JPH11512103A

JPH11512103A - ピリドキサール−５’−リン酸グルタミン酸マグネシウムの製造法およびそれによって得られる中間体物質

Info

Publication number: JPH11512103A
Application number: JP9510820A
Authority: JP
Inventors: メイドニス，パナギオティス; シュナイダー，ヴェルナー
Original assignee: シュタイガーヴァルトアルツナイミッテルヴェルクゲーエムベーハー
Priority date: 1995-09-04
Filing date: 1996-08-26
Publication date: 1999-10-19
Also published as: EP0861258A1; NZ318374A; HUP9802778A2; HK1014958A1; AU706162B2; DE69617261D1; PT861258E; ATE209210T1; CZ59198A3; DE19532625C2; BA96127A; CZ292662B6; CA2230555A1; AR003488A1; EG20974A; HRP960401B1; AU6984596A; DK0861258T3; US5962687A; KR19990044359A

Abstract

(57)【要約】本発明は、ピリドキサール−５’−リン酸グルタミン酸マグネシウムの製造法に関し、該方法では、ピリドキシンまたはその酸付加塩を酸化マンガン（ＩＶ）で酸化してピリドキサールにし；ピリドキサールをｐ−フェネチジンと反応させて、シッフ塩基ｐ−フェネチジル−ピリドキサールを生成させ；ｐ−フェネチジル−ピリドキサールの５’−ヒドロキシメチル基を選択的にリン酸化して、ｐ−フェネチジル−ピリドキサール−５’−リン酸を生成させ；ｐ−フェネチジル−ピリドキサール−５’−リン酸を加水分解して、ピリドキサール−５’−リン酸のアルカリ金属塩を生成させ；前記アルカリ金属塩のアルカリ金属イオンを除去してピリドキサール−５’−リン酸を得て；ピリドキサール−５’−リン酸を、マグネシウムアルコレートとＬ−グルタミン酸との反応生成物と反応させ；および生成したピリドキサール−５’−リン酸グルタミン酸マグネシウムを単離する。さらに、本発明は、この方法によって得られる中間体物質に関する。

Description

【発明の詳細な説明】ピリドキサール−５’−リン酸グルタミン酸マグネシウムの製造法およびそれによって得られる中間体物質本発明は、ピリドキサール−５’−リン酸グルタミン酸マグネシウムの製造法に関する。本発明は特に、ピリドキシン塩酸塩などのピリドキシンの酸付加塩を出発物質とするピリドキサール−５’−リン酸グルタミン酸マグネシウムの新規製造法に関し、該方法では、ピリドキサール−５’−リン酸が中間体物質として得られる。ピリドキサール−５’−リン酸グルタミン酸マグネシウムは、DE 2461742に記載され公知であり、この文献では、代謝障害の予防および治療のための、特に脂質およびコレステロール状態に影響を及ぼすための薬物として提案されている。 DE 4016963は、ＬＤＬ−結合過酸化物の還元および血管障害の予防のためのピリドキサール−５’−リン酸グルタミン酸マグネシウムの使用に関する。ピリドキサール−５’−リン酸グルタミン酸マグネシウムの薬物としての重要性を考慮すると、この物質の新規で、より簡単、かつ、より経済的な合成法が必要とされる。従って、本発明の目的は、この種の合成法を提供することである。前記目的は、本発明によれば、ピリドキサール−５’−リン酸が中間体物質として得られるピリドキサール−５’−リン酸グルタミン酸マグネシウムの合成法を提供することにより達成される。ピリドキサール−５’−リン酸は水溶液の形態で蓄積し、必要であれば、そこからピリドキサール−５’−リン酸を単離することができる。しかし、得られるピリドキサール−５’−リン酸水溶液は、ピリドキサール−５’−リン酸を単離することなく有利な方法で反応させて、最終物質にすることもできる。それにより、当技術分野の水準において必要とされるピリドキサール−５’−リン酸の精製・乾燥工程が省略される。本発明のさらに別の目的は、ピリドキシン、特にピリドキシンの酸付加塩（ピリドキシン塩酸塩など）を出発物質とすると、新規方法により、ｐ−フェネチジル−ピリドキサールおよびｐ−フェネチジル−ピリドキサール−５’−リン酸を中間物質として、ピリドキサール−５’−リン酸が高い収率で得られるという事実に関する。本発明の主題は、ピリドキサール−５’−リン酸グルタミン酸マグネシウムの合成法であり、該合成法は、Ａ）ピリドキシンまたはその酸付加塩を酸化マンガン（ＩＶ）で酸化してピリドキサールにする；Ｂ）ピリドキサールをｐ−フェネチジンと反応させて、シッフ塩基ｐ−フェネチジル−ピリドキサールを生成させる；Ｃ）ｐ−フェネチジル−ピリドキサールの５’−ヒドロキシメチル基を選択的にリン酸化して、ｐ−フェネチジル−ピリドキサール−５’−リン酸を生成させる；Ｄ）ｐ−フェネチジル−ピリドキサール−５’−リン酸を加水分解して、ピリドキサール−５’−リン酸のアルカリ金属塩を生成させる；Ｅ）前記アルカリ金属塩のアルカリ金属イオンを除去してピリドキサール−５’ −リン酸を得る；Ｆ）ピリドキサール−５’−リン酸を、マグネシウムアルコレートとＬ−グルタミン酸との反応生成物と反応させる；およびＧ）生成したピリドキサール−５’−リン酸グルタミン酸マグネシウムを単離することを特徴とする。本発明の好ましい態様を下記の反応図に示す。化合物の分子量個々の合成工程は、光および／または空気を排除して、適切な温度およびｐＨ制御装置で断続的に行うのが有利であることが分かった。いつでも化学反応をモニターすることができるようにするために、例えば、工程内制御を行うことができる。この種の工程内(in−process)制御は、ＨＰＬＣ分析のように、短時間（15分）で確実に行うことができる分析を含み得る。さらに、分析および純度試験を行った後さらに処理するためには、まず各工程の生成物を遊離させるのが適切であることが分かった。合成における個々の工程を以下で詳細に説明する。本発明によれば、ピリドキシン、好ましくはピリドキシン塩酸塩（６）などの酸付加塩の形態のピリドキシンをまず酸化して、ピリドキサール（５）にする。適切な酸化剤は酸化マンガン（IV）であり、それは、活性型での使用が適切である。その場合、酸化は、好ましくは、ｐＨおよび温度条件を制御し、かつ、光を排除して、硫酸溶液中で行う。反応の程度は、適切な分析系（例えば、ＨＰＬＣ）によって連続的に調べることができる。ピリドキシンの全量が酸化されるとすぐに反応を停止させることが特に好ましい。ピリドキシン塩酸塩（６）の公知の酸化法とは対照的に、その酸化により生成する副生成物の量は減少させることが可能で、それによりピリドキサール（５）の収量を増加させることができる。上述したピリドキシン酸付加塩の酸化マンガン（IV）によるピリドキサール（５）への酸化は、典型的には、特定のｐＨまたは温度条件に固執することはないが、酸性の範囲で行う。しかし、酸化マンガン（IV）による酸化は、ｐＨ値を一定の5.1とし、温度を一定の14℃として特に有利な方法で行うと、収量がさらに増加し、生成する副生成物の量は最少となる。続いて反応混合物を、反応した、または未反応の酸化剤（例えば、マンガン塩）などの沈殿物質を、例えば濾過によって分離するための処理にかけることができる。それにより、酸化マンガン（IV）などの未反応酸化剤を回収し、これを後に新たに工程に添加することもできる。ピリドキサール（５）の単離は、当業者であれば、新規方法に従って難なく行うことができる。しかし、本発明によれば、単離は必要でなく、得られたピリドキサール溶液は、ピリドキサール水溶液として直接次の反応工程に使用することができる。ピリドキサール（５）の水溶液、好ましくは酸化において得られた反応溶液に関する該水溶液は、弱酸性のｐＨ値、好ましくは4.5のｐＨ値にする。その後、ｐ−フェネチジン（７）を好ましくはわずかに過剰に添加する。反応終了後、生成した沈殿物を分離（好ましくは、濾過）し、例えば水および／または有機溶媒により洗浄して精製し、好ましくは乾燥させる。こうして、ｐ−フェネチジル− ピリドキサール（４）を得る。過剰のｐ−フェネチジン（７）は、回収することができる。マンガン（II）イオンなどの酸化剤に由来するイオンが、沈殿物を分離して得られる溶液に含まれる場合、これらは、例えばアルカリ液による沈殿によって回収することもできる。シッフ塩基ｐ−フェネチジル−ピリドキサール（４）は、５’−ヒドロキシメチル基を選択的にリン酸化するための処理にかけて、ｐ−フェネチジル−ピリドキサール−５’−リン酸（３）を生成させる。リン酸化は、ｐ−フェネチジル− ピリドキサール（４）を適切なリン酸化剤で処理することにより生じる。例えば、ポリリン酸との反応が適切である。この場合、リン酸化は、好ましくは、制御された温度条件下（４〜25℃）、光排除の下で生じる。反応の進行を最良化するためには、乾燥したｐ−フェネチジル−ピリドキサール（４）の粒径を反応の前に500 μm以下とするのが好ましいことが分かった。さらに、ｐ−フェネチジル−ピリドキサール（４）およびポリリン酸は、反応に際してできるだけ近密に、例えば混練装置において混合するのが有利である。反応の程度は、適切な分析系（例えば、ＨＰＬＣ）によって絶えず調べることができる。ｐ−フェネチジル−ピリドキサール（４）の全量がリン酸化されるとすぐに反応の停止を行うのが特に好ましい。特に好ましい態様によれば、ポリリン酸およびｐ−フェネチジル−ピリドキサールを４〜６部(part)対１部の割合で使用する。上記した反応では、ｐ−フェネチジル−ピリドキサール−５’−ポリリン酸が生じる。この時、水および酸を続いて添加すると、部分的に加水分解が生じて、ｐ−フェネチジル−ピリドキサール−５’−リン酸（３）が生成し、沈殿する。沈殿は、アルカリ液の添加により促進され得る。得られた化合物を、常法、例えば水および／または有機溶媒による洗浄によって精製する。該化合物は脱水して単離し得るが、さらに合成を行うためには、水分を含む沈殿物として処理するのが適切である。過剰なポリリン酸塩により蓄積するリン酸塩は、水酸化カルシウムと反応させてリン酸カルシウムにすることが可能で、場合により、低い危険性で容易に保存することができ、および／またはさらに処理するか、もしくは処分することができる。ｐ−フェネチジル−ピリドキサール−５’−リン酸（３）は次いで、アルカリ水溶液、好ましくはｐＨ値が12.5より大きいアルカリ水溶液で処理することにより加水分解して、ピリドキサール−５’−リン酸（２）およびｐ−フェネチジン（７）にする。生成したｐ−フェネチジンおよびピリドキサール−５’−リン酸のアルカリ金属塩は、適切な方法によって分離できる。ｐ−フェネチジン（７）は、適切な有機溶媒、例えば脂肪族またはトルオールなどの芳香族炭化水素で抽出することにより、水溶液から分離できる。あるいは、ｐ−フェネチジン（７）は、液体−液体分離装置により、好ましい態様に従って分離できる。この種の分離は、より時間の節約となり、より環境に優しく、より効率的で容易であり、従って抽出よりも経済的である。この反応工程で回収したｐ−フェネチジン（７）は、例えば蒸留によって精製した後、最初の反応工程で新たに使用することができる。ピリドキサール−５’−リン酸（２）のアルカリ金属塩は、得られた水溶液を濃縮することにより沈殿させることができる。この沈殿物は、例えば洗浄または再結晶によってさらに精製できる。ピリドキサール−５’−リン酸（２）のアルカリ金属塩からピリドキサール− ５’−リン酸グルタミン酸マグネシウム（１）を製造するために、アルカリ金属イオンをまず除去しなければならない。このためには、適するどんな方法も使用できる。例えば、得られたピリドキサール−５’−リン酸のアルカリ金属塩水溶液を、イオン交換処理にかけることができる。それによって得られた溶液は、場合により濃縮した後、ピリドキサール−５’−リン酸グルタミン酸マグネシウム（１）の合成に直接使用できる。また、その水溶液から遊離のピリドキサール− ５’−リン酸（２）を単離し、当業者に周知の常法に従って該化合物を精製することもできる。この場合、次の合成工程に際しては、先に単離し、精製したピリドキサール−５’−リン酸（２）の水溶液が使用できる。ピリドキサール−５’−リン酸（２）の水溶液を、マグネシウムアルコレートと水との反応およびグルタミン酸（８）の添加によって得られた溶液に添加する。マグネシウムアルコレートとしては、マグネシウムエチレート（９）が特に好ましい。なぜならば、その場合、前記反応によってエタノールが遊離され、生成した活性成分における薬剤としての性質が所望しない残渣物(residue)によっても妨害されないからである。前記混合物を次いで、適切な溶媒、好ましくはエタノールに添加する。反応は、好ましくは、空気および光を排除した冷所で行い、副生成物ができるだけ生成しないようにする。ピリドキサール−５’−リン酸グルタミン酸マグネシウム（１）は、例えば濾過により懸濁物から分離できる。こうして得られた物質は、洗浄および／または再結晶によって精製し、続いて乾燥することができる。マグネシウムエチレートおよびエタノールを使用すると、ピリドキサール−５ ’−リン酸グルタミン酸マグネシウム（１）の分離後に、水およびエタノールから成る水溶液が得られる。その溶液は、簡単に処分し、または、蒸留によってその成分に分離することができる。次に、本発明を実施例によってさらに説明する。この実施例では、ピリドキサール−５’−リン酸グルタミン酸マグネシウム（１）の合成を、下記装置によって行う。：ａ）ｐＨモニターおよび計量装置付きの温度制御式混合容器（０〜100℃）；ｂ）低い回転速度範囲で強く連動する温度制御式混練装置（０〜100℃）；ｃ）抽出装置（水系／有機系）および／または液体−液体分離器；ｄ）陽イオン交換装置；ｅ）濾過装置および／または固体−液体分離器；ならびにｆ）乾燥装置ＨＰＬＣ分析は、下記条件下で行った。ＨＰＬＣ条件１．系ａ）クロマトグラフィー系：島津製装置：LC-10AS 液体クロマトグラフ；SIL-10A 自動インジェクター；SPD- 10AV（UV-VIS; 分光光度検出器）；CBM-10A 伝達バスモジュール；CLASS-LC10ソフトウェア；PC 486，40 Mhz；Desk Jet 560 C Hewlett Packardを含む。固定相（カラム）：プレカラムカートリッジ20 x 4.6 mmを有するHypersil ODS 5μm 250 x 4.6mm 移動相（溶離液）：ｐＨ＝３に調整したＨ₃ＰＯ₄を含む0.001 MのＫＨ₂ＰＯ₄水溶液流速： 1.5ml／分注入： 5 μl 検出： 295 nm 分析時間： 15分ｂ）調製：反応混合物からのできるだけ同じ大きさの小さい（例えば、液滴サイズ）残量（例えば、液体を含む２滴）を５滴の 10 %硫酸に溶解する。ＨＰＬＣ条件２．系ａ）クロマトグラフィー系：島津製装置：LC-10AS 液体クロマトグラフ；SIL-10A 自動インジェクター；SPD- 10AV（UV-VIS; 分光光度検出器）；CBM-10A 伝達バスモジュール；CLASS-LC10ソフトウェア；PC 486，40 Mhz；Desk Jet 560 C Hewlett Packardを含む。固定相（カラム）：プレカラムカートリッジ20 x 4.6mmを有するHypersil ODS 5 μm 250 x 4.6mm 移動相（溶離液）：5 % ＢＡ＝ｐＨ＝３に調整したＨ₃ＰＯ₄を含む0.001 MのＫＨ₂ＰＯ₄水溶液Ｂ＝アセトニトリル流速： 1.5 ml／分注入： 5 μl 検出： 295 nm 分析時間： 10分ｂ）調製：反応混合物からのできるだけ同じ大きさの小さい（例えば、液滴サイズ）残量(residual amount)（例えば、液体を含む２滴）を５滴の 10 %硫酸に溶解する。製造実施例第１工程ピリドキシン塩酸塩（６）からのｐ−フェネチジル−ピリドキサール（４）の製造： 100 g のピリドキシン塩酸塩（６）を1500 g の水に溶解し、4 N の水酸化ナトリウム冷水溶液でｐＨを5.10に調整した。得られた溶液の温度を14℃にし、強く撹拌しながら75 g の活性型酸化マンガン（IV）に添加した。酸化マンガンに添加した直後に反応が開始し、ずっと調整せずにいると、ｐＨ値は上昇した。10 %の硫酸を少しずつ添加すると、強い撹拌および温度調節（14 ±2 ℃）下、ｐＨ−定保持器により、反応懸濁物のｐＨ値は5.10±0.10 で一定に保持された。反応過程は、工程内制御の形でＨＰＬＣ（系１）によって追跡した。約10時間後、ピリドキシン塩酸塩の全量がピリドキサールに変換された。その後、過剰の二酸化マンガン−未反応のものおよびピリドキサールを含む(conta minated)もの−を濾過し、約300 g の脱イオン水で３回洗浄し、120 ℃で脱水乾燥した。25 g の二酸化マンガンが回収され、これは再び使用できるものであった。水溶液を一緒にして、まずメンブランフィルター(0.8 μm)で濾過した後、1 0 %硫酸でｐＨ 4.5に調整した。次いで、80 g の新しく蒸留したｐ−フェネチジンを、かなり激しく撹拌しながらピリドキサール溶液に少しずつ添加した。それにより、反応混合物のｐＨ値は約4.7に上昇し、反応生成物が突然析出した。これをさらに30分撹拌した後、濾過した。その中に含まれるｐ−フェネチジンは、処分する濾液から液体−液体分離器によって回収した。沈殿物を各700 g の脱イオン水に３回懸濁し、濾過した。次いで、Ultra-Tura x によって700 ｇのｎ−ヘプタンに懸濁し、濾過した。ｎ−ヘプタン濾液を再蒸留し、ｐ−フェネチジン残渣を集めて、第３工程終了まで保存した。こうして得られた残渣を120 ℃で乾燥し、粒径を500 μm以下にした。124.8 g （＝約89.7 %の理論収率）の非常に淡い黄橙色の微粉末のｐ−フェネチジル−ピリドキサール（４）が得られた。第２工程ｐ−フェネチジル−ピリドキサール（４）からのｐ−フェネチジル−ピリドキサール−５’−リン酸（３）の製造： 1000 gのポリリン酸を温度制御式混連装置に入れて10℃に冷却した。250 gのｐ−フェネチジル−ピリドキサール（４）を、強く冷却しながらポリリン酸に少量ずつゆっくり添加した。ピリドキサールのシッフ塩基はリン酸化試薬にゆっくり溶解して赤色を呈した。反応混合物の温度が25℃を超えないように、それによって生じる反応熱を徹底的に除かなければならない。温度がこの約２倍に上昇すると、収量はさらに約20 %低下した。ｐ−フェネチジル−ピリドキサールの全量を添加した後、反応混合物は、強く冷却しながら（25℃以下）、さらに一晩攪拌した。翌日、ＨＰＬＣ（系１）による工程内制御によって、ｐ−フェネチジル−ピリドキサールが残っていないことを確認すべきである。リン酸化工程はこれで終了した。次いで、約2125 gの氷を混合チャンバーに添加し、反応懸濁物を、強く冷却しながらさらに３時間攪拌した。そうしている間に、からし色の均一な塊が生じた。それを75 gの95〜97 %冷硫酸にゆっくり添加して均質化し、80℃ で約30分加熱すると、ポリリン酸塩が加水分解された。加水分解は、ＨＰＬＣ（系２）によって追跡し、それによって、加水分解停止の正確な時間を確認した（ポリリン酸塩のピークの完全な消失に基づく）。加水分解の終了は、反応溶液を 10℃に急速に冷却することにより行った。それにより、リン酸化した物質が析出し始めた。次いで、約10℃に前以って冷却した約7500 gの2 N 水酸化ナトリウム溶液を、激しく撹拌・冷却しながら、反応懸濁物のｐＨ値が2.10になるまでゆっくり添加した。それによって橙褐色の反応生成物が析出し、これを十分濾過して、各約500 g の脱イオン水で３回洗浄する。十分濾過した沈殿物を、合成の第３工程に直接使用した。にもかかわらず、この工程の生成物を乾燥させる場合は、105 ℃で行うことができた。263.4 g（＝約82.3 %の理論収率）の橙褐色微粉末のｐ−フェネチジル −ピリドキサール−５’−リン酸（３）が得られた。第３工程ｐ−フェネチジル−ピリドキサール−５’−リン酸（３）からのピリドキサール −５’−リン酸（２）の製造：第２工程で得られたｐ−フェネチジル−ピリドキサール−５’−リン酸（３）の水分を含む100 g および／または相当量の沈殿物を、700 g の2 N 水酸化ナトリウム水溶液に添加した。シッフ塩基をｐＨ≧12.5で加水分解してピリドキサール−５’−リン酸およびｐ−フェネチジルにした。上記の量のアルカリ液では、該沈殿物が水分を含んでいるために、ｐＨ≧12.5を得るのに十分でない場合は、必要量の2 N 水酸化ナトリウム水溶液を追加して使用した。各300 g のトルオールで３回抽出することにより、ｐ−フェネチジンを溶液から除去した。トルオール溶液は再蒸留した。トルオール抽出の代わりとして、連続操作のための有機系−水系分離器を使用してｐ−フェネチジンを分離することができる。第１および第３工程から集めたｐ−フェネチジン残渣は、蒸留によって精製し、新たに使用することができる。この分離操作終了時では、ピリドキサール−５’−リン酸がナトリウム塩として水溶液中に存在していた。800 mlの陽イオン交換体、例えばAmperlite Type I R-120（1.9 mVal/ml）によって、ナトリウムイオンをピリドキサール−５’−リン酸から除去した。ピリドキサール−５’−リン酸の純粋な水溶液が得られた。 2500 ml の溶離液は、57〜63 g（78.6〜86.9 %の理論収率）のピリドキサール− ５’−リン酸（２）を含んでいた。これは、真空下、最高40℃で約500 mlに濃縮し、ＭＰＰＧ製造のために使用した。こうして合成されたピリドキサール−５’ −リン酸は、この時点で単離することもできる（ピリドキサール−５’−リン酸の新規合成）。第４工程ピリドキサール−５’−リン酸（２）からのピリドキサール−５’−リン酸グルタミン酸マグネシウム（１）の製造： 540 g の脱イオン水を反応容器に入れて０〜３℃に冷却する。窒素圧下、光を排除して、62.58 g のマグネシウムエチレート（９）を添加し、撹拌して溶液にした。それにより、温度は約10℃に上昇した。これを3℃に冷却し、31.85 gのグルタミン酸（８）を添加して、さらに10分間攪拌した。次いで、得られたばかりのグルタミン酸マグネシウム溶液に、第３工程のピリドキサール−５’−リン酸溶液（＝約11.6 %溶液）500 ml を少量ずつ、60〜90 分かけて添加した。それによって、溶液のｐＨ値が８〜９の範囲内に保たれるように注意した。次いで、これをさらに３〜５時間撹拌し、得られた溶液を濾過した。 2000 ml のエタノールを混合容器に入れ、窒素圧下、光を排除して０℃に冷却した。次いで、上記で得られた溶液を撹拌しながら滴下した。こうして得られた懸濁物をさらに約15時間撹拌した後、濾過して、全量にして200 ml のエタノールで洗浄する。その後、生成物全部を約100 ml のエタノールに懸濁し、新たに濾過した。この含エタノール物質を最高60℃の乾燥キャビネットで乾燥させた。 94.5〜99.5 g（94〜99 %の理論収率）のピリドキサール−５’−リン酸グルタミン酸マグネシウム（１）が得られた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．Ａ）ピリドキシンまたはその酸付加塩を酸化マンガン（ＩＶ）で酸化してピリドキサールにする；Ｂ）ピリドキサールをｐ−フェネチジンと反応させて、シッフ塩基ｐ−フェネチジル−ピリドキサールを生成させる；Ｃ）ｐ−フェネチジル−ピリドキサールの５’−ヒドロキシメチル基を選択的にリン酸化して、ｐ−フェネチジル−ピリドキサール−５’−リン酸を生成させる；Ｄ）ｐ−フェネチジル−ピリドキサール−５’−リン酸を加水分解して、ピリドキサール−５’−リン酸のアルカリ金属塩を生成させる；Ｅ）前記アルカリ金属塩のアルカリ金属イオンを除去してピリドキサール−５’ −リン酸を得る；Ｆ）ピリドキサール−５’−リン酸を、マグネシウムアルコレートとＬ−グルタミン酸との反応生成物と反応させる；およびＧ）生成したピリドキサール−５’−リン酸グルタミン酸マグネシウムを単離することを特徴とするピリドキサール−５’−リン酸グルタミン酸マグネシウムの製造法。２．工程Ａでピリドキシン塩酸塩を使用することを特徴とする、請求項１に記載の方法。３．工程Ａでの酸化を、ｐＨ値を5.1 とし、14℃の一定温度下において、硫酸溶液中で活性型酸化マンガン（ＩＶ）により行うことを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。４．ピリドキサールを含む酸化反応溶液を工程Ｂで使用することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。５．工程Ｃのリン酸化を、ｐ−フェネチジル−ピリドキサールとポリリン酸との反応によって行うことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。６．ポリリン酸およびｐ−フェネチジル−ピリドキサールを、４部対１部の割合で使用することを特徴とする、請求項５に記載の方法。７．工程Ｄの加水分解が水酸化アルカリ溶液によって生じることを特徴とする、請求項１〜６のいずれが一項に記載の方法。８．工程Ｅのアルカリ金属イオンの除去がイオン交換体を用いて達成されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。９．マグネシウムエチレートを工程Ｆにおけるマグネシウムアルコレートとして使用することを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。１０．ｐ−フェネチジル−ピリドキサール。１１．ｐ−フェネチジル−ピリドキサール−５’−リン酸。１２．Ａ）ピリドキシンまたはその酸付加塩を酸化マンガン（ＩＶ）で酸化してピリドキサールにする；Ｂ）ピリドキサールをｐ−フェネチジンと反応させて、シッフ塩基ｐ−フェネチジル−ピリドキサールを生成させる；Ｃ）ｐ−フェネチジル−ピリドキサールの５’−ヒドロキシメチル基を選択的にリン酸化して、ｐ−フェネチジル−ピリドキサール−５’−リン酸を生成させる；Ｄ）ｐ−フェネチジル−ピリドキサール−５’−リン酸を加水分解して、ピリドキサール−５’−リン酸のアルカリ金属塩を生成させる；Ｅ）前記アルカリ金属塩のアルカリ金属イオンを除去してピリドキサール−５’ −リン酸を得る；Ｆ）工程Ｅで得たピリドキサール−５’−リン酸を所望により単離し、乾燥させることを特徴とするピリドキサール−５’−リン酸の製造法。