と関係がある（式中、Ｌは競争結合アッセイに使 用した［³Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０濃度（４.５ｎＭ）であり、Ｋ_dはScatc hard分析により決定された４.５ｎＭの［³Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の解離 定数である）。 ＷＯ９３／０００９５（ＰＣＴ／ＵＳ９２／０５４６３）に記載の方法により 血小板凝集の阻害を測定してもよい。Aiken et al.,Prostaglandines,19,620(19 80)に記載の方法により、麻酔イヌ中へのペプチドの輸液の全身的および血行 力学的効果を記録することによりインビボ血栓形成が示される。 本発明の好ましい化合物は、フィブリノーゲン受容体に対するよりもビトロネ クチン受容体に対するアフィニティーを有するが、あるいはビトロネクチン受容 体に対するよりもフィブリノーゲン受容体に対するアフィニティーを有し、アフ ィニティー比は５：１よりも大である。より好ましい化合物は、１００：１より も大きい選択性を有する。本発明化合物の、フィブリノーゲン受容体よりもビト ロネクチン受容体への促進された結合についての比較の結果を下表１に示す： 血管平滑筋細胞移動アッセイ 動脈または静脈中の平滑筋組織の移動および増殖を阻害する能力について本発 明化合物を試験して、典型的に血管形成術後に起こるような動脈の再狭窄を防止 する能力を評価した。 ラットまたはヒト・動脈平滑筋細胞を用いた。８μｍの孔を有するポリカーボ ネート膜（Costar）を用いて、Transwell細胞培養チャンバにおいて細胞の移動 をモニターした。フィルターの下表面をビトロネクチンで被覆する。０.２％ウ シ・血清アルブミンを補足したＤＭＥＭに２.５〜５.０ｘ１０⁶個／ｍｌの濃度 で細胞を懸濁し、２０℃において２０分間、種々の濃度の試験化合物で前処理し た。溶媒のみを対照として用いた。細胞懸濁液０.２ｍｌをチャンバの上部コン パートメントに置いた。下部コンパートメントには０.２％ウシ・血清アルブミ ンを補足した０.６ｍｌのＤＭＥＭを入れた。９５％空気／５％ ＣＯ₂雰囲気下 、３７℃で２４時間インキュベーションを行った。インキュベーション後、フィ ルター上表面の移動しなかった細胞を、おだやかにかき取ることにより除去する 。次いで、フィルターをメタノールで固定し、１０％ギムザ色素で染色した。ａ ）フィルターの下表面に移動した細胞数を計数すること、あるいはｂ）染色細胞 を １０％酢酸で抽出し、次いで６００ｎｍにおける吸光度を測定することにより移 動を測定した。 一般的方法 それぞれBruker AM 250またはBruker AC 400スペクトル計を用いて２５０ＭＨ ｚまたは４００ＭＨｚのいずれかにおいて核磁気共鳴スペクトルを記録した。Ｃ ＤＣｌ₃は重水素化クロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ₆は六重水素化ジメチルス ルホキシドであり、ＣＤ₃ＯＤは四重水素化メタノールである。内部標準テトラ メチルシランから低磁場方向へ１００万あたりの部数（δ）で化学シフトを示す 。ＮＭＲデータについての略号は以下のとおり：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレ ット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレ ットのダブレット、ｄｔ＝トリプレットのダブレット、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝ ブロード。Ｊはヘルツで測定されたＮＭＲ結合定数を示す。Perkin-Eler 683赤 外スペクトル計を用いて連続波赤外（ＩＲ）スペクトルを記録し、Nicolet Impa ct 400D赤外スペクトル計を用いてフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルを 記録した。トランスミッションモードでＩＲおよびＦＩＴＲスペクトルを記録し 、バンド位置を波数の逆数（ｃｍ^-1）で示す。高速原子衝撃（ＦＡＢ）またはエ レクトロスプレイ（ＥＳ）イオン化法を用いて、VG 70 FE、PE Syx API III、ま たはVG ZAB HF装置のいずれかにより質量スペクトルを取った。Perkin-Elmer 42 0C元素分析アナライザーを用いて元素分析を得た。Thomas-Hoover融点測定装置 を用いて融点を得て、修正していない。すべての温度はセ氏である。 AnaltechシリカゲルＧＦおよびMerckシリカゲル60F-254薄層プレートを薄層ク ロマトグラフィーに用いた。Merck Kieselgel 60（２３０〜４００メッシュ）シ リカゲルによりフラッシュクロマトグラフィーおよび重カクロマトグラフィーの 両方を行った。分析用ＨＰＬＣおよび調製用ＨＰＬＣをRaininまたはBeckmanの クロマトグラフにより行った。ＯＤＳはオクタデシルシリル誘導体化シリカゲル クロマトグラフィー支持体をいう。５μ Ａｐｅｘ−ＯＤＳは、Jones Chromato graphy,Littleton,Coloradoにより製造される公称粒子サイズ５μのオ クタデシルシリル誘導体化シリカゲルクロマトグラフィー支持体を示す。ＹＭＣ ンゼン）クロマトグラフィー支持体であり、Hamilton Co.,Reno,Nevadaの登録商 Corp.,Denver,Coloradoの登録商標である。 調製例１ （±）−１０,１１−ジヒドロ−３−カルボキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シク ロヘプテン−１０−酢酸エチルの調製 ａ）３−ベンジル−４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）アニソール −７８℃、アルゴン雰囲気下において、無水トリフルオロメタンスルホン酸（ １０.０ｍｌ,６０ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（２５０ｍｌ）中の２−ベンジ ル−４−メトキシフェノール（１０.７１ｇ,５０ｍｍｏｌ；J.Am.Chem.Soc.1949 ,71,64に従って調製）および無水２,６−ルチジン（１２.０ｍｌ,１００ｍｍｏ ｌ）の溶液に３分かけて添加した。反応物を−７８℃で０.５時間撹拌し、次い で、室温まで暖めた。１時間後、反応物をヘキサン（２５０ｍｌ）で希釈し、１ .０Ｎ ＨＣｌ（２ｘ１００ｍｌ）、１.０Ｎ ＮａＯＨ（２ｘ５０ｍｌ）、Ｈ₂Ｏ （１００ｍｌ）、次いでブライン（５０ｍｌ）で順次洗浄した。乾燥（Ｎａ₂Ｓ Ｏ₄）、濃縮、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘ キサン）により標記化合物をうす黄色固体として得た(１６.６５ｇ,９６％)：Ｔ ＬＣ Ｒｆ ０.５１(１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)；¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ ,ＣＤＣｌ₃）δ７.１０〜７.４０（ｍ,６Ｈ）,６.７７（ｄｄ,Ｊ＝９.０,３.１ Ｈｚ,１Ｈ）,６.６６(ｄ,Ｊ＝３.１Ｈｚ,１Ｈ),４.０３（ｓ,２Ｈ）,３.７３（ ｓ,３Ｈ）；ＦＴＩＲ（ＣＣｌ₄）１４９２，１４２３，１４０５，１２４９，１ ２１６，１１６１，１１４４，１０３９，８６９ｃｍ^-1；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３６９（Ｍ＋Ｎａ）⁺,３６４.０ （Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺）,３４７.０（Ｍ＋Ｈ）⁺。 ｂ）４−アリル−３−ベンジルアニソール 丸底フラスコ中のＬｉＣｌ（３.０８ｇ,７２.８ｍｍｏｌ）を高真空下で炎乾 燥し、アルゴン下で系を室温まで放冷した。３−ベンジル−４−（トリフルオロ メタンスルホニルオキシ）アニソール（２１.０ｇ,６０.６ｍｍｏｌ）、塩化ビ ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（２.１３ｇ,３.０ｍｍｏｌ） 、無水ＤＭＦ（１５０ｍｌ）、およびアリルトリブチルすず（２２.６ｍｌ,７２ .８ｍｍｏｌ）を添加し、脱気／アルゴン吹き込みのサイクルを３回行うことに より混合物にアルゴンを吹き込んだ。混合物を９５℃の油浴で加熱し、黄色均一 溶液を得た。１.５時間後、暗色混合物をロータリーエバポレーター（高真空） で濃縮し、残渣をキシレンから再濃縮した。得られた残渣をＥｔ₂Ｏ（１２０ｍ ｌ）中に取り、１０％ ＫＦ（１２０ｍｌ）とともに０.５時間激しく撹拌した。 層分離させ、水層をＥｔ₂Ｏ（２ｘ１２０ｍｌ）で抽出した。一緒に 次いで、ブライン（６０ｍｌ）で順次洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濃縮 して雲状黄色油状物質を得た。クロマトグラフィー（シリカゲル,５％ ＥｔＯＡ ｃ／ヘキサン）により標記化合物を黄色油状物質（１４.２１ｇ,９８％）として 得た：ＴＬＣ Ｒｆ（５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）０.５１；¹Ｈ ＮＭＲ（２５ ０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ７.０３〜７.３１（ｍ,６Ｈ）,６.７４（ｄｄ,Ｊ＝８. ３,２.７Ｈｚ,１Ｈ）,６.６６（ｄ,Ｊ＝２.７Ｈｚ,１Ｈ）,５.７９〜５.９８（ ｍ,１Ｈ）,４.８９〜５.０７（ｍ,２Ｈ）,３.９７（ｓ,２Ｈ）,３.７５（ｓ,３ Ｈ）,３.２１〜３.３３（ｍ,２Ｈ）；ＦＴＩＲ（ＣＣｌ₄）１６１０,１４９６, １２５６,１０４６,９１４ｃｍ^-1；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２３９.２（Ｍ＋Ｈ）⁺ 。 ｃ）２−ベンジル−４−メトキシフェニル酢酸 Ｈ₂Ｏ（５６ｍｌ）中Ｈ₅ＩＯ₆（２３.８３ｇ,１０４.５ｍｍｏｌ）の溶液を、 ＣＣｌ₄（２８ｍｌ）およびＣＨ₃ＣＮ（２８ｍｌ）中の４−アリル−３−ベンジ ルアニソール（５.３０ｇ,２２.２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、よく撹拌した 混合物を完全に０℃まで冷却した。ＲｕＣｌ₃（２３１ｍｇ,１.１１ｍｍｏｌ） を添加し、反応物を０℃で４時間、次いで、室温で４５分激しく撹拌した。混合 Ｈ₂Ｏ（１２０ｍｌ）で洗浄した。層分離させ、水層をＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｘ１２０ ｍｌ）で抽出した。乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、濃縮して褐色油状物質を得た。こ れをＥｔ₂Ｏ（９０ｍｌ）および０.２５Ｎ ＮａＯＨ（９０ｍｌ）間に分配し、 層分離させた。Ｅｔ₂Ｏ層を０.２５Ｎ ＮａＯＨ（２ｘ１０ｍｌ）で抽出し、一 緒にした水層を濃塩酸で酸性（ｐＨ２）にした。ＣＨ₂Ｃｌ₂抽出し、乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄）して標記化合物を黄色油状物質として得て、これは固化して黄色固体と なった（４.１９ｇ,７４％）：¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ７.０ ５〜７.３５（ｍ,６Ｈ）,６.７７（ｄｄ,Ｊ＝８.３,２.７Ｈｚ,１Ｈ）,６.７１ （ｄ,Ｊ＝２.７Ｈｚ,１Ｈ）,４.００（ｓ,２Ｈ）,３.７６（ｓ,３Ｈ），３.５４ （ｓ,２Ｈ）；ＦＴＩＲ（ＣＣｌ₄）２３００〜３５００（ブロード）,１７１０, １６１１,１５０２,１４９６,１２８５,１２５７,１０４５ｃｍ^-1；ＭＳ（ＥＳ ）ｍ／ｅ ２７９.０（Ｍ＋Ｎａ）⁺,２７４.０（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺,２５７.０（Ｍ＋ Ｈ）⁺。 ｄ）３−メトキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０（１１Ｈ） −オン 細かく粉末化した２−ベンジル−４−メトキシフェニル酢酸（３.２６ｇ,１２ .７２ｍｍｏｌ）を、１００〜１１０℃において十分に撹拌されているポリリン 酸（１６５ｇ）に添加した。１５分後、反応物を氷上（３３０ｇ）に注いだ。 Ｅｔ₂Ｏ（３３０ｍｌ）を添加し、混合物を１５分間激しく撹拌した。層分離さ せ、５％ ＮａＨＣＯ₃（２ｘ８０ｍｌ）、次いでブライン（８０ｍｌ）で洗浄し 、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮した。残渣をトルエンから再濃縮し、次いで、ク ロマトグラフィー（シリカゲル、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供した。標 記 化合物を黄色固体（１.４４ｇ,４８％）として得た：ＴＬＣ Ｒｆ（２０％ Ｅｔ ＯＡｃ／ヘキサン）０.４６；¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ８.０７ 〜８.１５（ｍ,１Ｈ）,７.３９〜７.４９（ｍ,１Ｈ）,７.２５〜７.４８（ｍ,２ Ｈ）,７.１９（ｄ,Ｊ＝８.３Ｈｚ）,６.８６（ｄ,Ｊ＝２.６Ｈｚ,１Ｈ）,６.７ １（ｄｄ,Ｊ＝８.３,２.６Ｈｚ,１Ｈ）,４.２１（ｓ,２Ｈ）,４.１１（ｓ,２Ｈ ）,３.７７（ｓ,３Ｈ）；ＦＴＩＲ（ＣＣｌ₄）１６８０,１５０５,１２８２,１ ２７０ｃｍ^-1；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２６１（Ｍ＋Ｎａ）⁺,２５６.０（Ｍ＋ＮＨ₄ ）⁺,２３９.０（Ｍ＋Ｈ）⁺。 ｅ）（±）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−３−メトキシ−５Ｈ− ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル −７８℃、アルゴン雰囲気下において、無水ＥｔＯＡｃ（０.５８m１,６.６ｍ ｍｏｌ）を、炎乾燥したフラスコ中の乾ＴＨＦ（２４ｍｌ）中のリチウムビス（ トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１.９０Ｍ,６ｍｌ,６ｍｍｏｌ）に添加し た。−７８℃で０.５時間黄色溶液を撹拌し、次いで、乾ＴＨＦ（３ｍｌ）中の ３−メトキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０（１１Ｈ）−オ ン（７１５ｍｇ,３ｍｍｏｌ）を３分かけて滴下した。さらなる乾ＴＨＦ（０.４ ｍｌ）を転移反応に使用した。−７８℃で０.５時間後、飽和ＮＨ₄Ｃｌ（１５ｍ ｌ）を用いて反応物を不活性化し、室温まで暖め、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍｌ） で抽出した。乾燥（ＭｇＳＯ₄）、濃縮、次いでクロマトグラフィー（シリカゲ ル、１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４００ｍｌ）、次いで、２０％ ＥｔＯＡｃ ／ヘキサン）により、３−メトキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン −１０（１１Ｈ）−オンを黄色固体として回収し、次いで、標記化合物をうす黄 色油状物質として回収した（５３１.９ｍｇ,５４％）：ＴＬＣ Ｒｆ ０.３７（ ２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７ .６３（ｄ,Ｊ＝７.７Ｈｚ,１Ｈ）,７.００〜７.３０（ｍ,４Ｈ）,６.８０（ｄ, Ｊ＝２.６Ｈｚ,１Ｈ）,６.６９（ｄｄ,Ｊ＝８.２,２.６Ｈｚ,１Ｈ）,３.９５〜 ４.３５（ｍ,２Ｈ）,４.０７（ｓ,２Ｈ）,３.７６（ｓ,３Ｈ）,３.６８（ｓ, １Ｈ）,３.６４（ｄ,Ｊ＝１４.２Ｈｚ,１Ｈ）,３.３５（ｄ,Ｊ＝１４.２Ｈｚ,１ Ｈ）,２.７９（ｄ,Ｊ＝１６.０Ｈｚ,１Ｈ）,２.６６（ｄ,Ｊ＝１６.０Ｈｚ,１Ｈ ）,１.２２（ｔ,Ｊ＝７.２Ｈｚ,３Ｈ）；ＦＴＩＲ（ＣＣｌ₄）３５８０（先鋭） 、３５０９（ブロード）,１７３５,１７１５,１５０３,１２６１,１１９８,１１ ５６,１０４４ｃｍ^-1；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ６７５.２（２Ｍ＋Ｎａ）⁺,６５３. ２（２Ｍ＋Ｈ）⁺。 ｆ）（±)−１０,１１−ジヒドロ−３−メトキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シ クロヘプテン−１０−酢酸エチル 氷酢酸（２３ｍｌ）中の（±）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ− ３−メトキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル（ ７４１.１ｍｇ,２.２７ｍｍｏｌ）および濃塩酸（０.１９ｍｌ,２.２７ｍｍｏｌ ）の溶液に１０％ Ｐｄ／Ｃ（２４２ｍｇ,０.２３ｍｍｏｌ）を添加し、室温に おいてＨ₂下（５０ｐｓｉ）で、混合物をＰａｒｒ装置上で振盪した。 た。濾液を濃縮し、残渣をトルエンから濃縮した。得られたわずかに黄色の油状 残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供 して標記化合物を無色油状物質（６４３.６ｍｇ,９１％）として得た：ＴＬＣＲ ｆ ０.５７（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤ Ｃｌ₃）δ７.０５〜７.２２（ｍ,４Ｈ）,７.０１(ｄ,Ｊ＝８.２Ｈｚ,１Ｈ),６. ７６（ｄ,Ｊ＝２.７Ｈｚ,１Ｈ）,６.６７(ｄｄ,Ｊ＝８.２,２.７Ｈｚ,１Ｈ),４. ３０（ｄ,Ｊ＝１５.０Ｈｚ,１Ｈ）,４.１１〜４.２５(ｍ,２Ｈ),３.８５(ｄ,Ｊ ＝１５.０Ｈｚ,１Ｈ）,３.７０〜３.９０（ｍ,１Ｈ）,３.７７（ｓ,３Ｈ）,３. ３１（ｄｄ,Ｊ＝１５.０,４.１Ｈｚ,１Ｈ）,２.９３（ｄｄ,Ｊ＝１５.０,９.２ Ｈｚ,１Ｈ）,２.６４（ｄｄ,Ｊ＝１５.６,５.０Ｈｚ,１Ｈ）,２.５２（ｄｄ,Ｊ ＝１５.６,９.３Ｈｚ,１Ｈ）,１.２７（ｔ,Ｊ＝７.１Ｈｚ,３Ｈ）；ＦＴＩＲ（ ＣＣｌ₄）１７３４,１６１１,１５０４,１２８５,１２６３,１１５５,１０４４ ｃｍ^-1；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３３３.０（Ｍ＋Ｎａ）⁺,３２８.０ （Ｍ＋ＮＨ₄）⁺,３１１.０（Ｍ＋Ｈ）⁺,２６５.０（Ｍ＋Ｈ−ＥｔＯＨ）⁺。 ｇ）（±）−１０,１１−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］ シクロヘプテン−１０−酢酸エチル ０℃、アルゴン雰囲気下において、無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（２１ｍｌ）中の（±）− １０,１１−ジヒドロ−３−メトキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン −１０−酢酸エチル（６４３.６ｍｇ,２.０７ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＡｌＣ ｌ₃（１.３８ｇ,１０.３５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。黄色溶液を室温まで暖 め、３時間撹拌し、次いで、０℃まで冷却し、冷３Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）で不 活性化した。層分離させ、水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。合わせた有機層を乾燥 （ＭｇＳＯ₄）し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２５％ ＥｔＯＡ ｃ／ヘキサン）により標記化合物をほとんど無色の油状物質として得た（６１１ .７ｍｇ,１００％）。ＴＬＣ Ｒｆ ０.２６（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ７.０３〜７.２２（ｍ,４Ｈ）,６.９ ３（ｄ,Ｊ＝８.１Ｈｚ,１Ｈ）,６.６９（ｄ,Ｊ＝２.６Ｈｚ,１Ｈ）,６.５８（ｄ ｄ,Ｊ＝８.１,２.６Ｈｚ,１Ｈ）,５.００（ｓ,１Ｈ）,４.２５（ｄ,Ｊ＝１４.９ Ｈｚ,１Ｈ）,４.１１〜４.２５（ｍ,２Ｈ）,３.７３〜３.８８（ｍ,１Ｈ）,３. ７９（ｄ,Ｊ＝１４.９Ｈｚ,１Ｈ）,３.２８（ｄｄ,Ｊ＝１５.０,４.１Ｈｚ,１Ｈ ）,２.９１（ｄｄ,Ｊ＝１５.０,９.３Ｈｚ,１Ｈ）,２.６５（ｄｄ,Ｊ＝１５.６, ４.９Ｈｚ,１Ｈ）,２.５３（ｄｄ,Ｊ＝１５.６Ｈｚ,９.５Ｈｚ,１Ｈ）,１.２７ （ｔ,Ｊ＝７.２Ｈｚ,３Ｈ）；ＦＴＩＲ（ＣＣｌ₄）３６１１（先鋭）,３４４７ （ブロード）,１７３４,１５０４,１２９１,１２７２,１１７６,１１５２ｃｍ^-1 ；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３１４.２（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺,２９７.２（Ｍ＋Ｈ）⁺。 ｈ）（±）−１０,１１−ジヒドロ−３−（トリフルオロメタンスルホニルオキ シ）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル −７８℃、アルゴン雰囲気下で、無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）中の（±）− １０,１１−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテ ン−１０−酢酸エチル（６１１.７ｍｇ,２.０６ｍｍｏｌ）および２,６−ルチジ ン（０.４８ｍｌ,４.１２ｍｍｏｌ）の溶液に、無水トリフルオロメタンスルホ ン酸（０.４５ｍｌ,２.６８ｍｍｏｌ）を添加した。０.５時間後、反応物を室温 まで暖め、１時間撹拌した。黄色溶液をＥｔ₂０（５０ｍｌ）で希釈し、１.０Ｎ ＨＣｌ（５ｍｌ）、５％ ＮａＨＣＯ₃（５ｍｌ）、次いでブライン（５ｍｌ）で 順次洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ₄）、濃縮、次いでシリカゲルクロマトグラフィ ー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により標記化合物を無色油状物質として得 た（８０８.９ｍｇ,９２％）：ＴＬＣ Ｒｆ（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）０ .５８；¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ６.９８〜７.３０(ｍ,７Ｈ), ４.３５（ｄ,Ｊ＝１５.２Ｈｚ,１Ｈ）,４.１９（ｑ,Ｊ＝７.１Ｈｚ,２Ｈ）,３. ９１（ｄ,Ｊ＝１５.２Ｈｚ,１Ｈ）,３.７８〜３.９５（ｍ,１Ｈ）,３.３７（ｄ ｄ,Ｊ＝１５.２Ｈｚ,４.１Ｈｚ,１Ｈ）,３.０１（ｄｄ,Ｊ＝１５.２,９.６Ｈｚ, １Ｈ）,２.７０（ｄｄ,Ｊ＝１５.８,４.８Ｈｚ,１Ｈ）,２.５３（ｄｄ,Ｊ＝１５ .８,９.６Ｈｚ,１Ｈ）,１.２７（ｔ,Ｊ＝７.１Ｈｚ,３Ｈ）；ＦＴＩＲ（ＣＣｌ₄ ）１７３５,１４９３,１４２７,１２５０,１２１５,１１４４,９６１,８５６cｍ^-1 ；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４５１.１（Ｍ＋Ｎａ）⁺,４４６.２（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺,４ ２９.２（Ｍ＋Ｈ）⁺。 ｉ）（±）−１０,１１−ジヒドロ−３−カルボキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］ シクロヘプテン−１０−酢酸エチル （±）−１０,１１−ジヒドロ−３−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ ）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル（８０８.９ｍ ｇ,１.８９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７４２ｍｇ,７.５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＯＡ ｃ)₂（２１.２ｍｇ,０.０９５ｍｍｏｌ）、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィ ノ）フェロセン（２１０ｍｇ,０.３８ｍｍｏｌ）、および無水ＤＭＳＯ（１１ｍ ｌ）からなる混合物に、一酸化炭素を吹き込み（脱気／ＣＯ吹き込みを３サイク ル行い、次いで、混合物にＣＯを５分間バブリング）、次いで、７０℃にセット した 油浴中、ＣＯバルーン下で撹拌した。３.５時間後、反応物をＨ₂Ｏ（１１ｍｌ） で希釈し、０℃まで冷却し、１.０Ｎ ＨＣｌ（約８ｍｌ）で酸性にし、ＣＨ₂Ｃ ｌ₂（３ｘ３０ｍｌ）で抽出し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮し、次いで、トル エンから濃縮して赤みを帯びたオレンジ色液体（２〜３ｍｌ）を得た。クロマト グラフィー（シリカゲル,３：２：０.１ ＥｔＯＡｃ／トルエン／ＡｃＯＨ；混 合フラクションを１：１：０.１ ＥｔＯＡｃ／トルエン／ＡｃＯＨで再クロマト グラフィー）して標記化合物を粘性黄色油状物質として得て（５８１.９ｍｇ,９ ５％）、高真空下、４０℃において部分的に結晶化した：ＴＬＣ Ｒｆ（３：２ ：０.１ ＥｔＯＡｃ／トルエン／ＡｃＯＨ）０.６０；¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨ ｚ,ＣＤＣｌ₃）δ７.９５（ｄ,Ｊ＝１.５Ｈｚ,１Ｈ）,７.８７（ｄｄ,Ｊ＝７.８ ,１.５Ｈｚ,１Ｈ）,７.００〜７.３５（ｍ,５Ｈ）,４.４０（ｄ,Ｊ＝１５.２Ｈ ｚ,１Ｈ）,４.１９（ｑ,Ｊ＝７.１Ｈｚ,２Ｈ）,３.９７（ｄ,Ｊ＝１５.２Ｈｚ, １Ｈ）,３.８２〜４.００（ｍ,１Ｈ）,３.４３（ｄｄ,Ｊ＝１５.３,４.０Ｈｚ, １Ｈ）,３.０７（ｄｄ,Ｊ＝１５.３,９.５Ｈｚ,１Ｈ）,２.６９（ｄｄ,Ｊ＝１５ .８,４.８Ｈｚ,１Ｈ）,２.５３（ｄｄ,Ｊ＝１５.８,９.５Ｈｚ,１Ｈ）,１.２８ （ｔ,Ｊ＝７.１Ｈｚ,３Ｈ）；ＦＴＩＲ（ＣＣｌ₄）２３５７〜３３７８（ブロー ド）,１７３５,１６９２,１２８０ｃｍ^-1；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３４２.２（Ｍ ＋ＮＨ₄）⁺,３２５.２（Ｍ＋Ｈ）⁺,３０７.２（Ｍ＋Ｈ−Ｈ₂Ｏ）⁺。 調製例２ ２−カルボキシ−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプチ ル−１０−酢酸エチルの調製 ａ）２−ベンゾイル−５−メトキシフェニル酢酸メチル J.Chem.Soc.,Perkin Trans I,1991,171に記載のごとく３−メトキシフェニル 酢酸メチルを塩化ベンゾイルおよび塩化アンモニウムで処理して標記化合物を得 た。 ｂ）２−ベンジル-５−メトキシフェニル酢酸メチル Systhesis,1978,763の一般的手順に従って、ジクロロメタン中で調製例２（ａ ）の化合物を水素化ホウ素ナトリウムおよびトリフルオロ酢酸で処理して標記化 合物を得る。 ｃ）２−ベンジル−５−メトキシフェニル酢酸 調製例２（ｂ）の化合物を水酸化ナトリウムおよびメタノールで処理し、撹拌 する。混合物を濃縮し希塩酸で処理して標記化合物を得る。 ｄ）５,１１−ジヒドロ−２−メトキシ−１０Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプ テン−１０−オン 米国特許第３５６７７３０の一般的手順に従って調製例２（ｃ）の化合物をリ ン酸および五酸化リンの混合物に添加し、撹拌し、次いで８０℃まで加熱して標 記化合物を得る。 ｅ）５,１１−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−１０Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘ プテン−１０−オン Tetrahedron Letters 1978,5211の一般的手順に従って調製例２（ｄ）の化合 物をエタンチオールおよび塩化アルミニウムで処理して標記化合物を得る。 ｆ）５,１１−ジヒドロ−２−（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ−１０ Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０−オン J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1987,904の一般的手順に従って調製例２（ｅ）の化 合物を無水トリフリックで処理して標記化合物を得る。 ｇ）５,１１−ジヒドロ−２−メトキシカルボニル−１０Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］ シクロヘプテン−１０−オン J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1987,904の一般的手順に従って、ジメチルスルホキ シド中で調製例２（ｆ）の化合物を一酸化炭素、メタノール、酢酸パラジウムお よび１,３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンで処理して標記化合物を得 る。 ｈ）５,１１−ジヒドロ−２−カルボキシ−１０Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘ プテン−１０−オン 調製例２（ｇ）の化合物を希水酸化ナトリウム水溶液とともに撹拌する。混合 物を希塩酸で処理して標記化合物を得る。 ｉ）５,１１−ジヒドロ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１０Ｈ−ジベン ゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０−オン Synthesis 1983,2,135の一般的手順に従って調製例２（ｈ）の化合物をＮ,Ｎ −ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタールで処理して標記化合物 を得る。 ｊ）２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプ テン−１０−酢酸エチル Org.Reactions 1947,1,1およびJ.Am.Chem.Soc.1938,60,2947の一般的手順に従 って調製例２（ｉ）の化合物を亜鉛粉末およびブロモ酢酸エチルで処理して標記 化合物を得る。 ｋ）２−カルボキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エ チル ジクロロメタン中で調製例２（ｊ）の化合物をトリフルオロ酢酸で処理し、撹 拌した。混合物を濃縮して標記化合物を得る。 ｌ）２−カルボキシ−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロペ ンテン−１０−酢酸エチル 調製例１（ｅ）の化合物のかわりに調製例２（ｋ）の化合物を用いること以外 は化合物実施例１（ｆ）の一般的手順を用いて標記化合物を得る。 調製例３ ７−カルボキシ−９,１０−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［４,５］シクロヘプタ［１ ,２−ｂ］フラン−１０-酢酸エチルの調製 塩化ベンゾイルのかわりに塩化３−フロイルを用いること以外は調製例２の手 順を用いて標記化合物を得る。 調製例４ ８−カルボキシ−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾロ［５,１−ｃ］［１, ４］−ベンゾジアゼピン−１１−酢酸メチルの調製 ａ）４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（メトキシカルボニル ）アミノメチル］−３−ニトロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中の４−ブロモメチル−３−ニトロ安息香 酸ｔｅｒｔ−ブチル（２.２７ｇ,７.２ｍｍｏｌ）（Int.J.Peptide Res.1990,36 ,31）の溶液に、ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中のイミノジカルボン酸ｔ ｅrｔ−ブチルメチル（J.C.S.Perkin I,1977,1088-1090）（１.５６ｇ,７.３ｍ ｍｏｌ）の懸濁液を添加した。暗褐色溶液を１時間撹拌し、水（４００ｍｌ）中 に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出し、一緒にした有機層を水（５ｘ ７５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）、濃縮してうすオレンジ色油状物 質を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン ）により精製して標記化合物（２.１５ｇ,７３％）を得た：¹Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ８.６５（ｓ,１Ｈ）,８.２（ｄ,１Ｈ）,７.４５（ｄ,１Ｈ ）,５.３（ｓ,２Ｈ）,３.８（ｓ,３Ｈ）,１.６（ｓ,９Ｈ）,１.４５（ｓ,９ Ｈ）。 ｂ）４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル］−３−ニトロ 安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル 調製例４（ａ）の化合物をメタノール（１２０ｍｌ）および０.９５Ｎ水酸化 ナトリウム（１５ｍｌ）の混合物に溶解した。１５分後、酢酸（３.０ｍｌ）を 添加し、混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル（３００ｍｌ）に溶解し、水（３ ｘ７５ｍｌ）で抽出した。有機層をブライン（７５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸 ナトリウム）し、濃縮して黄色油状物質を得て、これをシリカゲルクロマトグラ フィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して標記化合物を得た（１. ０ｇ,５４％）：¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ８.６（ｓ,１Ｈ）,８ .２（ｄ,１Ｈ）,７.７（ｄ,１Ｈ）,５.３５（ｍ,１Ｈ）,４.６（ｄ,２Ｈ）,１. ６５（ｓ,９Ｈ）,１.４（ｓ,９Ｈ）。 ｃ）３−アミノ−４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル］ 安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル １０％炭素上パラジウム（０.５ｇ）を含有するエタノール（１００ｍｌ）中 の調製例４（ｂ）の化合物（０.８０ｇ,２.２７ｍｍｏｌ）の溶液を水素化（４ ０ｐｓｉ）した。３０分後、混合物を濾過し、濃縮して標記化合物（０.７２ｇ, １００％）を得た：^IＨ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ７.２５（ｍ,２Ｈ ）,７.１（ｄ,１Ｈ）,４.９（ｂ,１Ｈ）,４.２５（ｄ,２Ｈ）,１.６（ｓ,９Ｈ） ,１.４５（ｓ,９Ｈ）。 ｄ）（Ｅ,Ｚ）−４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル］ −３−［２−（１,４−ジメトキシ−１,４−ジオキソ−２−ブテニル）アミノ］ 安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル メタノール（４０ｍｌ）中の調製例４（ｃ）（０.７ｇ,２.２ｍｍｏｌ）およ びアセチレンジカルボン酸（０.３７ｇ,２.６ｍｍｏｌ）の混合物を３０分加熱 還流し、冷却し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル,２０ ％酢酸エチル／ヘキサン）により残渣を精製して標記化合物（０.７ｇ,７０％） を得た：¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ９.６（ｓ,１Ｈ）,７.７（ｄ ,１Ｈ）,７.３５（ｍ,２Ｈ）,５.５（ｓ,１Ｈ）,５.０（ｂ,１Ｈ）,４.４（ｄ, ２Ｈ）,３.７５（ｓ,３Ｈ）,３.７（ｓ,３Ｈ）,１.６（ｓ,９Ｈ）,１.４５（ｓ, ９Ｈ）。 ｅ）４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル］−３−［２− （１,４−ジメトキシ−１,４−ジオキソ−２−ブチル）アミノ］安息香酸ｔｅｒ ｔ−ブチル メタノール（７０ｍｌ）中の調製例４（ｄ）の化合物（０.６８ｇ,１.５ｍｍ ｏｌ）および炭素上１０％パラジウム（０.５ｇ）を、水素雰囲気下（４０ｐｓ ｉ）で１時間振盪した。混合物を濾過し、濃縮して標記化合物を得た（０.６６ ｇ,９５％）：¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ７.８（ｄ,１Ｈ）,７. ７５（ｓ,１Ｈ）,７.１（ｄ,１Ｈ）,５.４（ｂ,１Ｈ）,４.９（ｂ,１Ｈ）,４.６ （ｍ,１Ｈ）,４.３（ｍ,２Ｈ）,３.７（ｓ,３Ｈ）,３.６５（ｓ,３Ｈ）,２.９（ ｍ,２Ｈ）,１.６（ｓ,９Ｈ）,１.４５（ｓ,９Ｈ）。 ｆ）４−（アミノメチル）−３−［２−（１,４−ジメトキシ−１,４−ジオキソ −２−ブチル）アミノ］安息香酸 塩化メチレン（１０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）中の調製例４ （ｅ）の化合物（０.６６ｇ,１.４ｍｍｏｌ）を室温に１時間保ち、次いで濃縮 して標記化合物を得た。 ｇ）（Ｒ,Ｓ）−８−カルボキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−１ Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル メタノール（６０ｍｌ）中の調製例４（ｆ）の化合物を、メタノール中２５％ ナトリウムメトキシド（０.７３ｍ１,３.２ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、５０℃ で１時間暖めた。混合物をエーテル（３.５ｍｌ）中１Ｎ塩酸で酸性にし、濃縮 して標記化合物（０.４４ｇ,９８％）を得た：¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭ ＳＯ−ｄ₆）δ８.１５（ｔ,１Ｈ）,７.２（ｓ,１Ｈ）,７.１（ｄ,１Ｈ）,７.０ ５（ｄ,１Ｈ）,５.０（ｄｄ,１Ｈ）,４.９（ｍ,１Ｈ）,３.７５（ｄｄ,１Ｈ）, ３.６（ｓ,３Ｈ）,２.８（ｄｄ,１Ｈ）,２.６（ｄｄ,１Ｈ）。 ｈ）（Ｒ,Ｓ）−８−カルボキシ−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾロ［５ ,１−ｃ］［１,４］−ベンゾジアゼピン−１１−酢酸メチル J.Org.Chem.1991,56,2395の一般的手順に従って、テトラヒドロフラン中で調 製例４（ｇ）の化合物をトリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチルお よびアジ化トリメチルシリルで処理して標記化合物を得る。 調製例５ （Ｒ,Ｓ）−８−カルボキシ−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２,１− ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピン−１１−酢酸メチルの調製 ａ）（Ｒ,Ｓ）−８−カルボキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−チオキソ− １Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル Tet.Lett.1980,21,4061の一般的手順に従って、調製例４（ｇ）の化合物をLaw essonの試薬で処理して標記化合物を得る。 ｂ）（Ｒ,Ｓ）−８−カルボキシ−２,５−ジヒドロ−３−メチルチオ−１Ｈ−１ ,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル Tetrahedron 1960,517の一般的手順に従って、調製例５（ａ）の化合物をヨー ドメタンで処理して標記化合物を得る。 ｃ）（Ｒ,Ｓ）−８−カルボキシ−２,５−ジヒドロ−３−［（２,２−ジメトキ シエチル）アミノ］−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル J.Heterocyclic Chem.1989,26,205の一般的手順に従って、調製例５（ｂ）の 化合物をアミノアセトアルデヒドジチルアセタールで処理して標記化合物を得る 。 ｄ）調製例５（ｃ）の化合物を水性トリフルオロ酢酸で処理して標記化合物を得 る。 調製例６ （Ｒ,Ｓ）−２−アミノ−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シク ロヘプテン−１０−酢酸エチルの調製 ａ）２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘ プテン−１０−酢酸エチル トルエン中の調製例２（ｋ）の化合物、トリエチルアミンおよびジフェニルホ スホリルアジドからなる混合物を加熱する。得られた混合物をベンジルアルコー ルで処理し、撹拌し、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供して 標記化合物を得る。 ｂ）（Ｒ,Ｓ）−２−アミノ−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］ シクロヘプテニル−１０−酢酸エチル 調製例６（ａ）の化合物をメタノールに溶解し、エーテル中の炭素上１０％パ ラジウムおよび１Ｍ塩酸で処理し、混合物を水素雰囲気下で振盪する。混合物を 濾過し、濃縮して標記化合物を得る。 調製例７ ２−［１−［４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジニル］］−Ｎ−メチル −エタンアミンの調製 ａ）２−［１−［４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジニル］］エタンア ミン Tet.Lett.1986,27 4391の一般的手順に従って２−（１−ピペラジニル）エチ ルアミンを保護した。アセトニトリル（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルクロロ ジフェニルシラン（７.８ｍｌ,３０ｍｍｏｌ）の溶液を、１０℃において撹拌さ れているアセトニトリル（２０ｍｌ）中の２−（１−ピペラジニル）エチルアミ ン（４.０ｍｌ,３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６.３ｍｌ,４５ｍｍｏ ｌ）の溶液に滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し、１０℃まで冷却し、トリ エチルアミン（６.３ｍｌ,４５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）中 のクロロギ酸ベンジル（４.３ｍｌ,３０ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。混合物を 室温で２時間撹拌し、濾過し、濃縮した。残渣を８０％酢酸（１００ｍｌ）中で 一晩撹拌し、ブライン中に注ぎ、酢酸エチルで洗浄した。水相を飽和炭酸ナトリ ウムで塩基性にし、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し 、濾過し、濃縮して標記化合物（１.１ｇ,１４％）を得た：¹ＮＭＲ（４００Ｍ Ｈｚ,ＣＤＣｌ₃）δ２.４３（６Ｈ,ｍ）,２.８０（２Ｈ,ｍ）,３.５２（４Ｈ,ｍ ）,５.１４（２Ｈ,ｓ）,７.３８（５Ｈ,ｓ）。 ｂ）２−［１−［４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジニル］］−Ｎ−メ チル−エタンアミン １０℃において、ギ酸（０.５ｍｌ,１２.２ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１.０ｍｌ ,９.８ｍｍｏｌ）にシリンジにより滴下した。混合物を１０分間撹拌し、５０℃ で２時間暖めた。混合物を室温まで冷却し、無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ ）を添加し、次いで、テトラヒドロフランに溶解した調製例７（ａ）の化合物（ １.０ｇ,３.８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２.５時間撹拌し、濃縮し 、残渣をテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に溶解し、１０℃まで冷却した。テト ラヒドロフランに溶解した１.０Ｍボロンメチルスルフィド（１ｍｌ,１０ｍｍｏ ｌ）を１０℃において滴下した。ガスの発生が停止するまで混合物を撹拌し、次 いで、２時間加熱還流した。混合物を冷却し、飽和メタノール性塩化水素（２０ ｍｌ）で注意深く処理し、１時間加熱還流した。混合物を濃縮して標記化 合物を得た（４００ｍｇ,４０％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２７８.０[Ｍ＋Ｈ]⁺；¹ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ２.６８〜３.９２（１５Ｈ,ｍ）,５.１５ （２Ｈ,ｓ）,７.３７（５Ｈ,ｓ）。 調製例８ 塩化４−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−（アミノイミノメチル）］ベン ゾイルの調製 ジクロロメタン（３ｍｌ）中の４−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−（ アミノイミノメチル）］安息香酸（０.２３ｇ,１.０ｍｍｏｌ）および塩化チオ ニル（３ｍｌ）の混合物を１０分間加熱還流し、濃縮し、トルエンで処理し、数 回濃縮して標記化合物を得た。 調製例９ Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４,４'−ビピペリジンの調製 ４,４'−ビピペリジン二塩酸（２.５ｇ,１０ｍｍｏｌ）を水（１０ｍｌ）に溶 解し、５Ｎ水酸化ナトリウムで処理してｐＨ８〜９とし、エタノールで希釈して １２０ｍｌとし、室温で撹拌した。得られた混合物を、エタノール中の二炭酸ジ −ｔ−ブチル（２.４ｇ,１１ｍｍｏｌ）で一度に処理し、定期的に５Ｎ水酸化ナ トリウムを添加してｐＨを８〜９に維持しながら混合物を室温で撹拌した。５時 間後、混合物を濃縮し、残渣を１：１エーテル：水混合物（１００ｍｌ）中に溶 解し、５Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを１２に合わせた。水層をエーテルで抽出し 、有機相を、ブライン、次いで希クエン酸で洗浄し、エーテルで抽出した。有機 相をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して透明油状物質を 得て、減圧乾燥して標記化合物を固体として得た（１.７ｇ,６３％）ＴＬＣＲｆ ０.４（Kieselgel 60 F₂₅₄,１５：３：２２−ブタノール：ギ酸：水）；ＭＳ（ ＥＳ）ｍ／ｅ ２６８.３［Ｍ＋Ｈ］⁺。 調製例１０ ２−（メチルアミノメチル）ベンゾイミダゾール二塩酸の調製 ａ）２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）サルコシル］アミノアニリン ＤＭＦ（１７５０ｍｌ）中のフェニレンジアミン（１００ｇ,０.９２４ｍｏｌ ｅ）およびＢｏｃ−サルコシン（１７５ｇ,０.９２４ｍｏｌｅ）の溶液をアルゴ ン雰囲気下で−１０℃まで冷却し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１７５０ｍｌ）中のＤＣＣ（１ ９０.８ｇ,０.９２４ｍｏｌｅ）を１時間かけてゆっくりと流し込んだ。添加中 、温度が０℃まで上昇した。反応物を撹拌し、温度を室温まで上昇させた。濾過 により白色沈殿を除去し、濾液をＨ₂Ｏ（３.５Ｌ）および飽和ブライン（ＩＬ） で希釈した。ＣＨ₂Ｃｌ₂層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１Ｌ）で抽出した 。一緒にした有機層をＨ₂Ｏ（１Ｌ）およびブライン（０.５Ｌ）で洗浄し、次い で、濃縮して黄色残渣（３４１ｇ）を得た。これをＥｔＯＡｃで粉砕して標記化 合物を得た（１７９.４ｇ,７０％）：融点１３４〜１３６℃。 ｂ）２−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノメチル］ ベンゾイミダゾール ＴＨＦ（９００ｍｌ）およびＡｃＯＨ（９００ｍｌ）中の２−［（ｔｅｒｔ− ブトキシカルボニル）サルコシル］アミノアニリン（１７８.４ｇ,０.６３９ｍ ｏｌｅ）の溶液をアルゴン雰囲気下で１時間加熱還流し、次いで、反応物を注意 深く減圧し、上流により大部分のＴＨＦを除去した。残存溶液を撹拌氷水中に注 ぎ、濃度ＮＨ₄ＯＨ（１１５０ｍｌ）を添加してｐＨを１０に合わせた。生じた 油状物質は一晩撹拌すると結晶化した。固体を濾別し、大気圧下、５０℃で２日 間乾燥して黄白色固体を得た（１６７ｇ,１００％）：融点１４０〜１５０℃。 大気圧下、室温でのさらなる乾燥により粗標記化合物を得た（１６２ｇ,９７％ ）。 ｃ）２−（メチルアミノメチル）ベンゾイミダゾール二塩酸 ４ＭＨＣｌ／ジオキサン（６１６ｍ１,２.４６ｍｏｌｅ）およびアニソール（ １３４ｍｌ,１.２３ｍｏｌｅ）からなる溶液をアルゴン雰囲気下で０℃まで冷却 し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（８００ｍｌ）中の２−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル −Ｎ−メチル）アミノメチル］ベンゾイミダゾール（１６１ｇ,０.６１６ｍｏｌ ｅ）の溶液を３０分かけてゆっくりと流し込んだ。添加中に温度は８℃まで上昇 し、添加完了までに沈殿が生成し始めた。反応物を２０分撹拌し、次いで、濾過 により標記化合物（６６.６ｇ,４６％）を集めた：融点２５０〜２５５℃（分解 ）。元素分析 Ｃ₉Ｈ₁₁Ｎ₃・２ＨＣｌとして、計算値：Ｃ,４６.１７；Ｈ,５.６ ０；Ｎ,１７.９５、実測値：Ｃ,４６.３３；Ｈ,５.６８；Ｎ,１７.５５。濾液を Ｅｔ₂Ｏとともに蒸留し、混合物を一晩放置した。濾過によりさらなる標記化合 物をピンク色固体として得た（６２ｇ；全収量１２８.６ｇ、８９ｇ）：融点２ ４８〜２５３℃（分解）。 調製例１１ ２−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン二塩酸の調製 ａ）モノ−Ｂｏｃ−１,２−エチレンジアミン ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍｌ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０.９１ｇ,５０ ｍｍｏｌｅ）の溶液を、０℃のアルゴン雰囲気下のＣＨ₂Ｃｌ₂（２５０ｍｌ）中 の１,２−エチレンジアミン（３３ｍｌ,５００ｍｍｏｌｅ）の激しく撹拌されて いる溶液に３０分かけて滴下した。添加中に沈殿が分離した。添加が完了した時 、反応物を室温まで暖め、１時間撹拌し、ロータリ−エバポレーターで濃縮した 。残渣をＨ₂Ｏ（１００ｍｌ）中に取り、濾過して少量の不溶性物質を除去した 。濾液をＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｘ１００ｍｌ）で抽出し、一緒にした有機相を乾燥（Ｍ ｇＳＯ₄）し、濃縮して標記化合物（６.００ｇ,７５％）を曇りのある液体とし て得た：¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ４.７５〜５.００（ｍ,１Ｈ ）,３.０５〜３.２５（ｍ,２Ｈ）,２.６５〜２.８５（ｍ,２Ｈ）,１.４６（ｓ ,９Ｈ）,１.１２（ｂｒ ｓ,２Ｈ）。 ｂ）２−［［２−（Ｂｏｃ−アミノ）エチル］アミノ］ピリジン−Ｎ−オキシド モノ−Ｂｏｃ−１,２−エチレンジアミン（５.８３ｇ,３６.３９ｍｍｏｌｅ） 、２−ジクロロピリジン−Ｎ−オキシド塩酸（７.２５ｇ,４３.６７ｍｍｏｌｅ ）、ＮａＨＣＯ₃（１５.２９ｇ,１８２ｍｍｏｌｅ）、およびｔｅｒｔ−アミル アルコール（３６ｍｌ）の混合物を加熱還流した。４７時間後、暗褐色混合物を 冷却し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ）で希釈し、吸引濾過して不溶性物質を除去し た。濾液を濃縮し、トルエンから再濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ １０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）により純粋でない標記化合物（８.２３ｇ,８９％ ）を黄色固体として得て、これをさらに精製せずに使用した：ＴＬＣ（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）Ｒｆ ０.４２；¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃） δ８.１６（ｄd,Ｊ＝６.５,１.３Ｈｚ,１Ｈ）,７.０５〜７.３０（ｍ,２Ｈ）,６ .６８（ｂｒ ｄ,Ｊ＝８.６Ｈｚ,１Ｈ）,６.５０〜６.６５（ｍ,１Ｈ）,５.７０ 〜５.９５（ｍ,１Ｈ),３.２５〜３.６０（ｍ,４Ｈ）,１.４４（ｓ,９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ）ｍ／ｅ ２５４（Ｍ＋Ｈ）⁺。 ｃ）２−［［２−（Ｂｏｃ−アミノ）エチル］アミノ］ピリジン 無水ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の２−［［２−（Ｂｏｃ−アミノ）エチル］アミノ ］ピリジン−Ｎ−オキシド（１２６.７ｍｇ,０.５ｍｍｏｌｅ）およびシクロヘ キセン（０.２５ｍｌ,０.２５ｍｍｏｌｅ）の溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１０６ .４ｍｇ,０.０１ｍｍｏｌｅ）を添加し、混合物を加熱還流した。１６ ｍｍｏｌｅスケール）で得られた残渣と混合し、混合物をシリカゲルクロマトグ ラフィー（５％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）により精製した。標記化合物（１４８. ４ｍｇ,１ｍｍｏｌｅの２−［［２−（Ｂｏｃ−アミノ）エチル］アミノ］ピリ ジン−Ｎ−オキシド基準で６３％）を黄色油状物質として得た：ＴＬＣ （５％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）Ｒｆ ０.４３；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ Ｃｌ₃）δ８.０５〜８.１２（ｍ,１Ｈ）,７.３７〜７.４６（ｍ,１Ｈ）,６.５３ 〜６.６１（ｍ,１Ｈ）,６.４１（ｄ,Ｊ＝８.３Ｈｚ,１Ｈ）,５.１２（ｂｒ ｓ, １Ｈ）,４.８６（ｂｒ ｓ,１Ｈ）,３.２６〜３.５１（ｍ,４Ｈ）,１.４４（ｓ, ９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２３８（Ｍ＋Ｈ）⁺。 ｄ）２−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン二塩酸 ジオキサン（３.２ｍｌ）中４ＮＨＣｌを、０℃において、無水ＣＨ₂Ｃｌ₂(３ .２ｍｌ)中の２−［［２−（Ｂｏｃ−アミノ）エチル］アミノ］ピリジン（１４ ８.４ｍｇ,０.６３ｍｍｏｌｅ）の溶液に流し込み、次いで、反応物を室温まで 暖めた。２時間後、混合物を吸引濾過して沈澱固体を集め、これを無水Ｅｔ₂Ｏ で洗浄し、乾燥して標記化合物（１３２.８ｍｇ,定量的）を黄色固体として得た ：¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ７.９９〜８.０７（ｍ,１Ｈ）,７. ９２〜７.９８（ｍ,１Ｈ）,７.１９（ｄ,Ｊ＝９.１Ｈｚ,１Ｈ）,６.９８〜７.０ ４（ｍ,１Ｈ）,３.７６（ｔ,Ｊ＝６.２Ｈｚ,２Ｈ）,３.２７（ｔ,Ｊ＝６.２Ｈｚ ,２Ｈ,残存溶媒のシグナルにより部分的に不明瞭）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １３ ８（Ｍ＋Ｈ）⁺。 調製例１２ ２−［（３−ヒドロキシ−１−プロピル）アミノ］ピリジン−Ｎ−オキシドの調 製 ａ）２−［（３−ヒドロキシ−１−プロピル）アミノ］ピリジン−Ｎ−オキシド ２−クロロピリジン−Ｎ−オキシド（１６.６ｇ,０.１ｍｏｌｅ）、３−アミ ノ−１−プロパノール（１５.３ｍｌ,０.２ｍｏｌｅ）、ＮａＨＣＯ₃(４２ｇ,０ .５ｍｏｌｅ）、およびｔｅｒｔ−アミルアルコール（１００ｍｌ）の混合物を 加熱還流した。２１時間後、反応物を冷却し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３００ｍｌ）で希 釈し、吸引濾過して不溶性物質を除去した。濾液を濃縮し、トルエンから再濃縮 して黄色油状物質を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（２０％ ＭｅＯＨ／ ＣＨＣｌ₃）Ｒｆ ０.４８；¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ８.０７（ ｄｄ,Ｊ＝６.６,１.２Ｈｚ,１Ｈ）,７.３４（ｂｒ ｔ,１Ｈ）,７.１０〜７.３０ （ｍ,１Ｈ）,６.６４（ｄｄ,Ｊ＝８.５,１.４Ｈｚ,１Ｈ）,６.４０〜６.６０（ ｍ,１Ｈ）,４.４９（ｂｒ,ｓ,１Ｈ）,３.６５〜３.９０（ｍ,２Ｈ）,３.３５〜 ３.６０（ｍ,２Ｈ）,１.７５〜２.００（ｍ,２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １６ ９（Ｍ＋Ｈ）⁺。 調製例１３ ３−カルボキシ−１０,１１−ジヒドロ−５−メチルージベンゾ［ｂ,ｆ］アゼピ ン−１０−酢酸メチル ａ）Chem.Ber.1956,89,2174-2190に記載のごとく調製した５−メトキシ−２−（ カルボキシ）ジフェニルアミンをメタノール中塩化水素で処理して標記化合物を 得る。 ｂ）５,１１−ジヒドロ−３−メトキシ−５−メチル−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｆ ］アゼピン−１０−オン ５−クロロ−２−（メトキシカルボニル）ジフェニルアミンのかわりに調製例 １３（ａ）の化合物を用いること以外は、ＮＬ ７０１１２９６の一般的手順を 用いて標記化合物を得る。 ｃ）３−カルボキシ−１０,１１−ジヒドロ−５−メチルージベンゾ［ｂ,ｆ］ア ゼピン−１０−酢酸メチル 調製例１（ｄ）の化合物のかわりに調製例１３（ｂ）の化合物を用いること以 外は調製例１（ｅ〜ｉ）の手順を用いて標記化合物を得る。 調製例１４ ３−カルボキシ−１０,１１−ジヒドロージベンゾ［ｂ,ｆ］オキセピン−１０− 酢酸メチル ａ）３−メトキシ−ジベンゾ［ｂ,ｆ］オキセピン−１０（１１Ｈ）−オン ４−フルオロフェノールのかわりにフェノールを用いること以外はJ.Heterocy cl.Chem.1986,23,265-269の一般的手順を用いて標記化合物を得る。 ｂ）３−カルボキシ−１０,１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ,ｆ］オキセピン−１ ０−酢酸メチル 調製例１（ｄ）の化合物のかわりに調製例１４（ａ）の化合物を用いること以 外は調製例１（ｅ〜ｉ）の手順を用いて標記化合物を得る。 調製例１５ ３−カルボキシ−１０,１１−ジヒドロージベンゾ［ｂ,ｆ］チエピン−１０−酢 酸メチル Collect.Czech.Chem.Commun.1979,44,2108〜2123に記載のごとく調製した３− メトキシ−ジベンゾ［ｂ,ｆ］チエピン−１０（１１Ｈ）−オンを用いること以 外は調製例１（ｅ〜ｉ）の手順を用いて標記化合物を得る。 調製例１６ ２−カルボキシ−６,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｅ］アゼピン−６− 酢酸メチル ａ）２−ベンジル−４−ブロモ−Ｎ−（ホルミル）アニリン Collect.Czech.Chem.Commun.1965,30,1163-1172の一般的手順を用いて、Khim. Geterotsikl.Soedin.1983,3,411-414のごとく調製した２−ベンジル−４−ブロ モアニリンをギ酸エチルとともに加熱して標記化合物を得る。 ｂ）２−ブロモ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｅ］アゼピン Collect.Czech.Chem.Commun.1965,30,1163-1172の一般的手順を用いて、調製 例１６（ａ）の化合物を、ポリリン酸およびオキシ塩化リンの混合物中で加熱し て標記化合物を得る。 ｃ）２−ブロモ−６,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｅ］アゼピン−６− 酢酸メチル Bull.Chem.Soc.Jpn.1990,63,3122-3131の一般的手順を用いて、調製例１６（ ｂ）の化合物を、冷ジクロロメタン中の酢酸メチルのｔ−ブチルジメチルシリル ケテンアセタール、トリメチルシリルシアニドおよび触媒量のジ−μ−クロロ− ビス（１,５−シクロオクタジエン）−ジロジウム（［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］₂で 処理して標記化合物を得る。 ｄ）２−カルボキシ−６,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｅ］アゼピン− ６−酢酸メチル 調製例１（ｈ）の化合物のかわりに調製例１６（ｃ）の化合物を用いること以 外は調製例１（ｉ）の一般的手順を用いて標記化合物を得る。 調製例１７ ７−カルボキシ−１０,１１−ジヒドロ−５−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｅ］ ［１,４］ジアゼピン−１１−酢酸メチル ａ）２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（メチル）ジフェニルアミン アニリンのかわりにＮ−メチルアニリンを用いること以外はAnn.Chem.1988,30 3,322の一般的手順を用いて２−ニトロ−５−ブロモ−Ｎ−）メチル）ジフェニ ルアミンを得て、これを塩化すずで還元して標記化合物を得る。 ｂ）７−ブロモ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｅ］［１,４］ジアゼピン ２−アミノ−Ｎ−（メチル）ジフェニルアミンのかわりに調製例１７（ａ）の 化合物を用いること以外はHelv.Chem.Acta 1964,47,1163-1172の一般的手順を用 いて標記化合物を得る。 ｃ）７−ブロモ−１０,１１−ジヒドロ−５−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｅ］ ［１,４］ジアゼピン−１１−酢酸メチル 調製例１６（ｂ）の化合物のかわりに調製例１７（ｂ）の化合物を用いること 以外は調製例１６（ｃ）の一般的手順を用いて標記化合物を得る。 ｄ）７−カルボキシ−１０,１１−ジヒドロ−５−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ, ｅ）［１,４］ジアゼピン−１１−酢酸メチル 調製例１（ｈ）の化合物のかわりに調製例１７（ｃ）の化合物を用いること以 外は調製例１（ｉ）の一般的手順を用いて標記化合物を得る。 調製例１８ ７−カルボキシ−１０,１１−ジヒドロージベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキソア ゼピン−１１−酢酸メチル ａ）４−ブロモ−Ｎ−ホルミル−２−（フェノキシ）アニリン J.Chem.Soc.,Perkin I 1976,1279-1285の一般的手順を用いて、J.Chem.Soc.,1 930,1202-1208に記載のごとく調製した４−ブロモ−２−（フェノキシ）アニリ ンをギ酸とともに加熱して標記化合物を得る。 ｂ）７−ブロモ−ジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキソアゼピン J.Chem.Soc.,Perkin I 1976,1279-1285の一般的手順を用いて調製例１８（ａ ）の化合物を、ポリリン酸およびオキシ塩化リンの混合物中で加熱して標記化合 物を得る。 ｃ）７−ブロモ−１０,１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキソア ゼピン−１１−酢酸メチル 調製例１６（ｂ）の化合物のかわりに調製例１８（ｂ）の化合物を用いること 以外は調製例１６（ｃ）の一般的手順を用いて標記化合物を得る。 ｄ）７−カルボキシ−１０,１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキ ソアゼピン−１１−酢酸メチル 調製例１（ｈ）の化合物のかわりに調製例１８（ｃ）の化合物を用いる以外は 調製例１（ｉ）の一般的手順を用いて標記化合物を得る。 調製例１９ ７−カルボキシ−１０,１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピ ン−１１−酢酸メチル ａ）２−フェニルチオ−４−（ブロモ）アニリン J.Chem.Soc. B 1996,963-972に記載のごとく調製した３−ブロモ−６−ニトロ ジフェニルジスルフィドを塩化すずで還元して標記化合物を得る。 ｂ）７−ブロモ−ジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピン ２−（フェニルチオ）アニリンのかわりに調製例１９（ａ）の化合物を用いる こと以外はHelv.Chem.Acta 1964,47,1163-1172の手順を用いて標記化合物を得る 。 ｃ）７−ブロモ−１０,１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピ ン−１１−酢酸メチル 調製例１６（ｂ）の化合物のかわりに調製例１９（ｂ）の化合物を用いること 以外は調製例１６（ｃ）の一般的手順を用いて標記化合物を得る。 ｄ）７−カルボキシ−１０,１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チア ゼピン−１１−酢酸メチル 調製例１（ｈ）の化合物のかわりに調製例１９（ｃ）の化合物を用いること以 外は調製例１（ｉ）の一般的手順を用いて標記化合物を得る。 調製例２０ ２−カルボキシ−１０,１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ,ｆ］オキセピン−１０− 酢酸メチル ａ）２−メトキシ−ジベンゾ［ｂ,ｆ］オキセピン−１０（１１Ｈ）−オン ４−フルオロフェノールのかわりにフェノールを用いること以外はHeterocycl yl.Chem.1986,23,265-269の一般的手順を用いて標記化合物を得る。 ｂ）２−カルボキシ−１０,１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ,ｆ］オキセピン−１ ０−酢酸メチル 調製例１（ｄ）の化合物のかわりに調製例２０（ａ）の化合物を用いること以 外は調製例１（ｅ〜ｉ）の手順を用いて標記化合物を得る。 下記化合物は、上記調製例に記載したような中間体化合物からの本発明の生物 学的活性化合物の製造方法を説明するものである。 実施例１ （±）−１０,１１−ジヒドロ−３−［［［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２− イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロ ヘプテン−１０−酢酸の調製 ａ）（±）−１０,１１−ジヒドロ−３−［［［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール− ２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シ クロヘプテン−１０−酢酸エチル 室温の無水ＤＭＦ（４.４ｍｌ）中の（±）−１０,１１−ジヒドロ−３−カル ボキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル（２８５. ６ｍｇ,０.８８ｍｍｏｌ）、２−（メチルアミノ）メチルベンゾイミダゾール二 塩酸（４２７.２ｍｇ,１.０６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ-Ｈ₂Ｏ（１４２.７ｍｇ,１. ０６ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０.６１ｍｌ,３.５２ｍ ｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（２０２.４ｍｇ,１.０６ｍｍｏｌ）を一度に添加し た。反応物を室温で１６.５時間撹拌し、次いで、ロータリ−エバポレーター（ 高真空）で濃縮した。残渣をキシレンから濃縮し、次いで、Ｈ₂Ｏ（５ｍｌ）に 溶解した。ＥｔＯＡｃ抽出（２ｘ５ｍｌ）、乾燥（ＭｇＳＯ₄）、濃縮、次いで 、クロマトグラフィー（シリカゲル,１：１ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ₃中５％ Ｍｅ ＯＨ）により標記化合物をわずかに黄色の泡状物質（３８９.２ｍｇ,９５％）と して得た：ＴＬＣ Ｒｆ（１：１ ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ₃中１０％ ＭｅＯＨ）０ .６０；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ７.７０〜７.８０（ｍ,１Ｈ） ,７.４０〜７.５０（ｍ,１Ｈ），７.３５（ｓ,１Ｈ）,７.２１〜７.３２（ｍ,３ Ｈ）,７.０４〜７.２１(ｍ,５Ｈ),４.７６〜４.８８（ｍ,２Ｈ）,４.３６（ｄ, Ｊ＝１５.２Ｈｚ,１Ｈ）,４.１８（ｑ,Ｊ＝７.１Ｈｚ,２Ｈ）,３.９０（ｄ,Ｊ＝ １５.２Ｈｚ,１Ｈ）,３.８２〜３.９５（ｍ,１Ｈ）,３.３８（ｄｄ,Ｊ＝１５.４ ,４.０Ｈｚ,１Ｈ）,３.１１(ｓ,３Ｈ),３.０３（ｄｄ,Ｊ＝１５.４,９.５Ｈｚ, １Ｈ）,２.６９（ｄｄ,Ｊ＝１５.８,４.８Ｈｚ,１Ｈ）,２.５２（ｄｄ,Ｊ＝１５ .８,９.６Ｈｚ,１Ｈ）,１.２７（ｔ,Ｊ＝７.１Ｈｚ,３Ｈ）；ＦＴＩＲ（ＣＣｌ₄ ）２７００〜３４７０（ブロード）,１７３５,１６２９（ショルダー）,１６１ ７,１４８４,１４５４,１４２２,１３９７,１２７１,１１８０,１１５７ｃｍ^-1 ；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４６８.２（Ｍ＋Ｈ）⁺。 ｂ）（±）−１０,１１−ジヒドロ−３−［［［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール− ２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シ クロペンテン−１０−酢酸ナトリウム塩 ＴＨＦ（４.２ｍｌ）中の（±）−１０,１１−ジヒドロ−３−［［［（１Ｈ− ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−５Ｈ− ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル（３８９.２ｍｇ,０.８３ ｍｍｏｌ）およびＨ₂Ｏ（３.２ｍｌ）からなる混合物に、１.０Ｎ ＬｉＯＨ（１ .０ｍｌ,１.０ｍｍｏｌ）を添加し、生じた黄色溶液を室温で２時間、４０℃で １５時間撹拌し、次いで、０.５時間還流した。次いで、反応物をロータリーエ バポレーターで濃縮乾固し、残渣をＨ₂Ｏ（４ｍｌ）に溶解した。溶液をＥｔ₂Ｏ （２ｘ４ｍｌ）で洗浄し、Ｅｔ₂Ｏ層を捨てた。水層を濾過して微粒子を除去し 、次いで、１.０Ｎ ＨＣｌ（１.０ｍｌ）で中和した。沈殿固体を吸引濾過によ り集め、水洗し、熱１：１ ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏに溶解した。溶液を熱濾過して不 溶性褐色油状物質を除去し、室温まで放冷した。生成物が油状物質として得られ たので、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮乾固した。残渣をＭｅＯＨ（ ２ｍｌ）に溶解し、５％ ＮａＨＣＯ₃（２ｍｌ）を添加した。均一な溶液が得ら れるまで混合物を暖め、次いで、濃縮してＭｅＯＨを除去した。ＯＤＳクロマト グラフィー（３０％ ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ、次いで、１：１ ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏで再ク ロマトグラフィー）、濃縮、次いで、凍結乾燥により標記化合物を無色粉末とし て得た（１８７.５ｍｇ,４５％）：ＨＰＬＣ ｋ’ ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ₃ＯＤ）回転異性体；６.８０〜７.６５（ｍ,１ １Ｈ）,４.６４〜５.０５（ｍ,２Ｈ）,３.６８〜４.４１（ｍ,３Ｈ）,２.８７〜 ３.４６（ｍ,５Ｈ）,２.３０〜２.５８（ｍ,２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４４ ０.２（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析 Ｃ₂₇Ｈ₂₄Ｎ₃Ｏ₃Ｎａ・２.２５Ｈ₂Ｏとして、計算 値：Ｃ,６４.６０；Ｈ,５.７２；Ｎ,８.３７、実測値：Ｃ,６４.５２；Ｈ,５.８ ０；Ｎ,８.２７。 実施例２ （±）−１０,１１−ジヒドロ−３−［１−（４,４'−ビピペリジニル）カルボ ニル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸の調製 ａ）（±）−１０,１１−ジヒドロ−３−［１−（１'−ＢＯＣ−４,４'−ビピペ リジニル）カルボニル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０−酢 酸エチル 室温の無水ＤＭＦ（４.６ｍｌ）中の（±）−１０,１１−ジヒドロ−３−カル ボキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル（２９６. ３ｍｇ,０.９１ｍｍｏｌ）、１−ＢＯＣ−４,４'−ビピペリジン（２９３ｍｇ, １.０９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ−Ｈ₂Ｏ（１４７.６ｍｇ,１.０９ｍｍｏｌ）、お よびジイソプロピルエチルアミン（０.３２ｍｌ,１.８２ｍｍｏｌ）の溶液に、 ＥＤＣ（２０９.３ｍｇ,１.０９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を室温で 撹拌し、次いで、ロータリーエバポレーター（高真空）で濃縮した。残渣をキシ レンから再濃縮し、次いで、Ｈ₂Ｏ（５ｍｌ）に溶解した。ＥｔＯＡｃ抽出（２ ｘ５ｍｌ）、乾燥（ＭｇＳＯ₄）、濃縮、次いで、シリカゲルクロマトグラフィ ー（７：３ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により標記化合物をうす黄色泡状物質（４ ６３.４ｍｇ,８９％）として得た：ＴＬＣ Ｒｆ（７：３ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ）０.５９；¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ６.９４〜７.４６（ｍ,７ Ｈ）,４.５８〜４.８８（ｍ,１Ｈ）,４.３７（ｄ,Ｊ＝１５.２Ｈｚ,１Ｈ）,４. １９（ｑ,Ｊ＝７.１Ｈｚ,２Ｈ）,３.８９（ｄ,Ｊ＝１５.２Ｈｚ,１Ｈ）,３.６８ 〜４.３０（ｍ,４Ｈ）,３.３８（ｄｄ,Ｊ＝１５.３,４.１Ｈｚ,１Ｈ）,３.０１ （ｄｄ,Ｊ＝１５.３,９.４Ｈｚ,１Ｈ）,２.４０〜３.０９（ｍ,５Ｈ）,１.４５ （ｓ,９Ｈ）,１.２７（ｔ,Ｊ＝７.１Ｈｚ,３Ｈ）,０.８５〜１.９０（ｍ,１１Ｈ ）；ＦＴＩＲ（ＣＣｌ₄）１７３４,１６９４,１６３７,１４２６,１１７１ｃｍ^{- 1} ；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １１４９.８（２Ｍ＋Ｈ）⁺,５９７.４（Ｍ＋Ｎａ）⁺,５ ７５.４（Ｍ＋Ｈ）⁺,５１９.４（Ｍ＋Ｈ＋Ｃ₄Ｈ₈）⁺。 ｂ）（±）−１０,１１−ジヒドロ−３−［１−（４,４'−ビピペリジニル）カ ルボニル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテンー１０−酢酸 （±）−１０,１１−ジヒドロ−３−［１−（１'−ＢＯＣ−４,４'−ビピペリ ジニル）カルボニル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸 エチル（４６３.４ｍｇ,０.８１ｍｍｏｌ）、１.０Ｎ ＬｉＯＨ（１.０ｍｌ,１. ０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４.１ｍｌ）、およびＨ₂Ｏ（３.１ｍｌ）からなる不均 一混合物を４０℃で撹拌した。１７時間後、均一溶液を氷冷し、１.０Ｎ ＨＣｌ （１.５ｍｌ）で酸性にした。ＣＨ₂Ｃｌ₂抽出（３ｘ１０ｍｌ）、乾燥（ＭｇＳ Ｏ₄）、次いで、濃縮によりわずかに灰色がかった白色の泡状物質を得た。これ をＣＨ₂Ｃｌ₂（４.１ｍｌ）に溶解し、溶液を０℃まで冷却した。ＴＦＡ（４.１ ｍｌ）を一度に添加し、反応物を室温まで暖めた。１.５時間後、うす黄色溶液 をロータリーエバポレーターで濃縮乾固して油状物質を得た。 ＯＤＳクロマトグラフィー（３０％ ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ−０.１％ ＴＦＡ）、濃 縮、次いで、凍結乾燥により標記化合物を無色粉末として得た（４３７.２ｍｇ, −０.１％ ＴＦＡ）；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ₃ＯＤ）δ７.０２〜７.２ ９（ｍ,７Ｈ）,４.５３〜４.７３（ｍ,１Ｈ）,４.３４（ｄ,Ｊ＝１５.０Ｈｚ,１ Ｈ）,３.９９（ｄ,Ｊ＝１５.０Ｈｚ,１Ｈ）,３.６５〜３.８９（ｍ,２Ｈ）,３. ３０〜３.５０（ｍ,３Ｈ）,２.７０〜３.１５（ｍ,５Ｈ）,２.６８（ｄｄ,Ｊ＝ １６.０,５.２Ｈｚ,１Ｈ）,２.５２（ｄｄ,Ｊ＝１６.０,９.１Ｈｚ,１Ｈ）,１． ０６〜２.０９（ｍ,１０Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４４７.２（Ｍ＋Ｈ）⁺。元 素分析 Ｃ₂₈Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₃・１.５ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・０.７５Ｈ₂Ｏとして、計算値： Ｃ,５９.００；Ｈ,５.９１；Ｎ,４.４４、実測値：Ｃ,５８.９６；Ｈ,６.００； Ｎ,４.５０。 実施例３ （±）−１０,１１−ジヒドロ−３−［３−（２−ベンゾイミダゾリル）−１− プロピル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸の調製 ａ）４−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１−トリブチルスタンニル−１ −ブチン ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム（１.６Ｍ,１８.８ｍｌ,３０ｍｍｏｌｅ）の溶 液を、アルゴン雰囲気下、０℃において、乾ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の２−（３− ブチニルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（４.７ｍｌ,３０ｍｍｏｌｅ）の 溶液に２分かけて流し込んだ。０.５時間後、塩化トリブチルすず（８.１ｍｌ, ３０ｍｍｏｌｅ）を一度に添加し、反応物を室温まで暖めた。３時間後、反応物 をヘキサン（３００ｍｌ）で希釈し、Ｈ₂Ｏ（２ｘ６０ｍｌ）、１０％ ＫＦ（２ ｘ３０ｍｌ）、次いで、飽和ブライン（６０ｍｌ）で逐次洗浄した。乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄）、濃縮、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（３％ ＥｔＯＡｃ／ ヘキサン）により標記化合物（３.５８ｇ,２７％）をほとんど無色の油状物質と して得た（３.５８ｇ,２７％）：ＴＬＣ（５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）Ｒｆ ０ .３７；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ４.６６（狭いトリプレット, １Ｈ）,３.７５〜３.９６（ｍ,２Ｈ）,３.４９〜３.６２（ｍ,２Ｈ）,２.５６（ ａｐｐ ｔ,２Ｈ）,１.７６〜１.９１（ｍ,１Ｈ）,１.６５〜１.７８（ｍ,１Ｈ） ,１.４２〜１.６５（ｍ,１０Ｈ）,１.２２〜１.４１（ｍ,６Ｈ）,０.８２〜１. ０８（ｍ,１５Ｈ）。 ｂ）（±）−３−［４−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１−ブタン−１ −イル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル （±）−１０,１１−ジヒドロ−３−（トリフルオロメタンスルホニル）−５ Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル（１.３４ｇ,３.１３ ｍｍｏｌｅ）、４−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１−トリブチルスタ ンニル−１−ブチン（１.６６ｇ,３.７６ｍｍｏｌｅ）、ＬｉＣｌ（３９８ｍｇ, ９.３９ｍｍｏｌｅ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド （１１０ｍｇ,０.０９４ｍｍｏｌｅ）および無水ジオキサン（３１ｍｌ）からな る混合物をアルゴン雰囲気下で加熱還流した。１.５時間後、反応物を濃縮して ジオキサンの大部分を除去し、残渣をＥｔ₂Ｏ（１００ｍｌ）中に取った。１０ ％ ＫＦ（５０ｍｌ）を添加し、混合物を０.５時間激しく撹拌した。水層を除去 渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供して 標記化合物（１.１２ｇ,８３％）をうす黄色油状物質を得た：ＴＬＣ（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）Ｒｆ ０.４０；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃） δ７.１２〜７.３０（ｍ,１Ｈ）,７.０６〜７.２０（ｍ,５Ｈ）,７.００（ｄ,Ｊ ＝７.８Ｈｚ,１Ｈ）,４.６９（ｔ,Ｊ＝３.６Ｈｚ,１Ｈ）,４.３１（ｄ,Ｊ＝１５ .２Ｈｚ,１Ｈ）,４.１１〜４.２３（ｍ,２Ｈ）,３.７６〜３.９７（ｍ,４Ｈ）, ３.５９〜３.６ｍ,１Ｈ）,３.３４（ｄｄ,Ｊ＝１５.２,４.１Ｈｚ,１Ｈ）,２.９ ７（ｄｄ,Ｊ＝１５.２,９.５Ｈｚ,１Ｈ）,２.７０（ｔ,Ｊ＝７.３Ｈｚ,２Ｈ）, ２.６５（ｄｄ,Ｊ＝１５.７,４.８Ｈｚ,１Ｈ）,２.５１（ｄｄ,Ｊ＝１５.７,９. ５,１Ｈ）,１.７８〜１.９２（ｍ,１Ｈ）,１.６８〜１.７８（ｍ,１Ｈ）,１.４ ４〜１.６８（ｍ,４Ｈ）,１.２７（ｔ,Ｊ＝７.１Ｈｚ,３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ ／ｅ ４５５（Ｍ＋Ｎａ）⁺。 ｃ）（±）−３−［４−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１−ブチル］− ５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル （±）−３−［４−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１−ブタン−１− イル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル（１.２ｇ ,２.７７ｍｍｏｌｅ）、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０.３g,０.２８ｍｍｏｌｅ）および ＥｔＯＡｃ（２８ｍｌ）からなる混合物を、Parr装置を用いて水素下（５０ を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） により標記化合物を無色油状物質として得た（１.０６ｇ,８８％）：ＴＬＣ（２ ０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）Ｒｆ ０.５１；¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣ ｌ₃）δ７.０５〜７.２０（ｍ,４Ｈ）,６.９２〜７.０３（ｍ,３Ｈ）,４.５３〜 ４.６０（ｍ,１Ｈ）,４.３４（ｄ,Ｊ＝１５.１Ｈｚ,１Ｈ）,４.１２〜４.２６（ ｍ,２Ｈ）,３.８０〜３.９０（ｍ,３Ｈ）,３.７１〜３.８０（ｍ,１Ｈ）, ３.４４〜３.５３（ｍ,１Ｈ）,３.５５〜３.４４（ｍ,１Ｈ）,３.３３（ｄｄ,Ｊ ＝１５.１,４.１Ｈｚ,１Ｈ）,２.９５（ｄｄ,Ｊ＝１５.１Ｈｚ,９.４Ｈｚ,１Ｈ ）,２.６５（ｄｄ,Ｊ＝１５.５,４.９Ｈｚ,１Ｈ）,２.４９〜２.６１（ｍ,３Ｈ ）,１.７７〜１.９０（ｍ,１Ｈ）,１.４５〜１.７７(ｍ,９Ｈ),１.２７(ｔ,Ｊ＝ ７.１Ｈｚ,３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４５９（Ｍ＋Ｎａ）⁺。 ｄ）（±）−３−［４−ヒドロキシ−１−ブチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］ シクロヘプテン−１０−酢酸エチル 無水ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の（±）−３−［４−（２−テトラヒドロピラニ ルオキシ）−１−ブチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０− 酢酸エチル（４５６.０ｍｇ,１.０４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸 一水和物（６０ｍｇ,０.３１ｍｍｏｌｅ）からなる溶液を室温で撹拌した。２時 間後、５％ ＮａＨＣＯ₃（１ｍｌ）を用いて反応を不活性化し、濃縮してＥｔＯ Ｈを除去した。残渣をＨ₂Ｏ（２ｍｌ）で希釈し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。乾燥 （ＭｇＳＯ₄）、濃縮、次いで、シリカゲルクロマトグラフイー（１：１ ＥｔＯ Ａｃ／ヘキサン）により標記化合物を得た（３４２.４ｍｇ,９３％）：ＴＬＣ（ １：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）Ｒｆ ０.４９；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ Ｃｌ₃）δ６.８５〜７.２５（ｍ,７Ｈ）,４.３４（ｄ,Ｊ＝１５.１Ｈｚ,１Ｈ）, ４.０８〜４.３０（ｍ,２Ｈ）,３.７５〜３.９５（ｍ,２Ｈ）,３.５３〜３.７２ （ｍ,２Ｈ）,３.３３（ｄｄ,Ｊ＝１５.１,４.１Ｈｚ,１Ｈ）,２.９５（ｄｄ,Ｊ ＝１５.１Ｈｚ,９.４Ｈｚ,１Ｈ）,２.４０〜２.７５（ｍ,４Ｈ）,１.４５〜１. ８０（ｍ,４Ｈ）,１.２７（ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ,３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３５３ （Ｍ＋Ｈ）⁺。 ｅ）（±）−３−［３−カルボキシ−１−プロピル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル 無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（１９ｍｌ）中の（±）−３−［４−ヒドロキシ−１−ブチル ］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル（３４２.４ｍ ｇ, ０.９７ｍｍｏｌｅ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で０℃まで冷却し、塩化２,２ ,６,６−テトラメチルオキソピペリジニウム（J.Org.Chem.1985,50,1332-1334； ２６０ｍｇ,１.３６ｍｍｏｌｅ）を一度に添加した。反応物を０℃で１時間撹拌 し、次いで、２−メチル−２−ブテン（１.２ｍｌ,１１.６４ｍｍｏｌｅ）を添 加し、次いで、Ｈ₂Ｏ（２６ｍｌ）中ＮａＣｌＯ₂（０.８８ｇ,７.７６ｍｍｏｌ ｅ）およびＮａＨ₂ＰＯ₄（０.９０ｇ,６.５０ｍｍｏｌｅ）の冷（０℃）溶液を 添加した。１０分後、反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、層分離させ た。有機層を、冷１.１ＮＨＣｌ（１０ｍｌ）、次いで飽和ブライン（２０ｍｌ ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー （グラジエント： １：１ ＥｔＯＡＣ／ＣＨＣｌ₃、次いで９：９：２ ＥｔＯＡ ｃ／ＣＨＣｌ₃／ＥｔＯＨ）により純粋でない標記化合物を得た。再シリカゲル クロマトグラフィー（７：３：０.１ トルエン／ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ）により 純粋な標記化合物を得た（２３３.７ｍｇ,６６％）:ＴＬＣ（１：１ ＥｔＯＡｃ ／ＣＨＣｌ₃）Ｒｆ ０.４６；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ７.０５ 〜７.２２（ｍ,４Ｈ）,６.９２〜７.０５（ｍ,３Ｈ）,４.３４（ｄ,Ｊ＝１５.０ Ｈｚ,１Ｈ）,４.１０〜４.２５（ｍ,２Ｈ）,３.８０〜３.９０（ｍ,２Ｈ）,３. ３３（ｄｄ,Ｊ＝１５.１Ｈ,４.１Ｈｚ,１Ｈ）,２.９５（ｄｄ,Ｊ＝１５.１,９. ４Ｈｚ,１Ｈ）,２.４８〜２.６０（ｍ,４Ｈ）,２.４８〜２.６０（ｍ,４Ｈ）,２ .３７（ｔ,Ｊ＝７.４Ｈｚ,２Ｈ）,１.８７〜２.００（ｍ,２Ｈ）,１.２７（ｔ, Ｊ＝７.２Ｈｚ,３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３８９（Ｍ＋Ｎａ）⁺,３６７（Ｍ ＋Ｈ）⁺。 ｆ）（±）−３−［３−［［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル］プロ プ−１−イル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル 乾ＴＨＦ（６.４ｍｌ）中の（±）−３−［３−カルボキシ−１−プロピル］ −５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル（２３３.７ｍｇ ,０.６４ｍｍｏｌｅ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で０℃まで冷却し、４−メチ ルモルホリン（０.１４ｍｌ,１.２８ｍｍｏｌｅ）を添加した。溶液を０℃で数 分撹拌し、次いで、クロロギ酸イソブチル（０.１１ｍｌ,０.８３ｍｍｏｌｅ） を滴下した。雲状反応物を０℃で０.５時間撹拌し、次いで、乾ＴＨＦ（０.６ｍ ｌ）中の１,２−フェニレンジアミン（１３８ｍｇ,１.２８ｍｍｏｌｅ）の溶液 を素早く添加した、反応物を室温まで暖め、３時間撹拌し、次いで、Ｈ₂Ｏ（２ ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。乾燥（ＭｇＳＯ₄）、濃縮、次いで、 シリカゲルクロマトグラフィー（３：２ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により標記化 合物（２５７.６ｍｇ,８８％）をうす黄色泡状物質として得た：ＴＬＣ（３：２ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）Ｒｆ ０.４０；¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃） δ６.９０〜７.２３（ｍ,１０Ｈ）,６.７２〜６.８０（ｍ,２Ｈ）,４.３３（ｄ, Ｊ＝１５.０Ｈｚ,１Ｈ）,４.１０〜４.２５（ｍ,２Ｈ）,３.７１〜３.９１（ｍ, ４Ｈ）,３.３２（ｄｄ,Ｊ＝１５.１,４.０Ｈｚ,１Ｈ）,２.９５（ｄｄ,Ｊ＝１５ .１,９.５Ｈｚ,１Ｈ）,２.５９〜２.７２（ｍ,３Ｈ）,２.５４（ｄｄ,Ｊ＝１５. ６,９.５Ｈｚ,１Ｈ）,２.３４（ｔ,Ｊ＝７.４Ｈｚ,２Ｈ）,１.９８〜２.０９（ ｍ,２Ｈ）,１.２７（ｔ,Ｊ＝７.１Ｈｚ,３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４５７（ Ｍ＋Ｈ）⁺。 ｇ）（±）−１０,１１−ジヒドロ−３−［３−（２−ベンゾイミダゾリル）− １−プロピル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル 氷酢酸（２.８ｍｌ）および乾ＴＨＦ（２.８ｍｌ）中の（±）−３−［３−［ ［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル］プロプ−１−イル］−５Ｈ−ジ ベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル（２５７.６ｍｇ,０.５６ｍ ｍｏｌｅ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で加熱した。３時間後、反応物を濃縮し 、残渣をキシレンから再濃縮した。得られた残渣をＥｔ₂Ｏ（３０ｍｌ）中に取 り、１.０Ｎ ＮａＯＨ（２ｍｌ）、Ｈ₂Ｏ（２ｍｌ）、次いで飽和ブライン（２ ｍｌ）で逐次洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ₄）、濃縮、次いで、シリカゲルクロマ トグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中２％ ＥｔＯＨ）により標記化合 物をわずかに灰色がかった白色の泡状物質として得た（２３６.３ｍｇ,９６％） ：ＴＬＣ（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中２％ ＥｔＯＨ）Ｒｆ ０.３４；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ７.３０〜７.８０（ｍ,２Ｈ ）,７.０３〜７.２４（ｍ,６Ｈ）,６.８０〜６.９５（ｍ,３Ｈ）,４.１２〜４. ２８（ｍ,３Ｈ）,３.７７〜３.８９（ｍ,１Ｈ）,３.７４（ｄ,Ｊ＝１５.１Ｈｚ, １Ｈ）,３.２８（ｄｄ,Ｊ＝１５.２,４.０Ｈｚ,１Ｈ）,２.９０（ｄｄ,Ｊ＝１５ .２,９.５Ｈｚ,１Ｈ）,２.８４（ｔ,Ｊ＝７.７Ｈｚ,２Ｈ）,２.６５（ｄｄ,Ｊ＝ １５.７,４.９Ｈｚ,１Ｈ）,２.６０（ｔ,Ｊ＝７.５Ｈｚ,２Ｈ）,２.５２（ｄｄ, Ｊ＝１５.７,９.６Ｈｚ,１Ｈ）,２.０３〜２.１８（ｍ,２Ｈ）,１.２８（ｔ,Ｊ ＝７.１Ｈｚ,３Ｈ）;ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４３９（Ｍ＋Ｈ）⁺。 ｈ）（±）−１０,１１−ジヒドロ−３−［３−（２−ベンゾイミダゾリル）− １−プロピル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸ナトリ ウム塩 （±）−１０,１１−ジヒドロ−３−［３−（２−ベンゾイミダゾリル）−１ −プロピル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル（ ２３６.３ｍｇ,０.５４ｍｍｏｌｅ）,１.０Ｎ ＮａＯＨ（０.６５ｍｌ,０.６５ ｍｍｏｌｅ）、および無水ＥｔＯＨ（４.８ｍｌ）からなる混合物を、５０℃の 油浴で暖めた。１６時間後、反応物を濃縮乾固し、残渣をＯＤＳクロマトグラフ ィー（グラジエント：３５％ ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ）次いで４０％ ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ ）により精製した。濃縮し、次いで、凍結乾燥して標記化合物 ％ ＴＦＡを含有する４０％ ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ）Ｋ'＝１.５；¹Ｈ ＮＭＲ（４０ ０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ７.４１〜７.４９（ｍ,２Ｈ）,６.８６〜７.２７（ｍ, ９Ｈ）,４.２４（ｄ,Ｊ＝１４.７Ｈｚ,１Ｈ）,３.８７（ｄ,Ｊ１４.７Ｈｚ,１Ｈ ）,３.７３〜３.８５（ｍ,１Ｈ）,３.２３〜３.２５（ｍ,１Ｈ,残存溶媒シグナ ルにより部分的に不明瞭）,２.８０〜２.９３（ｍ,３Ｈ）,２.６２（ｔ,Ｊ＝７. ５Ｈｚ,２Ｈ）,２.５６（ｄｄ,Ｊ＝１４.４,５.１Ｈｚ,１Ｈ）２.４０（ｄｄ,Ｊ ＝１４.４,９.７Ｈｚ,１Ｈ）,２.０５〜２.１７（ｍ,２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ ｅ ４１１（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析 Ｃ₂₇Ｈ₂₅Ｎ₂Ｏ₂Ｎａ・ １.５Ｈ₂Ｏとして、計算値:Ｃ,７０.５７；Ｈ,６.１４；Ｎ,６.１０、実測値： Ｃ,７０.６５；Ｈ,５.９５；Ｎ,５.９５。 実施例４ （±）−１０,１１−ジヒドロ−３−［［［２−（２−ピリジルアミノ）エチル ］アノ］カルボニル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸 の調製 ａ）（±）−１０,１１−ジヒドロ−３−［［［２−（２−ピリジルアミノ）エ チル］アミノ］カルボニル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０ −酢酸エチル 室温の無水ＤＭＦ（２.５ｍｌ）中の（±）−１０,１１−ジヒドロ−３−カル ボキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル（１５７. ８ｍｇ,０.４９ｍｍｏｌｅ）、２−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン二 塩酸（１２３.５ｍｇ,０.５９ｍｍｏｌｅ）、ＨＯＢｔ・Ｈ₂Ｏ（７９.５ｍｇ,０ .５９ｍｍｏｌｅ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.４３ｍｌ,２.４５ｍ ｍｏｌｅ）の溶液に、ＥＤＣ（１１２.７ｍｇ,０.５９ｍｍｏｌｅ）を一度に添 加した。反応物を室温で１８時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をキシレンか ら濃縮し、次いで、Ｈ₂Ｏ（５ｍｌ）で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５ｍｌ）、そ してＣＨＣｌ₃（２ｘ５ｍｌ）で抽出した。有機層を一緒にし、少量のＭｅＯＨ で処理して少量の不溶性物質を溶解した。乾燥（ＭｇＳＯ₄）、濃縮、次いでシ リカゲルクロマトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）により標記化合物（ １９９.１ｍｇ,９２％）を黄色油状物質として得た：ＴＬＣ（５％ ＭｅＯＨ／ ＣＨＣｌ₃）Ｒｆ ０.４２；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ８.１０（ ｄ,Ｊ＝３.５Ｈｚ,１Ｈ）,８.０２（ｂｒ,ｓ,１Ｈ）,７.６０（ａｐｐ.狭いｄ, １Ｈ）,７.５３（ａｐｐ.ｄｄ,１Ｈ），７.３３〜７.４２（ｍ,１Ｈ）,７.０８ 〜７.２２（ｍ,５Ｈ）,６.５７〜６.６５（ｍ,１Ｈ）,６.４５（ｄ,Ｊ＝８.３Ｈ ｚ,１Ｈ）,４.７９〜４.９０（ｄ,Ｊ＝ １５.１Ｈｚ,１Ｈ）,４.１１〜４.２６（ｍ,２Ｈ）,３.９２（ｄ,Ｊ＝１５.１Ｈ ｚ,１Ｈ）,３.８０〜３.９５（ｍ,１Ｈ）,３.５５〜３.７２（ｍ,４Ｈ）,３.３ ８（ｄｄ,Ｊ＝１５.２Ｈｚ,４.１Ｈｚ,１Ｈ）,３.０３（ｄｄ,Ｊ＝１５.２,９. ５Ｈｚ,１Ｈ),２.６６（ｄｄ,Ｊ＝１５.８,４.８Ｈｚ,１Ｈ）,２.５０（ｄｄ,Ｊ ＝１５.８,９.６Ｈｚ,１Ｈ）,１.２７（ｔ,Ｊ＝７.２Ｈｚ,３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ ）ｍ／ｅ ４４４（Ｍ＋Ｈ）⁺。 ｂ）（±）−１０,１１−ジヒドロ−３−［［［２−（２−ピリジルアミノ）エ チル］アミノ］カルボニル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロペンテン−１０ −酢酸ナトリウム塩 無水ＥｔＯＨ（４ｍｌ）中の（±）−１０,１１−ジヒドロ−３−［［［２− （２−ピリジルアミノ）エチル］アミノ］カルボニル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ, ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル（１９９.１ｍｇ,０.４５ｍｍｏｌｅ） および１.０Ｎ ＮａＯＨ（０.５４ｍｌ,０.５４ｍｍｏｌｅ）の溶液を、４５℃ にセットした油浴で暖めた。２３時間後、反応物を濃縮し、残渣をＯＤＳクロマ トグラフィー（グラジエント：３０％ ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ、次いでＭｅＯＨ／Ｈ₂ Ｏ）により精製した。濃縮、次いで、凍結乾燥により標記化合物（９５.８ｍｇ, ４６％）をほとんど無色の粉末として得た。ＨＰＬＣ（ＰＲＰ− ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ₃ＯＤ）δ７.９２（ａｐｐ.ｄ.Ｊ＝４.２Ｈｚ,１Ｈ ）,７.６１（ｄ,Ｊ＝１.８Ｈｚ,１Ｈ）,７.５３（ｄｄ,Ｊ＝７.９,１.８Ｈｚ,１ Ｈ）,７.３８〜７.４７（ｍ,１Ｈ）,７.０１〜７.２４（ｍ,５Ｈ）,６.５６（ｄ ,Ｊ＝７.９Ｈｚ,１Ｈ）,６.５０〜６.６０（ｍ,１Ｈ）,４.３４（ｄ,Ｊ＝１４. ９Ｈｚ,１Ｈ）,３.９７（ｄ,Ｊ＝１４.９Ｈｚ,１Ｈ）,３.７８〜３.８９（ｍ,１ Ｈ）,３.４４〜３.６１（ｍ,４Ｈ）,３.３９（ｄｄ,Ｊ＝１５.４,４.４Ｈｚ,１ Ｈ）,３.００（ｄｄ,Ｊ＝１５.４,１０.２Ｈｚ,１Ｈ）,２.６１（ｄｄ,Ｊ＝１４ .９,５.１Ｈｚ,１Ｈ）,２.４３（ｄ,Ｊ＝１４.９,９.５Ｈｚ,１Ｈ）；ＭＳ（Ｅ Ｓ）ｍ／ｅ ４１６（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析 Ｃ₂₅Ｈ₂₄Ｎ₃Ｏ₃Ｎａ・１.３３Ｈ₂Ｏ とし て、計算値：Ｃ,６５.０７；Ｈ,５.８２；Ｎ,９.１１、実測値：Ｃ,６５.０２； Ｈ,５.６２；Ｎ,９.１７。 実施例５ （±）−１０，１１−ジヒドロ−３−［３−（２−ピリジルアミノ）−１−プロ ピルオキシ］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸の調製 ａ）（±）−１０,１１−ジヒドロ−３−［３−［２−（Ｎ−オキソピリジル） アミノ］−１−プロピルオキシ］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン− １０−酢酸エチル 無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２−［（３−ヒドロキシ−１−プロピル）アミノ ］ピリジン−Ｎ−オキシド（２ｍｍｏｌｅ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（ ２ｍｍｏｌｅ）の溶液を、アルゴン下、室温において、無水ＤＭＦ（１０ｍｌ） 中の（±）−１０,１１−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］ シクロヘプテン−１０−酢酸エチル（１ｍｍｏｌｅ）およびトリフェニルホスフ ィン（２.１ｍｍｏｌｅ）の溶液に、ゆっくりと滴下した。反応完了時に、溶媒 をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をキシレンから再濃縮して残存ＤＭ Ｆを除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより標記化合物を得た。 ｂ）（±）−１０,１１−ジヒドロ−３−［３−（２−ピリジルアミノ）−１− プロピルオキシ］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチ ル イソプロパノール（１０ｍｌ）中の（±）−１０,１１−ジヒドロ−３−［３ −［２−（Ｎ−オキソピリジル）アミノ］−１−プロピルオキシ］−５Ｈ−ジベ ンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル（１ｍｍｏｌｅ）、シクロヘ キセン（１０ｍｍｏｌｅ）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（０.１ｍｍｏｌｅ）から ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をトルエンから再濃縮し、次いで、 シリカゲルクロマトグラフィーを行って標記化合物を得た。 ｃ）（±）−１０,１１−ジヒドロ−３−［３−（２−ピリジルアミノ）−１− プロピルオキシ］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸ナト リウム塩 無水ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の（±）−１０,１１−ジヒドロ−３−［３−（ ２−ピリジルアミノ）−１−プロピルオキシ］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シク ロヘプテン−１０−酢酸エチル（１ｍｍｏｌｅ）および１.０Ｎ ＮａＯＨ（１. ２ｍｍｏｌｅ）からなる混合物を、５０℃にセットした油浴で暖めた。反応完了 時、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をＯＤＳクロマトグラフィ ーにより精製した。濃縮、次いで、凍結乾燥により標記化合物を得た。 実施例６ ２−［［［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カ ルボニル］−６,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｅ］アゼピン−６−酢酸 ａ）２−［［［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ ］カルボニル−６,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｅ］アゼピン−６−酢 酸メチル 調製例１（ｉ）の化合物のかわりに調製例１６（ｄ）の化合物を用いること以 外は実施例１（ａ）の手順を用いて標記化合物を得る。 ｂ）２−［［［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ ］カルボニル］−６,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｅ］アゼピン−６− 酢酸 実施例１（ａ）の化合物のかわりに実施例６（ａ）の化合物を用いること以外 は実施例１（ｂ）の手順を用いて標記化合物を得る。 以上の説明は、いかにして本発明を実施し利用するのかを十分に開示する。し かしながら、本発明は、上で説明した特定の具体例に限定されるのではなく、下 記の請求の範囲の範囲内の本発明のすべての修飾を包含する。種々の雑誌、本明 細書で引用された特許および他の刊行物の文献は技術の現状を含むものであり、 参照により全体が本明細書に記載されているものとみなす。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 213/74 Ｃ０７Ｄ 213/74 235/14 235/14 235/16 235/16 403/12 ２３５ 403/12 ２３５ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＪＰ，ＵＳ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： ［式中、Ａ₁はＣまたはＮであり； Ｅは、Ｒ³またはＲ⁴により置換されていてもよい５員もしくは６員のヘテロ芳 香族または６員の芳香族環であり； Ｘ¹−Ｘ²はＣＨＲ¹−ＣＨ、ＣＲ¹＝ＣＨ、ＮＲ¹−ＣＨ、Ｓ(Ｏ)_u−ＣＨまたは Ｏ−ＣＨであり； Ｘ³はＣＲ⁵Ｒ⁵'、Ｓ(Ｏ)uまたはＯであり； Ｒ'はＨ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル−Ｃ_{0 〜4}アルキルまたはＡ ｒ−Ｃ_{0 〜4}アルキルであり； Ｒ''はＲ'、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'または−Ｃ(Ｏ)ＯＲ⁵であり； Ｒ'''はＣ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル−Ｃ_{0 〜4}アルキルまたはＡｒ −Ｃ_{0 〜4}アルキルであり； Ｒ¹はＨ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル−Ｃ_{0 〜4}アルキルまたはＡ ｒ−Ｃ_{0 〜4}アルキルであり； Ｒ²は−ＯＲ'、−ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'ＳＯ₂Ｒ''、−ＮＲ'ＯＲ'、−ＯＣＲ'₂ Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−ＯＣＲ'₂ＯＣ(Ｏ)−Ｒ'、−ＯＣＲ'₂Ｃ(Ｏ)ＮＲ'₂、ＣＦ₃また は−ＣＯＣＲ'₂Ｒ²'であり； Ｒ²'は−ＯＲ'、−ＣＮ、−Ｓ(Ｏ)_rＲ'、Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ'₂、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'Ｃ(Ｏ) ＮＲ'₂または−ＣＯ₂Ｒ'であり； Ｒ⁵およびＲ⁵'は独立してＨ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル−Ｃ_{0 〜 4} アルキルまたはＡｒ−Ｃ_{0 〜4}アルキルであり； Ｒ⁶はＷ−(ＣＲ'₂)_q−Ｚ−(ＣＲ'Ｒ¹⁰)_r−Ｕ−(ＣＲ'₂)_s−Ｖ−またはＷ'−( ＣＲ'₂)_q−Ｕ−(ＣＲ'₂)_s−であり； Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷は独立してＨ、ハロ、−ＯＲ¹²、−ＳＲ¹²、−ＣＮ、−Ｎ Ｒ'Ｒ¹²、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、ＣＦ₃Ｓ(Ｏ)_r−、ＣＯ₂Ｒ'、−ＣＯＮＲ'₂、Ｒ¹⁴ −Ｃ_{0 〜6}アルキル−、Ｒ¹⁴−Ｃ_{1 〜6}オキソアルキル−、Ｒ¹⁴−Ｃ_{2 〜6}アルケニル −、Ｒ¹⁴−Ｃ_{2 〜6}アルキニル−、Ｒ¹⁴−Ｃ_{0 〜6}アルキルオキシ−、Ｒ¹⁴−Ｃ_{0 〜6} アルキルアミノ−またはＲ¹⁴−Ｃ_{0 〜6}アルキル−Ｓ(Ｏ)_r−であり； Ｒ⁸はＲ'、Ｃ(Ｏ)Ｒ'、ＣＮ、ＮＯ₂、ＳＯ₂Ｒ'またはＣ(Ｏ)ＯＲ⁵であり； Ｒ⁹はＲ'、−ＣＦ₃、−ＳＲ'、または−ＯＲ'であり； Ｒ¹⁰はＨ、Ｃ_{1 〜4}アルキルまたは−ＮＲ'Ｒ''であり； Ｒ¹²はＲ'、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'₂、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ₅、−S(Ｏ)_mＲ'また はＳ(Ｏ)₂ＮＲ'₂であり； Ｒ¹⁴はＨ、Ｃ_{3 〜6}シクロアルキル、ＨｅｔまたはＡｒであり； Ｒ¹⁵はＨ、Ｃ_{1 〜10}アルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル−Ｃ_{0 〜8}アルキルまたは Ａｒ−Ｃ_{0 〜8}アルキルであり； ＵおよびＶは不存在であるかまたはＣＯ、ＣＲ'₂、Ｃ(＝ＣＲ¹⁵ ₂)、Ｓ(Ｏ)_n、 Ｏ、ＮＲ¹⁵、ＣＲ¹⁵'ＯＲ¹⁵、ＣＲ'(ＯＲ'')ＣＲ'₂、ＣＲ'²ＣＲ'(ＯＲ'')、Ｃ( Ｏ)ＣＲ'₂、ＣＲ¹⁵ ₂Ｃ(Ｏ)、ＣＯＮＲ¹⁵、ＮＲ¹⁵ＣＯ、ＯＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)Ｏ、Ｃ (Ｓ)Ｏ、ＯＣ(Ｓ)、Ｃ(Ｓ)ＮＲ¹⁵、ＮＲ¹⁵Ｃ(Ｓ)、ＳＯ₂ＮＲ¹⁵、ＮＲ¹⁵ＳＯ₂、 Ｎ＝Ｎ、ＮＲ¹⁵ＮＲ¹⁵、ＮＲ¹⁵ＣＲ¹⁵ ₂、ＣＲ¹⁵ ₂Ｏ、ＯＣＲ¹⁵ ₂、Ｃ≡Ｃ、ＣＲ^{1 5} ＝ＣＲ¹⁵、ＨｅｔまたはＡｒであるが、ただし、ＵおよびＶは同時には不存在 ではなく； ＷはＲ'Ｒ''Ｎ−、Ｒ'Ｒ''ＮＲ'Ｎ−、Ｒ'Ｒ''ＮＲ'ＮＣＯ−、Ｒ'²ＮＲ'ＮＣ (＝ＮＲ')−、Ｒ'ＯＮＲ'Ｃ(＝ＮＲ')−、 であり； Ｗ'は であり； ＱはＮＲ'、ＯまたはＳであり； Ｒ^aはＨ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ａｒ−Ｃ_{0 〜6}アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ_{0 〜6}アルキル 、またはＣ_{3 〜6}シクロアルキル−Ｃ_{0 〜6}アルキル、ハロゲン、ＯＲ¹、ＳＲ¹、Ｃ ＯＲ¹、ＯＨ、ＮＯ₂、Ｎ(Ｒ¹)₂、ＣＯ(ＮＲ¹)₂、ＣＨ₂Ｎ(Ｒ¹)₂であり； Ｒ^bおよびＲ^cは、Ｈ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ａｒ−Ｃ_{0 〜6}アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ_{0 〜6} アルキル、またはＣ_{3 〜6}シクロアルキル−Ｃ_{0 〜6}アルキル、ハロゲン、ＯＲ¹ 、ＳＲ¹、ＣＯＲ¹、ＯＨ、ＮＯ₂、Ｎ(Ｒ¹)₂、ＣＯ(ＮＲ¹)₂、ＣＨ₂Ｎ(Ｒ¹)₂、か ら独立して選択されるか、あるいはＲ^bおよびＲ^cは一緒に結合して、ハロゲン、 Ｃ_{1 〜4}アルキル、ＯＲ¹、ＳＲ¹、ＣＯＲ¹、ＯＨ、ＮＯ₂、Ｎ(Ｒ¹)₂、ＣＯ(ＮＲ¹ )₂、ＣＨ₂Ｎ(Ｒ¹)₂、ＣＮまたはＲ''Ｒ'ＮＣ(＝ＮＲ')−により置換されていて もよい５員もしくは６員の芳香族または非芳香族環を形成し； ＸはＮ＝ＣＲ'、Ｃ(Ｏ)またはＯであり； Ｙは不存在、ＳまたはＯであり； Ｚは(ＣＨ₂)_t、Ｈｅｔ、ＡｒまたはＣ_{3 〜7}シクロアルキルであり； ｍは１または２であり； ｎは０、１、２または３であり； ｑは０、１、２または３であり； ｒは０、１または２であり； ｓは０、１または２であり； ｔは０、１または２であり； ｕは０、１または２であり； ｖは０または１であり； ｗは０または１である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２．Ｒ⁶が 、Ｒ''ＨＮＣ(＝ＮＨ)ＮＨ−(ＣＨ₂)₃(ＣＨＲ¹⁰)−Ｕ、およびＲ''ＨＮ−(ＣＨ₂ )₅−Ｕから選択され、ＧがＮまたはＣＨであり、Ｒ²⁰が水素、アミノ、モノもし くはジ−Ｃ_{1 〜4}アルキルアミノ、ヒドロキシまたはＣ_{1 〜4}アルキルであり、Ｕが ＮＲ'ＣＯ、ＣＯＮＲ'、(ＣＨ₂)ＣＯ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ₂Ｏ、ＯＣＨ₂ または(ＣＨ₂)₂である請求項１記載の化合物。 ３．Ｒ⁶がＷ'−(ＣＲ'₂)_q−Ｕ−であり、 Ｗ'が であり、ＱがＮＨであり、Ｒ^aがＣ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、ハロゲン またはＲ'ＮＨであり、Ｒ^aおよびＲ^bが結合して、置換されていてもよいシクロ ヘキシル、フェニルまたはピリジル環を形成し、Ｕが(ＣＨ₂)_q−ＮＲ'ＣＯ、 (ＣＨ₂)_q−ＣＨ₂Ｏまたは(ＣＨ₂)_q−ＣＨ₂ＣＨ₂である請求項１記載の化合物。 ４． である請求項１記載の化合物。 ５．Ｘ₁−Ｘ₂がＣＨ₂−ＣＨまたはＮＨ−ＣＨであり、Ｘ₃がＣＨ₂である請求 項４記載の化合物。 ６．（±）−１０,１１−ジヒドロ−３−［［［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール −２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］ シクロヘプテン−１０−酢酸、 （±）−１０,１１−ジヒドロ−３−［１−（４,４'−ビピペリジニル）カル ボニル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸； （±）−１０,１１−ジヒドロ−３−［３−（２−ベンゾイミダゾリル）−１ −プロピル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸、 （±）−１０,１１−ジヒドロ−３−［［［２−（２−ピリジルアミノ）エチ ル］アミノ］カルボニル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０− 酢酸、 （±）−１０,１１−ジヒドロ−３−［３−（２−ピリジルアミノ）−１−プ ロピルオキシ］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸、また は ２−［［［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］ カルボニル］−６,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｅ］アゼピン−６−酢 酸 である請求項１記載の化合物。 ７．請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成 物。 ８．請求項１記載の化合物を投与することを特徴とする、フィブリノーゲン受 容体の阻害方法。 ９．請求項１記載の化合物を投与することを特徴とする、ビトロネクチン受容 体の阻害方法。 １０．請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を投与することを特 徴とする、哺乳動物における骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化症、癌、または血 管形成術後の再狭窄の治療方法。 １１．請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を投与することを特 徴とする、卒中、一過性虚血発作、心筋梗塞の治療、または血栓溶解療法後の再 閉塞の抑制の方法。