JPH11509188A - プロドラッグ６−ｎ−（ｌ−ａｌａ−ｌ−ａｌａ）トロバフロキサシンの多形体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）を有するトロバフロキサシン（trovafloxacin）のプロドラッグであって、その多形体ＰII、およびその一水和物ＰII．Ｍおよび偽形体ＰII．ＰＳから選択される上記プロドラッグ、並びにそれらの製造方法。多形体ＰII、およびその一水和物ＰII．Ｍおよび偽形体ＰII．ＰＳを前記式で記載する。本発明は、更に、哺乳動物の細菌感染の治療のための本発明の化合物の使用方法および該化合物を含む薬剤組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 プロドラッグ６−Ｎ−（Ｌ−ＡＬＡ−Ｌ−ＡＬＡ）トロバフロキサシンの多形体 発明の背景 本発明は、多形体ＰII、およびその一水和物ＰII．Ｍおよび偽形体ＰII．ＰＳ から成る群より選択される式 を有するトロバフロキサシン（trovafloxacin）のプロドラッグ、並びにそれら の製造方法に関する。本発明は、更に、哺乳動物の細菌感染の治療のための本発 明の化合物の使用方法および該化合物を含む薬剤組成物に関する。 トロバフロキサシンの抗細菌活性は、１９９２年１１月１７日および１９９３ 年７月２０日にそれぞれ発行の米国特許第5,164,402号（′４０２特許）および 同第5,229,396号（′３９６特許）で記載され、これら開示は、本明細書中にそ のまま援用される。前述の特許は、本出願と共通して譲渡される。式Ｉを有する 化合物の多形体ＰＩおよびその製造方法もまた、上記特許で記載されている。 発明の概要 第一の実施態様において、本発明は、式 を有するトロバフロキサシンのプロドラッグであって、 （ａ）次のＸ線粉末回折図形 を示す多形体ＰII； （ｂ）次のＸ線粉末回折図形 を示す一水和物ＰII．Ｍ；および （ｃ）次のＸ線粉末回折図形 を示す偽形体ＰII．ＰＳ を含む群より選択される上記プロドラッグに関する。 本発明の第二の実施態様により、上記のプロドラッグＰIIの製造方法であって 、次のＸ線粉末回折図形 を示す式Ｉを有するプロドラッグＰＩを乾燥エタノールで処理することを含む上 記方法を提供する。 上の実施態様のもう一つの態様により、本発明は、多形体ＰIIの上記の一水和 物ＰII．Ｍを製造する方法であって、 （ａ）多形体ＰＩを水性溶媒で処理する； （ｂ）多形体ＰIIを水で処理する；または （ｃ）ＰII．Ｍの偽形体ＰII．ＰＳを水で処理することを含む上記方法を提供 する。 本発明の上の実施態様の更にもう一つの態様は、一水和物ＰII．Ｍの上記の偽 形体ＰII．ＰＳを製造する方法であって、一水和物ＰII．Ｍを真空乾燥させるこ とを含む上記方法を提供する。 本発明は、更に、抗細菌有効量の上記の式Ｉの化合物を薬学的に許容しうる希 釈剤または担体と一緒に含む薬剤組成物を提供する。 もう一つの実施態様において、本発明は、哺乳動物の細菌感染を治療する方法 であって、該哺乳動物に対して細菌感染治療有効量の上記の式Ｉの化合物を投与 することを含む上記方法を提供する。 本発明の第三の実施態様は、上記のＸ線回折図形を特徴とする多形体ＰＩを乾 燥エタノールで処理することによって製造される、上記のＸ線回折図形を特徴と する多形体ＰIIから成るトロバフロキサシンのプロドラッグを提供する。 上の実施態様のもう一つの態様により、 （ａ）上記のＸ線回折図形を特徴とする多形体ＰＩを水含有有機溶媒で処理す る； （ｂ）多形体ＰIIを水で処理する；または （ｃ）一水和物ＰII．Ｍの偽形体ＰII．ＰＳを水で処理すること によって製造される、上記のＸ線回折図形を特徴とする多形体ＰIIの一水和物Ｐ II．Ｍから成るトロバフロキサシンのプロドラッグを提供する。 上の実施態様の更にもう一つの態様は、一水和物ＰII．Ｍを真空乾燥させるこ とによって製造される、上記のＸ線回折図形を特徴とするその偽形体ＰII．ＰＳ から成るトロバフロキサシンのプロドラッグを提供する。 発明の詳細な説明 本発明は、多形体ＰII、およびその一水和物ＰII．Ｍおよび偽形体ＰII．ＰＳ から成る群より選択される式 を有するトロバフロキサシンのプロドラッグ並びにＰII、ＰII．ＭまたはＰII． ＰＳを含む薬剤組成物、並びにそれらの使用方法に関する。本発明は、更に、次 の反応スキームで図示されるＰII、ＰII．ＭおよびＰII．ＰＳを製造する方法に 関する。 スキーム１ スキーム１を論及すると、多形体ＰＩは、乾燥エタノールでの処理によって多 形体ＰIIへと変換される。その変換は、ほぼ室温で好都合に行われる。多形体Ｐ Ｉは、その開示が本明細書中にそのまま援用される′４０２特許または同時係属 の米国特許出願事件整理番号ＰＣ9186の方法にしたがって製造することができる 。ＰＣ9186出願は、本出願と共通して譲渡される。次に、多形体ＰIIは、水での 処理によって一水和物ＰII．Ｍへと変換されうる。その水は、液体の形であって よいしまたは気体であってよい。 或いは、一水和物ＰII．Ｍは、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカン酸および（Ｃ₁−Ｃ₆）ア ルカノールの（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルエステルなどの水を含有する有機溶媒を用い てほぼ周囲〜溶媒の還流温度までの温度で多形体ＰＩを処理することによって製 造することができる。好ましい溶媒は、約０．１％の水を含有する酢酸エチルで あり、その変換は約４０〜５０℃で、好ましくは約４５℃で行われる。過剰の水 は、溶媒の還流温度での共沸蒸留によって生成物から除去される。もう一つ好ま しい溶媒は、約５％またはそれ未満の水を含有するエタノールである。その変換 は、その溶媒をその還流温度（約７８℃）で用いてＰIIを処理することによって 行われ、そして生成物は、溶液の冷却で結晶として回収される。 得られた結晶を約２．７％の水分まで乾燥させて、所望の生成物を生成する。 一水和物ＰII．Ｍは、真空乾燥することによって偽形体ＰII．ＰＳへと変換す ることができる。その偽形体は、ＰIIのＰII．Ｍへの変換に関して上に記載され たように液体の水での処理によって一水和物へと変換できる。 式Ｉを有する抗細菌性化合物、すなわち、本発明の方法および中間体を用いて 合成することができる多形体ＰII、一水和物ＰII．Ｍおよび偽形体ＰII．ＰＳ（ 以下、「活性化合物」）は、広範囲の細菌感染を有する動物およびヒトの治療に おいて有用である。それらは、グラム陽性細菌株を処置する場合に特に有用であ る。 活性化合物は単独で投与しうるが、一般的には、予定の投与経路および標準的 な薬剤実務に関して選択された薬剤担体との混合物で投与されるであろう。例え ば、それらは、経口によってすなわちデンプン若しくはラクトースなどの賦形剤 を含有する錠剤の形で、または単独でか若しくは賦形剤との混合物でのカプセル 剤で、または着香剤若しくは着色剤を含有するエリキシル剤若しくは懸濁剤の形 で投与することができる。動物の場合、それらは、動物用飼料または飲料水中に 約５〜約５０００ｐｐｍ、好ましくは、約２５〜約５００ｐｐｍの濃度で好都合 に含まれる。それらは、非経口で、例えば、筋肉内、静脈内または皮下に注射す ることができる。非経口投与用に、それらは、他の溶質、例えば、溶液を等張に するのに充分な塩またはグルコースを含むことができる滅菌水性溶液の形で最も よく用いられる。動物の場合、式Ｉの化合物は、筋肉内または皮下に、１日１回 の量でまたは３回までの分割量で与えられる約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、 好都合には約０．２〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与することができる。 活性化合物は、細菌性疾患の治療のためにヒトに対して経口かまたは非経口経 路によって投与することができる。それらは、１回量でまたは３回までの分割量 で与えられる約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日、好都合には０．５〜５０ｍｇ／ ｋｇ／日の用量で経口投与できる。筋肉内または静脈内投与用の用量は、約０． １〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、好都合には０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日である。筋 肉内投与は１回量であってよいしまたは３回までの分割量であってよいが、静脈 内投与は連続的な点滴注入法を含むことができる。当業者に知られる通り、治療 される対象の体重および症状並びに選択される具体的な投与経路に応じて必然的 に変更があるであろう。 本発明の化合物の抗細菌活性は、Ｅ．スティアス（Steers）ら，Antibiotics and Chemotherapy,9,307(1959)によって記載された標準的な in vitro 細菌試験 法であるスティアのレプリカ法にしたがって試験することによって示される。 次の実施例は、本発明の方法および化合物を例証する。しかしながら、本発明 がそれら詳細に制限されないことは理解されるであろう。 実施例１ Ｌ−アラニル−Ｎ−｛（１α，５α，６α）−３−［６−カルボキシ−８−（２ ，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−５，８−ジヒドロ−５−オキソ− １，８−ナフチリジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス− ６−イル｝−Ｎ′−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−アラニンアミド トロバフロキサシンの両性イオン（同時係属出願事件整理番号ＰＣ9186で記載 のように製造された）（３ｇ）を、ジクロロメタン（４５ｍＬ）と一緒に約２５ ℃で撹拌して白色スラリーを形成した。Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ− アラニル−Ｌ−アラニン（２．１９ｇ）および２−エトキシ−１−エトキシカル ボニル−１，２−ジヒドロキノリン（１．９５ｇ）をそのスラリーに対して加え 、そして得られた反応混合物を約２５℃で４時間撹拌した。その反応混合物を約 ５℃まで１時間冷却し、そして標題生成物を白色結晶として濾過によって単離し た。その結晶をジクロロメタン（約１５ｍＬ）で洗浄し且つ真空乾燥させた。収 量４．７ｇ、８０％。 実施例２ Ｌ−アラニル−Ｎ−｛（１α，５α，６α）−３−［６−カルボキシ−８−（２ ，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−５，８−ジヒドロ−５−オキソ− １，８−ナフチリジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス− ６− イル｝−Ｌ−アラニンアミドメタンスルホネート 実施例１の標題化合物（１０ｇ）およびテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）を約 ２５℃で撹拌してスラリーを形成した。メタンスルホン酸（２．９ｇ）をそのス ラリーに対して加え、そして得られた反応混合物を還流するまで（約６６℃）約 ６時間加熱した。その反応混合物を約５℃まで冷却し、そして標題生成物の結晶 を濾過によって単離し、冷テトラヒドロフラン（約１５ｍＬ）で洗浄し、そして ４０℃で真空乾燥させた。収量９．４ｇ、９４％。 実施例３ Ｌ−アラニル−Ｎ−｛（１α，５α，６α）−３−［６−カルボキシ−８−（２ ，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−５，８−ジヒドロ−５−オキソ− １，８−ナフチリジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス− ６−イル｝−Ｌ−アラニンアミドメタンスルホネート 実施例１の標題生成物（１０ｇ）、アセトン（８０ｍＬ）および水（１．８ｍ Ｌ）を約２０℃の温度で撹拌してスラリーを形成した。メタンスルホン酸（４． ４ｇ）をそのスラリーに対して加え、そして得られた反応混合物を還流するまで （約５６℃）約４時間加熱した。その反応混合物に対して還流時間中に更にアセ トン（４０ｍＬ）を加えた。その反応混合物を約５℃まで冷却し、そして得られ た標題生成物の結晶を濾過によって単離し、冷アセトン（約２５ｍＬ）で洗浄し 、そして３５℃で真空乾燥させた。収量９．９ｇ、９３％。 実施例４ Ｌ−アラニル−Ｎ−｛（１α，５α，６α）−３−［６−カルボキシ−８−（２ ，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−５，８−ジヒドロ−５−オキソ− １，８−ナフチリジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス− ６−イル｝−Ｎ′−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−アラニンアミド ７−（［１α，５α，６α］−６−アミノ−３−ナフチリジン−２−イル］− ３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−６−フルオロ−１−（２ ，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチ リジン−３−カルボン酸メタンスルホネート（４０ｇ）を、ジクロロメタン（６ ００ｍＬ）と一緒に約２０℃で撹拌して白色スラリーを形成した。トリエチルア ミ ン（７．９ｇ）、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニ ン（２３．７６ｇ）および２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジ ヒドロキノリン（２１．２４ｇ）をそのスラリーに対して加え、そして得られた 反応混合物を約２５℃で約１６時間撹拌した。その反応混合物を約５℃まで１時 間冷却し、そして標題生成物を白色結晶として濾過によって単離した。その結晶 をジクロロメタン（約８０ｍＬ）で洗浄し且つ真空乾燥させた。収量４２．６ｇ 、８３％。 実施例５ Ｌ−Ａｌａ−Ｎ−｛（１α，５α，６α）−３−［６−カルボキシ−８−（２， ４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−５，８−ジヒドロ−５−オキソ−１ ，８−ナフチリジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６ −イル｝−Ｌ−アラニンアミドメタンスルホネートの多形体ＰII 実施例２または３の標題生成物を、乾燥（水分約０．１％未満）エタノール（ ２．０ｍＬ）中において約２５℃で４８時間撹拌した。標題生成物を濾過によっ て単離した。 その生成物は、上記のＸ線回折図形を特徴とするａである。 実施例６ 多形体IIの一水和物（ＰII．Ｍ） Ａ． 実施例２または３の標題生成物（４ｇ）を、水含有（＜５％）エタノール （４０ｍＬ）中において還流するまで（約７８℃）約１時間加熱した。追加量の エタノール（８ｍＬ）をその還流時間中に加えて溶液を得た。その反応混合物を 約２５℃まで冷却して結晶スラリーを得た。その結晶を濾過によって単離し、そ して２．７％の水分まで乾燥させて標題生成物を得た。収率９０％。 Ｂ． 実施例２または３の標題生成物（２０ｇ）を、酢酸エチル（３００ｍＬ） 中において約４５℃まで加熱した。次に、水（２１ｍＬ）を徐々に加えてスラリ ーを形成した。そのスラリーを還流するまで加熱し、そして水（約１９ｍＬ）を 共沸除去した。その溶液を約２５℃まで冷却して結晶スラリーを得た。その結晶 を濾過によって単離し、そして約２．７％の水分まで乾燥させて標題生成物を得 た。収率９９％。 その標題生成物は、上記のＸ線回折図形を特徴とする。 実施例７ 多形体II一水和物の偽形体ＰII．ＰＳ 実施例６の標題生成物を、水分が全て除去されるまで真空乾燥させて、標題生 成物を生成した。その標題生成物は、上記のＸ線回折図形を特徴とする。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年９月４日 【補正内容】 請求の範囲 １． 式 を有するトロバフロキサシンのプロドラッグであって、該プロドラッグが、 （ａ）次のＸ線粉末回折図形 を示す一水和物多形体ＰII．Ｍ；または （ｂ）次のＸ線粉末回折図形 を示す偽形体ＰII．ＰＳである上記プロドラッグ。 ２． 一水和物ＰII．Ｍから成る請求項１に記載の化合物。 ３． 偽形体ＰII．ＰＳから成る請求項１に記載の化合物。 ４． 式Ｉを有するトロバフロキサシンのプロドラッグ多形体一水和物ＰII． Ｍの製造方法であって、 （ａ）Ｘ線粉末回折図形 を示すプロドラッグ多形体ＰＩを乾燥エタノール；または水含有有機溶媒で処理 することによって、Ｘ線粉末回折図形 を示す多形体ＰIIを製造し；そして （ｂ）該多形体ＰIIを水で処理する；または ＰII．Ｍの偽形体ＰII．ＰＳを水で処理することを含む上記方法。 ５． 前記有機溶媒が、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカン酸および（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノ ールの（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルエステルから成る群より選択される請求項４の工程 （ａ）に記載の方法。 ６． 前記溶媒が酢酸エチルである請求項５に記載の方法。 ７． 一水和物ＰII．Ｍを真空乾燥させて、その偽形体ＰII．ＰＳを形成する ことを更に含む請求項４の工程（ａ）および（ｂ）に記載の方法。 ８． 哺乳動物の細菌感染を治療する方法であって、該哺乳動物に対して細菌 感染治療有効量の請求項１に記載のプロドラッグを投与することを含む上記方法 。 ９． 前記プロドラッグが一水和物ＰII．Ｍである請求項８に記載の方法。 １０．前記プロドラッグが偽形体ＰII．ＰＳである請求項８に記載の方法。 １１．哺乳動物の細菌感染を治療するための薬剤組成物であって、細菌感染治 療有効量の請求項１に記載のプロドラッグおよび薬学的に許容しうる担体を含む 上記薬剤組成物。 １２．前記プロドラッグが一水和物ＰII．Ｍである請求項１１に記載の組成物 。 １３．前記プロドラッグが偽形体ＰII．ＰＳである請求項１１に記載の組成物 。 １４．約２．７％の水分を有する請求項２に記載の化合物。 １５．（ａ）上記のＸ線回折図形を特徴とする多形体ＰＩを乾燥エタノールま たは水含有有機溶媒で処理して、上記のＸ線回折図形を特徴とする多形体ＰIIを 形成し；そして （ｂ）該多形体ＰIIを水で処理する；または ＰII．Ｍの偽形体ＰII．ＰＳを水で処理すること によって製造される、上記のＸ線回折図形を特徴とする一水和物多形体ＰII．Ｍ から成るトロバフロキサシンのプロドラッグ。 １６．一水和物ＰII．Ｍを真空乾燥させることによって製造される、上記のＸ 線回折図形を特徴とするその偽形体ＰII．ＰＳから成る請求項１５に記載のプロ ドラッグ。 【手続補正書】 【提出日】１９９８年４月１７日 【補正内容】 特許請求の範囲を次のように補正する。 『 １． 式 を有するトロバフロキサシンのプロドラッグであって、該プロドラッグが、 （ａ）次のＸ線粉末回折図形 を示す多形体ＰIIの一水和物ＰII．Ｍ；または （ｂ）次のＸ線粉末回折図形 を示す多形体ＰIIの偽形体ＰII．ＰＳ である上記プロドラッグ。 ２． 一水和物ＰII．Ｍから成る請求項１に記載の化合物。 ３． 偽形体ＰII．ＰＳから成る請求項１に記載の化合物。 ４． （ａ）次のＸ線粉末回折図形 を示すプロドラッグ多形体ＰＩを乾燥エタノールで処理することによって次のＸ 線粉末回折図形 を示す多形体ＰIIを製造し； （ｂ）多形体ＰIIを水含有有機溶媒で処理するか；あるいはＰII．Ｍの偽形体 ＰII．ＰＳを水で処理することからなる、式Ｉのトロバフロキサシンのプロドラ ッグ多形体一水和物ＰII．Ｍを製造する方法。 ５． 上記工程（ｂ）の前記有機溶媒が、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカン酸および（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルカノールの（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルエステルから成る群より選択され る請求項４に記載の方法。 ６． 前記溶媒が酢酸エチルである請求項５に記載の方法。 ７． 一水和物ＰII．Ｍを真空乾燥させて、その偽形体ＰII．ＰＳを形成する ことを更に含む請求項４に記載の方法。 ８． 上記Ｘ線粉末回折図形を特徴とするプロドラッグ多形体一水和物ＰII． Ｍを製造する方法であって、上記Ｘ線粉末回折図形を特徴とするプロドラッグ多 形体ＰＩを水含有有機溶媒で処理することからなる方法。 ９． 前記有機溶媒が、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカン酸または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノ ールの（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルエステルである請求項８に記載の方法。 １０． 前記溶媒が酢酸エチルである請求項９に記載の方法。 １１． 約２．７％の水分を有する請求項２に記載の化合物。 １２． （ａ）上記のＸ線回折図形を特徴とする多形体ＰＩを乾燥エタノール で 処理して上記のＸ線回折図形を特徴とする多形体ＰIIを形成し； （ｂ）多形体ＰIIを水含有有機溶媒で処理するか；あるいは一水和物ＰII．Ｍ の偽形体ＰII．ＰＳを水で処理すること によって製造される、上記のＸ線回折図形を特徴とする一水和物多形体ＰII．Ｍ から成るトロバフロキサシンのプロドラッグ。 １３． 一水和物ＰII．Ｍを真空乾燥させることによって製造される、上記の Ｘ線回折図形を特徴とするその偽形体ＰII．ＰＳから成る請求項１８に記載のプ ロドラッグ。』

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＮ，ＣＺ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｋ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 アレン，ダグラス・ジェイ・エム アメリカ合衆国コネチカット州06230，ニ ュー・ロンドン，オーシャン・アベニュー 549

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式 を有するトロバフロキサシンのプロドラッグであって、該プロドラッグが、 （ａ）次のＸ線粉末回折図形 を示す多形体ＰII； （ｂ）次のＸ線粉末回折図形 を示す多形体ＰIIの一水和物ＰII．Ｍ；および （ｃ）次のＸ線粉末回折図形 を示す多形体ＰIIの偽形体ＰII．ＰＳ を含む群より選択される上記プロドラッグ。 ２． 多形体ＰIIから成る請求項１に記載の化合物。 ３． 一水和物ＰII．Ｍから成る請求項１に記載の化合物。 ４． 偽形体ＰII．ＰＳから成る請求項１に記載の化合物。 ５． 式Ｉを有するトロバフロキサシンのプロドラッグ多形体ＰIIの製造方法 であって、次のＸ線粉末回折図形 を示すプロドラッグ多形体ＰＩを乾燥エタノールで処理することを含む上記方法 。 ６． （ａ）多形体ＰＩを水含有有機溶媒で処理し； （ｂ）多形体ＰIIを水で処理し；または （ｃ）ＰII．Ｍの偽形体ＰII．ＰＳを水で処理して、多形体ＰIIの一水和物Ｐ II．Ｍを形成することを更に含む請求項５に記載の方法。 ７． 前記有機溶媒が、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカン酸および（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノ ールの（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルエステルから成る群より選択される請求項６の工程 （ａ）に記載の方法。 ８． 前記溶媒が酢酸エチルである請求項７に記載の方法。 ９． 一水和物ＰII．Ｍを真空乾燥させて、その偽形体ＰII．ＰＳを形成する ことを更に含む請求項５に記載の方法。 １０．哺乳動物の細菌感染を治療する方法であって、該哺乳動物に対して細菌 感染治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む上記方法。 １１．前記化合物が多形体ＰIIである請求項１０に記載の方法。 １２．前記化合物が一水和物ＰII．Ｍである請求項１０に記載の方法。 １３．前記化合物が偽形体ＰII．ＰＳである請求項１０に記載の方法。 １４．哺乳動物の細菌感染を治療するための薬剤組成物であって、細菌感染治 療有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容しうる担体を含む上記薬 剤組成物。 １５．前記化合物が多形体ＰIIである請求項１４に記載の組成物。 １６．前記化合物が一水和物ＰII．Ｍである請求項１４に記載の組成物。 １７．前記化合物が偽形体ＰII．ＰＳである請求項１４に記載の組成物。 １８．約２．７％の水分を有する請求項３に記載の化合物。 １９．上記のＸ線回折図形を特徴とする多形体ＰＩを乾燥エタノールで処理す ることによって製造される、上記のＸ線回折図形を特徴とする多形体ＰIIから成 るトロバフロキサシンのプロドラッグ。 ２０．（ａ）上記のＸ線回折図形を特徴とする多形体ＰＩを水含有有機溶媒で 処理する； （ｂ）多形体ＰIIを水で処理する；または （ｃ）一水和物ＰII．Ｍの偽形体ＰII．ＰＳを水で処理すること によって製造される、上記のＸ線回折図形を特徴とする一水和物ＰII．Ｍから成 る請求項１９に記載のプロドラッグ。 ２１．一水和物ＰII．Ｍを真空乾燥させることによって製造される、上記のＸ 線回折図形を特徴とするその偽形体ＰII．ＰＳから成る請求項１９に記載のプロ ドラッグ。