ES2233981T3 - Dispositivo implantable de liberacion controlada para administrar farmacos directamente a una parte interna del cuerpo. - Google Patents
Dispositivo implantable de liberacion controlada para administrar farmacos directamente a una parte interna del cuerpo.Info
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Abstract
SE DESCRIBE UN DISPOSITIVO DE LIBERACION DE FARMACOS SIMPLE E IMPLANTABLE CON UN NUCLEO INTERNO QUE CONTIENE UNA CANTIDAD EFECTIVA DE UN AGENTE DE BAJA SOLUBILIDAD CUBIERTO CON UNA CAPA DE RECUBRIMIENTO DE UN POLIMERO NO BIOEROSIONABLE QUE ES PERMEABLE AL AGENTE DE BAJA SOLUBILIDAD. SE DESCRIBE TAMBIEN UN METODO PARA TRATAR A UN MAMIFERO PARA OBTENER UN EFECTO FISIOLOGICO O FARMACEUTICO DESEADO LOCAL O SISTEMICO MEDIANTE LA IMPLANTACION QUIRURGICA DEL CITADO DISPOSITIVO DE LIBERACION CONTINUA EN UN MAMIFERO QUE NECESITE UN TRATAMIENTO.
Description
Dispositivo implantable de liberación controlada
para administrar fármacos directamente a una parte interna del
cuerpo.
La presente invención se refiere a un dispositivo
de administración de fármacos de liberación mantenida simple e
implantable con un núcleo interno que contiene una cantidad eficaz
de un agente de solubilidad baja cubierto por una capa polimérica
no bioerosionable que es permeable al agente de solubilidad baja.
También, la capa de recubrimiento polimérica mantiene el fármaco en
la posición anatómica correcta y esencialmente evita la
desintegración del núcleo del fármaco a la vez que no reduce la
velocidad de liberación del fármaco.
La uveítis es una enfermedad del ojo que puede
localizarse por todo el ojo incluidas las cámaras posterior y
anterior del ojo así como el cuerpo vítreo. La uveítis, la
inflamación de la úvea, es responsable de aproximadamente el 10% de
las discapacidades visuales en los Estados Unidos.
La panuveítis se refiere a la inflamación de toda
la capa úvea (vascular) del ojo. La uveítis posterior generalmente
se refiere a coriorretinitis y la uveítis anterior se refiere a
iridociclitis. Los productos inflamatorios, es decir, las células,
fibrina, exceso de proteínas, de estas inflamaciones se encuentran
comúnmente en los espacios con fluido del ojo, incluidos la cámara
anterior, la cámara posterior y el espacio vítreo así como el
tejido implicado en la respuesta inflamatoria. La uveítis puede
producirse después de un procedimiento quirúrgico o de lesión
traumática al ojo, como componente de un trastorno autoinmunitario
tal como artritis reumatoide, enfermedad de Behcet, espondilitis
anquilosante, sarcoidosis, en forma de un trastorno ocular aislado
inmunomediado, es decir, pars planitis, iridodiclitis, etc., no
asociadas a etiologías conocidas, y después de ciertas enfermedades
sistémicas que provocan que los complejos de anticuerpo y antígeno
se depositen en los tejidos uveales. Juntos, estos trastornos
representan las uveítis no infecciosas.
La ciclosporina A, un péptido cíclico de 1,2 kd
que es esencialmente insoluble en agua, inhibe de forma eficaz el
desarrollo de la uveítis inducida de forma experimental. En los
ensayos en seres humanos, se ha demostrado que la ciclosporina A es
eficaz para tratar la uveítis crónica, especialmente la asociada a
la enfermedad de Behcet.
Desgraciadamente, el tratamiento sistémico con
ciclosporina A tiene inconvenientes graves. La ciclosporina A que
se usa sistémicamente se ha asociado también a una incidencia
elevada de toxicidad renal, algunos casos de hepatotoxicidad,
hipertensión y una incidencia aumentada de infecciones
oportunistas. Los efectos secundarios sistémicos de la ciclosporina
A son tan graves y tan comunes que no se recomienda su uso para
tratar enfermedades que ponen en peligro la vida o que ponen en
peligro grave la vista. La toxicidad sistémica es tal que el
Nacional Eye Institute ha recomendado que no debería administrarse
ciclosporina para la uveítis que afecta a un ojo. Finalmente, una
aplicación sistémica de ciclosporina A está limitada por su coste
prohibitivo. También, debería resaltarse que debido a una
disponibilidad ocular limitada, con la administración tópica no se
obtienen niveles terapéuticos del fármaco en la parte posterior del
ojo.
En consecuencia, existe una gran necesidad de
eliminar los indeseables problemas fisiológicos y económicos
asociados al tratamiento de la uveítis con ciclosporina A,
manteniendo a la vez las ventajosas propiedades terapéuticas de
este tratamiento.
La toxicidad sistémica de la ciclosporina A puede
minimizarse administrando el fármaco de forma local. Aunque las
inyecciones directas al interior del humor vítreo evitan la uveítis
autoinmunitaria experimental (EAU), las inyecciones repetidas no
son un modo práctico de administración.
Debido a los riesgos que imponen ciertos
fármacos, los investigadores han desarrollado sistemas para
administrar tales fármacos para ayudar al tratamiento de dolencias
y enfermedades. Los sistemas se han diseñado mayoritariamente para
reducir y controlar la velocidad de liberación de los fármacos
incorporados. Sin embargo, estos sistemas no logran los resultados
sorprendentes e inesperados obtenidos por la presente
invención.
Por ejemplo, la patente de Estados Unidos nº
5.091.185 de Castillo y cols. se refiere a gránulos implantables
para uso veterinario que comprenden un material bioactivo tal como
somatotropina recubierta con un polímero de alcohol polivinílico
para prolongar la liberación del material bioactivo después del
implante. La administración parenteral del gránulo recubierto es la
implantación subcutánea y puede lograrse quirúrgicamente o
inyectando gránulos pequeños mediante una aguja. Sin embargo, la
patente de Castillo no revela que el polímero de alcohol
polivinílico debería calentarse a temperaturas superiores a 100ºC
para inducir cambios en la estructura cristalina del polímero para
hacer que no sea erosionable. Las somatotropinas son sensibles al
calor y se descomponen rápidamente al calentarlas por encima de
100ºC de forma que un calentamiento de ese tipo no sería práctico
para los sistemas descritos en la patente de Castillo.
La patente de Estados Unidos nº 4.300.557 de
Refojo y cols. se refiere a un procedimiento mejorado de
administrar un fármaco liposoluble y lábil por difusión a través de
una cápsula de silicio implantable a un sitio en el interior del
cuerpo de un animal que esté siendo tratado con el fármaco, en el
que la cápsula de silicio se proporciona con un tubo sellado en su
extremo distal y a través de cuya pared interior existe un corte
longitudinal de 1 a 1,5 mm para rellenar la cápsula tras el
implante. La cápsula se implanta quirúrgicamente cerca del sitio
que se está tratando, de forma que puede accederse al tubo para
rellenarlo sin procedimientos quirúrgicos adicionales. En otro
aspecto de la invención, se dispensa un fármaco a una velocidad
constante a través de un microglobo de silicio implantado de forma
periocular en un sitio intraocular en el interior del cuerpo de un
animal.
La patente de Estados Unidos nº 4.649.047 de
Kaswan se refiere a un procedimiento para el tratamiento, por
ejemplo de uveítis que se produce en todo el globo ocular, mediante
la administración tópica de ciclosporina al ojo.
La patente de Estados Unidos nº 4.923.699 de
Kaufman describe un sistema para tratamiento ocular en el que las
partículas tridimensionales de material bioerosionable de un tamaño
específico que están suspendidas en un vehículo líquido o un
vehículo de ungüento que tiene un pH aceptable para el ojo se
administran tópicamente al ojo. Pueden añadirse diversos agentes
para aumentar la viscosidad, mejorar la suspensión y/o mejorar la
compatibilidad
ocular.
ocular.
La patente de Estados Unidos nº 3.832.252 de
Higuchi y cols. se refiere a un dispositivo de administración de
fármacos que comprende una matriz sólida interior con partículas
sólidas del fármaco dispersas en ella. Puede emplearse cualquier
material sólido químicamente compatible con el fármaco y permeable
al paso del fármaco por difusión.
La patente de Estados Unidos nº 4.309.996 de
Theeuwes se refiere a un sistema que comprende un difusor
microporoso para administrar un agente beneficioso a un entorno
fluido de uso con una velocidad de orden cero durante un espacio de
tiempo aumentado a esa velocidad. El sistema consiste esencialmente
en una pared microporosa, o una pared en parte microporosa en parte
semipermeable, que rodea un compartimiento que tiene un espacio que
contiene el agente separado por una partición de un espacio que
contiene una entidad expansible.
La patente de Estados Unidos nº 4.309.776 de
Berguer se refiere a un dispositivo de implante intravascular que
tiene una cámara para alojar células transplantadas que se implanta
en una pared de un vaso sanguíneo o que se implanta entre una
arteria y una vena en una pared de cada con el fin de introducir
componentes hormonales en el torrente sanguíneo de un ser humano. Se
describe que el material del que está compuesto el dispositivo de
formación de cámaras debe ser tolerado en un vaso sanguíneo sin
provocar trombosis y debería permitir la elección de varios grados
de porosidad.
La patente de Estados Unidos nº 4.973.304 de
Graham y cols. se refiere a dispositivos que se usan en
aplicaciones médicas o veterinarias en forma de implantes o
inserciones. Los dispositivos pueden implantarse quirúrgicamente en
el cuerpo o introducirse en una cavidad del cuerpo de un paciente
humano o un animal de tal forma que la sustancia activa se difunde
al exterior del dispositivo a través de ventanas de hidrogel a la
región del cuerpo que la rodea. El dispositivo puede ser en forma
de un tubo de material permeable al agua que tiene al menos un
puerto en la pared del tubo.
La patente de Estados Unidos nº 5378475 se
refiere a un sistema de administración de fármacos de liberación
mantenida que incluye un reservorio que comprende el agente eficaz,
una primera capa de recubrimiento polimérica, que es esencialmente
impermeable al paso del agente eficaz y una segunda capa de
recubrimiento polimérica que es permeable al paso del agente eficaz.
Al menos una pequeña porción del reservorio no está recubierta con
la primera capa de recubrimiento mientras que la segunda capa de
recubrimiento cubre completamente tanto la primera capa de
recubrimiento como la parte sin recubrir del núcleo interno.
La patente de Estados Unidos nº 3618604 se
refiere a un implante ocular para administrar fármacos que
comprende un cuerpo flexible de material polimérico que es
insoluble en el líquido lacrimal y tiene una superficie no
perforada. El material polimérico contiene un fármaco que se
dispersa en el ojo en una cantidad terapéuticamente eficaz mediante
difusión a través del material polimérico.
Se pretende que los sistemas y dispositivos
descritos anteriormente proporcionen la liberación mantenida de
fármacos eficaces para tratar pacientes a un nivel local o
sistémico deseado para obtener ciertos efectos fisiológicos o
farmacológicos. Sin embargo, existen muchas desventajas asociadas a
su uso. La necesidad de un sistema de liberación mejorado es
especialmente significativa en el tratamiento de la uveítis. Así,
en la técnica sigue existiendo una necesidad, percibida desde hace
tiempo, de un dispositivo mejorado para proporcionar la liberación
mantenida de un fármaco a un paciente para obtener un efecto
fisiológico o farmacéutico local o sistémico deseado.
Por lo tanto, un objeto de esta invención es
proporcionar un dispositivo adecuado para la liberación controlada
y mantenida de una composición eficaz para la obtención de un
efecto fisiológico o farmacéutico local o sistémico deseado y que,
una vez implantado, proporcione una liberación continua a un área
afectada sin necesitar invasiones adicionales en la región. La
invención se define en el conjunto de reivindicaciones que se
anexan. En una realización preferida, el dispositivo está diseñado
para mantener el agente de solubilidad baja en la localización
anatómica correcta y para evitar la desintegración del núcleo
interno. Al mantener el área superficial, el dispositivo reduce las
fluctuaciones de las características de liberación. En una
realización, se eliminan también las fluctuaciones provocadas por
los cambios en la composición del fluido de baño.
En una realización, el dispositivo incluye un
núcleo interno que comprende una cantidad eficaz de un agente de
solubilidad baja y una capa de recubrimiento polimérica no
erosionable, siendo la capa polimérica permeable al agente de
solubilidad baja, en el que la capa de recubrimiento polimérica
cubre parcial o totalmente el núcleo interno.
Un objeto adicional de la invención es
proporcionar un dispositivo ocular adecuado para el implante
directo en el ojo. Sorprendentemente, se ha encontrado que tales
dispositivos proporcionan una liberación mantenida y una liberación
controlada de diversas composiciones para tratar el ojo sin riesgos
de efectos secundarios perjudiciales.
Un objeto adicional de la presente invención es
proporcionar un sistema de administración ocular que podría
aplicarse a una lente intraocular para evitar la inflamación u
opacificación de la cápsula posterior.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar un medio de lograr y mantener niveles terapéuticos de
ácido trans retinoico, ácido cis retinoico y otros compuestos
retinoideos relacionados en el ojo.
Los anteriores y otros objetos de la invención
serán fácilmente aparentes para los expertos en la técnica
relevante a partir de la descripción detallada y las figuras
siguientes en las que sólo se muestran y se describen las
realizaciones preferidas de la invención, simplemente a modo de
ilustración de la mejor forma de realizar la invención. Tal como se
reconoce fácilmente, la invención puede modificarse de acuerdo con
la experiencia de la técnica relevante sin alejarse del alcance de
la invención tal como se define en las reivindicaciones anexas.
La Fig. 1 es una perspectiva aumentada de una
realización del dispositivo de administración de fármacos de
liberación mantenida que muestra el núcleo interno de fármaco y el
recubrimiento polimérico permeable.
La Fig. 2 es una perspectiva aumentada de una
realización del dispositivo de administración de fármacos de
liberación mantenida que muestra el núcleo interno de fármaco, el
recubrimiento polimérico permeable de la presente invención y una
extensión de la capa de recubrimiento polimérica como medio de
fijación.
La Fig. 3 es una perspectiva aumentada de una
realización del dispositivo de administración de fármacos de
liberación mantenida que muestra el núcleo interno de fármaco, la
capa de recubrimiento polimérica permeable y una extensión de la
capa de recubrimiento polimérica que contiene un anillo de soporte
como medio de fijación, en el que el anillo de soporte deja espacio
suficiente para que pase una sutura entre el núcleo de fármaco y el
anillo de soporte.
La Fig. 4 es una perspectiva aumentada de una
realización del dispositivo de administración de fármacos de
liberación mantenida que muestra el núcleo interno de fármaco, la
capa de recubrimiento polimérica permeable y una extensión de la
capa de recubrimiento polimérica que contiene un anillo de soporte
como medio de fijación, en el que el anillo de soporte forma un
bucle a través del cual puede pasarse una sutura.
La Fig. 5 es una perspectiva aumentada de una
realización del dispositivo de administración de fármacos de
liberación mantenida que muestra el núcleo interno de fármaco, la
capa de recubrimiento polimérica permeable y una extensión de la
capa de recubrimiento polimérica que contiene un material de soporte
como medio de fijación.
La Fig. 6 es una perspectiva aumentada de una
realización del dispositivo de administración de fármacos de
liberación mantenida que muestra el núcleo interno de fármaco, la
capa de recubrimiento polimérica permeable y una extensión de la
capa de recubrimiento polimérica que contiene un material de
refuerzo como medio de fijación.
La Fig. 7 muestra una gráfica que indica que el
ácido retinoico de los gránulos sin recubrir con albúmina al 0,5%
se libera significativamente más rápido que el ácido retinoico en
los dispositivos de acuerdo con la invención.
La Fig. 8 muestra el aclaramiento de ciclosporina
del humor vítreo tras una inyección de 1 \mug.
La Fig. 9 muestra el aclaramiento de ciclosporina
del humor vítreo tras una inyección de 10 \mug.
La Fig. 10 muestra niveles en tejido de
ciclosporina tras una inyección de 10 \mug en el humor vítreo
medio.
La Fig. 11 muestra la concentración en el humor
vítreo de ciclosporina tras la implantación del dispositivo medida
durante 6 meses.
La Fig. 12 muestra los niveles en tejidos de
ciclosporina tras el implante del dispositivo medido en 6 meses.
Nótense los niveles relativamente elevados en el cristalino. Las
barras representan el ETM.
La Fig. 13 muestra los datos de ERG que
demuestran un descenso en la amplitud de la onda b escotópica. Los
datos se representan en términos de la relación entre la amplitud
de la onda b en el ojo con fármaco y la amplitud de la onda b en el
ojo de control. Las barras representan el ETM.
La Fig. 14 muestra los datos del ERG que
demuestran la recuperación del ERG tras la remoción del dispositivo
de liberación mantenida que contiene ciclosporina. Los datos se
representan en términos la relación entre la amplitud de la onda b
en el ojo con fármaco y la amplitud de la onda b en el ojo de
control. Las barras representan el ETM.
La Fig. 15 muestra los datos del ERG en el mono
durante 6 meses que no muestra indicios de toxicidad en la retina.
Las barras representan el ETM.
Los presentes inventores han descubierto de forma
sorprendente e inesperada un dispositivo que es adecuado para la
liberación controlada y mantenida de un agente eficaz para obtener
un efecto fisiológico o farmacológico local o sistémico
deseado.
El dispositivo incluye un núcleo interno que
comprende una cantidad eficaz de un agente de solubilidad baja y
una capa de recubrimiento polimérica no erosionable, siendo la capa
polimérica permeable al agente de solubilidad baja, en el que la
capa de recubrimiento polimérica cubre el núcleo interno y no
limita la velocidad de liberación.
Una vez implantado, el dispositivo proporciona un
aporte continuo del agente a las regiones internas del cuerpo sin
necesidad de penetraciones invasivas adicionales en estas regiones.
Por el contrario, el dispositivo permanece en el cuerpo y sirve de
fuente continua del agente al área afectada. En otra realización,
el dispositivo comprende además un medio de fijación, tal como una
extensión de la capa de recubrimiento polimérica no erosionable, un
miembro de refuerzo o un anillo de soporte. En una realización
preferida, el dispositivo es adecuado para su implantación directa
en el humor vítreo del ojo.
El dispositivo de acuerdo con la presente
invención permite la liberación constante prolongada de agentes de
solubilidad baja durante un periodo específico de meses (por
ejemplo, 3 meses, 6 meses) o años (por ejemplo, 1 año, 5 años, 10
años, 20 años) hasta que el agente está sustancialmente agotado.
Los agentes de solubilidad baja adecuados de
utilidad en la presente invención incluyen modificadores de la
respuesta inmunitaria tales como ciclosporina A y FK 506,
corticoesteroides tales como dexametasona y triamcinolona acetonida,
esteroides angiostáticos tales como trihidroxiesteroide, agentes
antiparasitarios tales como atovacuona, agentes contra el glaucoma
tales como ácido etacrínico, antibióticos incluyendo
ciprofloxacina, moduladores de la diferenciación tales como
retinoides (por ejemplo ácido trans-retinoico, ácido
cis-retinoico y análogos), agentes antivirales
incluyendo compuestos oligoméricos (decameros) antisentido de
solubilidad baja y de peso molecular alto, agentes anticancerosos
tales como BCNU, agentes antiinflamatorios no esteroideos tales
como indometacina y flurbiprofeno, cofármacos que incluyen
cofármacos de solubilidad baja de sales o conjugados de agentes
farmacológicos sinérgicos tales como suramina/amilorida o
5-FU/THS y sus combinaciones. Los compuestos que
pueden emplearse en la práctica de la presente invención deberían
estar en una forma de solubilidad baja. Es posible referirse a
cualquier libro de texto farmacéutico estándar para ver los
procedimientos para obtener una forma de solubilidad baja de un
fármaco.
El material que puede ser adecuado para fabricar
la capa de recubrimiento polimérica del dispositivo incluye
materiales naturales o sintéticos que son biológicamente
compatibles con los fluidos corporales y los tejidos oculares y
esencialmente insolubles en los fluidos corporales con los que el
material entrará en contacto. Además, los materiales adecuados
esencialmente evitan la interacción entre el agente de solubilidad
baja del núcleo interno del dispositivo y los componentes
proteínicos del fluido corporal. Debe evitarse el uso de materiales
que se disuelven rápidamente o de materiales que son altamente
solubles en los fluidos oculares o que permiten la interacción entre
el agente de solubilidad baja del núcleo interno y los componentes
proteínicos de los fluidos corporales, dado que la disolución de la
pared o la interacción con los componentes proteínicos afectaría a
la constancia de la liberación del fármaco, así como a la capacidad
del dispositivo de permanecer en su sitio durante un periodo
prolongado. Los polímeros adecuados de utilidad en la presente
invención incluyen alcohol polivinílico, etilenvinilacetato,
silicona, ácido poliláctico, nylon, polipropileno, policarbonato,
celulosa, acetato de celulosa, ácido poliglicólico, ácido
polilácticoglicólico, ésteres de celulosa o poliéter sulfona. La
capa de recubrimiento polimérica no es bioerosionable y es permeable
al agente de solubilidad baja sin limitar la velocidad de
liberación.
Las ciclosporinas que son de utilidad en la
práctica de la presente invención pueden ser ciclosporinas tanto
naturales como sintéticas. Por ejemplo puede usarse ciclosporina A
en la práctica de la presente invención. También pueden usarse
otras formas de ciclosporinas (por ejemplo isómeros). Pueden usarse
mezclas de al menos dos ciclosporinas diferentes. El único requisito
es que la ciclosporina posea la actividad necesaria con respecto a
la uveítis y sea de solubilidad extremadamente baja.
Este dispositivo permite la administración de una
gran variedad de fármacos y otros agentes a cualquier región
interna del cuerpo, preferiblemente el ojo. La ciclosporina A en
forma de solubilidad baja es un fármaco preferido usado en el
dispositivo de administración.
La capa de recubrimiento polimérica no
bioerosionable de la presente invención pude cubrir total o
parcialmente el núcleo interno. A este respecto, puede recubrirse
cualquier parte del área superficial del núcleo interno hasta e
incluyendo el 100% puede estar recubierto con la capa de
recubrimiento polimérica siempre que el gránulo esté protegido
contra la desintegración, se evite que se desplace físicamente del
sitio necesario y siempre que la capa de recubrimiento polimérica
no retrase de forma adversa la velocidad de liberación.
El procedimiento para tratar un mamífero para
obtener un efecto fisiológico o farmacológico local o sistémico
deseado incluye el implante quirúrgico del dispositivo de
administración de fármacos de liberación mantenida de la presente
invención al mamífero y permitir que el agente pase a través del
dispositivo para que entre en contacto directo con el mamífero.
El dispositivo de administración de fármacos de
la presente invención puede administrarse a un mamífero mediante
cualquier vía de administración conocida en la técnica. Tales vías
de administración incluyen la intraocular, intraarticular,
subcutánea, vaginal, intramuscular, intraperitoneal, intranasal,
dérmica y similares. Además, pueden administrarse uno o más de los
dispositivos al mismo tiempo o puede incluirse más de un agente en
el núcleo interno.
El dispositivo de administración de fármacos de
la presente invención es particularmente adecuado para su
implantación quirúrgica directa en el ojo.
La estructura completa está formada por un
material que es compatible con el tejido humano con el que se pone
en contacto. En una realización preferida, el material del
dispositivo es alcohol polivinílico. Si está presente un miembro de
refuerzo en una realización preferida, el miembro de refuerzo puede
estar compuesto por cualquier material tolerado por el cuerpo
humano, preferiblemente etilenvinilacetato, Teflón, silicona,
silástico y nylon.
Estos procedimientos de administración y la
técnica para su preparación son notorios para las personas de
experiencia ordinaria en la técnica. Las técnicas para su
preparación se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences.
El dispositivo de administración de fármacos
puede administrarse durante un periodo de tiempo suficiente y en
condiciones tales que permitan el tratamiento del estado de
enfermedad del que se trate.
Para la administración de fármaco localizada, el
dispositivo puede implantarse quirúrgicamente cerca o en el sitio
de acción. Este es el caso de los dispositivos de la presente
invención usados para tratar afecciones oculares, tumores
primarios, afecciones reumáticas y artríticas y dolor crónico. El
dispositivo puede usarse para controlar la velocidad de
administración de fármaco a cualquier región interna del
cuerpo.
Para el alivio sistémico, los dispositivos pueden
implantarse subcutánea, intramuscular o intraperitonealmente. Este
es el caso cuando los dispositivos deben proporcionar niveles
sistémicos mantenidos.
Los siguientes ejemplos son meramente
ilustrativos de la presente invención y no deberían considerarse
como limitantes del alcance de la invención en modo alguno, ya que
estos ejemplos y otros equivalentes serán más aparentes para los
expertos en la técnica a la vista de la presente descripción.
Se preparó un dispositivo de acuerdo con la
presente invención. Este dispositivo estaba compuesto por un núcleo
de 5 mg de ciclosporina A (obtenida a modo de obsequio del National
Eye Institute) recubierto por alcohol polivinílico (PVA) (obtenido
de Polysciences, Inc.) y se calentó a 110ºC durante 10 minutos. Su
diseño se parecía al de la Figura 2. El dispositivo se implantó en
el humor vítreo de 3 monos y pareció seguro. Otro mono recibió un
gránulo idéntico y después de 6 meses se sacrificó y se obtuvo una
muestra de su humor vítreo. El análisis demostró que la
concentración de ciclosporina era de 60 ng/ml. Esto indica que el
sistema puede usarse para mantener niveles terapéuticos de fármaco
(en este caso ciclosporina) en el ojo durante periodos prolongados.
Debido a la naturaleza "blanda" del PVA, cuando se calienta a
110ºC un dispositivo mejorado contendría un anillo de soporte o
refuerzo (Figura 4 ó 6).
Se preparó un dispositivo de acuerdo con la
presente invención. Este dispositivo estaba formado por un disco de
3 mm y 12 mg de ácido retinoico contenido en silicona. Se parece a
la Figura 3 en su aspecto. El implante se preparó preparando una
lámina fina de silicona. Después se cortó un agujero de 2,5 mm en
la película y el gránulo de ácido retinoico se fijó directamente
sobre el agujero usando silicona. Se colocó un bucle de sutura de
proleno sobre el gránulo y se fijó sobre la superficie de la
película de forma que existía un "espacio" de más de 1 mm
entre el gránulo y la sutura todo alrededor. Después, el montaje
entero se recubrió de nuevo con silicona. Estos gránulos se
suturaron sobre la superficie de la esclerótica en 3 conejos y se
obtuvieron ERG todas las semanas durante 5 semanas. No se
observaron indicios de toxicidad.
Se prepararon gránulos de ácido retinoico
comprimiendo 2 mg del compuesto en una prensa de Parr Instruments
de 1,5 mm. Algunos gránulos se recubrieron después con PVA y se
calentaron a 120ºC y se recortaron dejando una lengüeta de sutura
unida tal como se muestra en la Figura 2 mientras que otros gránulos
no se recubrieron. Los gránulos no recubiertos y los dispositivos
se sumergieron en 1 ml de tampón de fosfato (pH 7,4) que contenía
albúmina al 0,5% a 37ºC. Después de 24 horas, el tampón se
sustituyó por tampón nuevo y se calculó la cantidad de fármaco
liberado mediante HPLC. Después de aproximadamente 25 días, se
añadió tampón que contenía albúmina al 1,0% y se continuó con el
experimento.
Como puede observarse en la gráfica que se
representa en la Figura 7, en los gránulos de ácido retinoico sin
recubrir con albúmina al 0,5% la liberación se produjo
significativamente más rápido que el ácido retinoico de los
dispositivos. Esto es debido, en parte, a que el recubrimiento evita
que se descamen pequeñas partículas de polvo de la superficie y
aumentan el área superficial. Al aumentar la concentración de
albúmina aumenta mucho la velocidad de liberación del ácido
retinoico desde los gránulos pero tiene un efecto mínimo sobre la
liberación desde el dispositivo.
Esta estabilización es importante en muchas
enfermedades, especialmente en enfermedades oftálmicas. En algunas
enfermedades oculares, la concentración de albúmina del humor
vítreo y acuoso puede aumentar por un factor de 40. Sin las
propiedades del dispositivo de estabilización de la liberación, ésta
provocaría un gran aumento de la velocidad de liberación con
consecuencias impredecibles.
Todos los procedimientos en animales se
realizaron usando conejos albinos de Nueva Zelanda de ambos sexos
que pesaban aproximadamente 2 kg y se siguieron las directrices que
recomienda la Association for Research in Vision and Ophtalmology
para el uso de animales en experimentos.
Se usaron veinticuatro animales (Grupo 1). Se
mezcló ciclosporina en soluciones madre de etanol:
agua 50:50 a una concentración de 1 \mug/20 \mul y 10 \mug/20 \mul. También se añadió ciclosporina marcada con ^{3}H (1 \muCi/20 \mul) a la solución madre. Los animales se anestesiaron con ketamina (60 mg) y xilazina (20 mg) y las pupilas se dilataron con una gota de fenilefrina hidrocloruro (2,5%) y tropicamida (1%). Después se administró una inyección intravítrea de ciclosporina a través del músculo recto superior aproximadamente 5 mm posterior al limbo usando una aguja de 30 gauge. Doce animales recibieron una dosis de 1 \mug (20 \mul) y 12 animales recibieron una dosis de 10 \mug (20 \mul). La inyección se administró en la cavidad vítrea media y se tomaron precauciones para evitar el cristalino. Para el grupo de 1 \mug, se sacrificaron 3 animales a las 0,5, 3, 6 y 24 horas. Para el grupo de 10 \mug, se sacrificaron 3 animales a las 0,5, 6, 24 y 48 horas. Los ojos se enuclearon y después se congelaron inmediatamente a -70ºC. Los tejidos se prepararon para el ensayo tal como se describe a continuación. La semivida intravítrea y el volumen de distribución se determinaron a partir de un análisis de regresión de una gráfica del ln de la concentración en función del tiempo.
agua 50:50 a una concentración de 1 \mug/20 \mul y 10 \mug/20 \mul. También se añadió ciclosporina marcada con ^{3}H (1 \muCi/20 \mul) a la solución madre. Los animales se anestesiaron con ketamina (60 mg) y xilazina (20 mg) y las pupilas se dilataron con una gota de fenilefrina hidrocloruro (2,5%) y tropicamida (1%). Después se administró una inyección intravítrea de ciclosporina a través del músculo recto superior aproximadamente 5 mm posterior al limbo usando una aguja de 30 gauge. Doce animales recibieron una dosis de 1 \mug (20 \mul) y 12 animales recibieron una dosis de 10 \mug (20 \mul). La inyección se administró en la cavidad vítrea media y se tomaron precauciones para evitar el cristalino. Para el grupo de 1 \mug, se sacrificaron 3 animales a las 0,5, 3, 6 y 24 horas. Para el grupo de 10 \mug, se sacrificaron 3 animales a las 0,5, 6, 24 y 48 horas. Los ojos se enuclearon y después se congelaron inmediatamente a -70ºC. Los tejidos se prepararon para el ensayo tal como se describe a continuación. La semivida intravítrea y el volumen de distribución se determinaron a partir de un análisis de regresión de una gráfica del ln de la concentración en función del tiempo.
Después de una inyección de 1 \mug, la ecuación
de regresión del ln de la concentración en función del tiempo para
los niveles del humor vítreo fue de Y = - 1,17 - 0,15 x (R^{2} =
0,99) que es igual a una semivida de 4,2 horas y un volumen de
distribución de 3,2 ml (figura 8). Tras la inyección de 10 \mug,
la ecuación de regresión para los niveles en el humor vítreo era y
= 1,75 - 0,058 x (R^{2} = 0,99) lo que es igual a una semivida de
10,8 horas y un volumen de distribución de 1,7 ml (figura 9). El
análisis de las muestras de tejido (figura 10) demostró niveles
relativamente altos en el cristalino. El contenido en fármaco del
cristalino permaneció alto durante todo el periodo del estudio.
Treinta minutos después de la inyección de 1 \mug, la cantidad de
ciclosporina del humor vítreo era de 0,39 \mug, mientras que el
fármaco total presente en todas las muestras de tejido ocular
restantes era de 0,27 \mug. De este modo, la relación entre la
ciclosporina total en los tejidos y la ciclosporina en el humor
vítreo era de 0,69. Treinta minutos después de la inyección de 10
\mug, la cantidad de ciclosporina del humor vítreo era de 7
\mug y de 0,75 \mug de ciclosporina en los tejidos lo que
equivale a una relación entre la ciclosporina total en los tejidos
y la ciclosporina en el humor vítreo de 0,11.
Se usaron 18 animales (Grupo 2). Los dispositivos
consistían en un núcleo de 5 mg de ciclosporina que se marcó con
^{3}H-ciclosporina de 13,6 \muCi.
El núcleo, que medía 2,5 mm de diámetro, se
recubrió con varias capas de alcohol polivinílico y después se
trató con calor a 104ºC durante una hora. Se aplicó criopexia con
anestesia al cuadrante temporal superior. La criopexia se colocó 3
mm posterior y paralela al limbo y se extendía 4 mm a partir del
músculo recto superior hacia el recto lateral. Dos semanas después,
se practicó una incisión a través de esta área de criopexia y el
dispositivo se insertó en el humor vítreo y se aseguró en la
esclerótica. Los animales se sacrificaron a las 1, 2, 4, 9, 18 y 26
semanas con una sobredosis de pentobarbital. Los ojos se enuclearon
y se congelaron inmediatamente a -70ºC y después los tejidos se
prepararon para analizar tal como se describe a continuación.
En el momento de la disección, se retiraron los
dispositivos y se introdujeron en 15 ml de etanol al 95% para
extraer el fármaco que quedaba en cada dispositivo. Las muestras de
esta solución se analizaron y se calculó la cantidad de fármaco
residual para cada dispositivo. Se eligieron tres dispositivos
aleatoriamente y se analizaron de forma similar para determinar la
cantidad de fármaco presente en el dispositivo a tiempo cero.
Los ojos de los Ejemplos 4 y 5 se diseccionaron
mientras todavía estaban congelados. Se separaron las muestras de
los tejidos (cornea, cristalino, iris y retina/esclerótica) y se
introdujeron enteras en 15 ml de fluido de centelleo. El humor
acuoso y el vítreo se introdujeron en viales de cristal separados y
después se eliminaron 50 \mul y se colocaron en 5 ml de fluido de
centelleo. Para maximizar la recuperación del fármaco, la punta de
la pipeta se enjuagó al menos cinco veces con fluido de centelleo
extrayéndolo y echándolo de nuevo al vial. Una semana después, las
muestras se analizaron usando un escintilómetro Beckman LS7800
(Irvine, CA). Estos datos (desintegraciones por minuto) se
convirtieron después en concentración de fármaco. Las muestras de
tejidos se pesaron antes de introducirlas en el fluido de centelleo
y los resultados se expresaron en \mug de ciclosporina por g de
peso húmedo.
La extracción/eficiencia de recuento para cada
tejido se determinó mediante análisis de los tejidos de control
marcados con concentraciones conocidas de
^{3}H-ciclosporina. Los tejidos se sumergieron en
fluido de centelleo y periódicamente se contaron hasta que se
establecieron los equilibrios. Usando esta técnica se obtuvieron
las siguientes eficiencias de extracción/recuento: córnea: 53 \pm
7%, cristalino = 31 \pm 4%, esclerótica/retina = 34 \pm 5%
(media \pm ET). La recuperación de los viales de control que no
contenían tejido fue de 100 \pm 3%. El porcentaje de recuperación
se usó para convertir la concentración medida en concentración
corregida para todas las muestras de tejido. Este análisis no se
realizó para el iris debido a la dificultad de realizar una adición
fiable de la solución al tejido sin "contaminar" el vial.
El dispositivo produjo niveles oculares
constantes y mantenidos de ciclosporina. Si se incluyen todos los
puntos de tiempo, la concentración media en el humor vítreo era de
0,76 \mug/ml (intervalo de 0,18-3,3 \mug/ml). En
dos ojos, la concentración medida en el humor vítreo era
significativamente mayor que esta media (2,7 \mug/ml y 3,3
\mug/ml) y pareció ser resultado de un error de muestreo
basándose en la correlación con las concentraciones en los tejidos
de estos ojos. Excluyendo estos dos ojos, la concentración media en
el humor vítreo era de 0,50 \mug/ml. Los niveles en el humor
vítreo se muestran en la figura 11. Los niveles en los tejidos tras
el implante de los dispositivos (figura 12), similares a los
niveles tras la inyección intravítrea, fueron más significativos
para niveles relativamente altos en el cristalino. Basándose en el
fármaco recuperado de los dispositivos explantados, no existió
disminución significativa en la cantidad de fármaco en el
dispositivo en ningún punto de tiempo comparada con los
dispositivos analizados para determinar el contenido en fármaco a
tiempo cero.
Se usaron 11 animales (Grupo 3). Los dispositivos
eran idénticos a los descritos en el Ejemplo 5 pero no contenían
ciclosporina radiomarcada. Se sometió a cada animal a criopexia en
el cuadrante temporal bilateralmente tal como se describe
anteriormente. Dos semanas después, se insertó un dispositivo en el
ojo derecho. En el ojo izquierdo se insertó un dispositivo que
estaba formado sólo por polímeros. Antes de la inserción del
dispositivo se realizó un examen que consistía en oftalmoscopía y
electrorretinografía (ERG). Se registraron los electrorretinogramas
(ERG) escotópico y fotópico de los dos ojos usando electrodos en
lentes de contacto (ERG-Jet) con un promediador de
señales clínico de dos canales (Cadwell 5200, Kennewick, WA) y una
unidad ultrarrápida Ganzfeld (Cadwell VPA-10,
Kennewick, WA). Los ERG adaptados a la oscuridad, realizados tras
al menos 30 minutos de adaptación a la oscuridad, se provocaron a
0,33 Hz y 20 presentaciones de estímulos de media. Los ERG
adaptados a la luz se realizaron a 2,8 Hz después de al menos 5
minutos de adaptación a la luz y también con una media de 20
estímulos. Las ondas resultantes se evaluaron para determinar la
amplitud y la latencia. Para minimizar el efecto de la variación
individual y diaria (13-15) las respuestas de ERG se
evaluaron usando una relación entre la amplitud experimental
(derecho) y la amplitud del control (izquierdo). Cuando las
amplitudes de los ojos experimental y de control eran iguales, la
relación era igual a 1. Un descenso en la relación refleja un
descenso relativo de la amplitud del ojo experimental.
Los exámenes se repitieron los días 1, 7, 14 y
después cada dos semanas durante los 6 meses siguientes. Se
sacrificaron tres animales a las 6 semanas y dos animales a las 16
semanas. Para evaluar la toxicidad reversible, el dispositivo se
retiró de 3 animales a las 16 semanas. Estos animales se examinaron
todas las semanas durante dos meses y luego se sacrificaron. Los
dos animales restantes se sacrificaron a las 26 semanas. Después de
sacrificar, los animales se perfundieron con fijador (formalina
tamponada al 10% o glutaraldehído tamponado con fosfato al 6%) por
el ventrículo izquierdo. Los ojos se enuclearon y se introdujeron
en fijador. Después, se embebieron muestras de 3 mm por 6 mm del
polo posterior en parafina o plástico y se seccionaron. Una sección
de cada muestra se examinó de forma cubierta para buscar indicios
de toxicidad.
Un animal murió debido a una etiología
indeterminada inmediatamente después del implante del dispositivo.
El examen por ERG de los ojos restantes demostró un descenso de la
amplitud de la onda b tanto en condiciones fotópicas como
escotópicas en el ojo que contenía fármaco a la semana. Esta
disminución de la onda b aumentó durante el siguiente mes y después
permaneció estable durante el resto del periodo del estudio (figura
13). La latencia y la amplitud y la onda a escotópica eran normales
en todos los ojos. Al mes se observó una opacificación de la
cápsula posterior focal pequeña en los ojos que contenían fármaco.
Esta catarata estaba localizada directamente sobre el implante y no
aumentó. El resto del examen era normal. Ningún ojo de control
desarrolló ni un descenso en la amplitud de la onda b ni se observó
opacificación del cristalino en los ojos tratados con fármaco. En
los tres animales a los que se extirpó el dispositivo a las 16
semanas, el ERG volvió a la normal (figura 14). Este cambio sucedió
a las 2 semanas en dos de los animales. En el tercer animal el ERG
siguió disminuido y el examen reveló una pequeña masa blanca en el
cristalino que se cree que era ciclosporina residual que quedó en
el ojo debido a daños en el dispositivo en el momento de la
extracción. Durante los dos meses siguientes esta masa disminuyó
gradualmente de tamaño y, al ir reduciéndose, el ERG volvió a
niveles casi normales. La opacificación del cristalino en estos
tres animales también se resolvió gradualmente y para el momento
del sacrificio, excepto una pequeña niebla en el humor vítreo en el
sitio del implante, el examen era normal en los 3 animales. El
examen histopatológico no reveló diferencias en los ojos con
fármaco y de control.
Se usaron tres monos cinomólogo. Los animales se
anestesiaron usando ketamina (30 mg/kg) para todas las
intervenciones. Se implantaron dispositivos que contenían fármacos
que contenían 6 mg de ciclosporina en el ojo derecho y en el ojo
izquierdo se implantaron dispositivos de control que consistían
únicamente en polímero tal como se ha descrito. El mono tiene una
pars plana bien desarrollada de forma que la criopexia fue
innecesaria. Todos los dispositivos se implantaron 3 mm posterior
al limbo en el cuadrante temporal inferior. Se anestesió a los
animales a 1 semana, 2 semanas, 4 semanas, 2 meses y 6 meses y se
sometieron a examen con oftalmoscopia indirecta y
electrorretinografía. La electrorretinografía se realizó tal como
se ha descrito pero se tomaron una media de 5 respuestas con un
promediador clínico Nicolet CA-1000 (Madison, WI) y
una unidad ultrarrápida CKA Ganzfeld (Gaithersburg, MD). A los 6
meses, se analizó una muestra de sangre por HPLC para determinar la
presencia de ciclosporina (límite de detección = 25 ng/ml). Después
de 6 meses se sacrificaron los animales con una sobredosis de
pentobarbital y después se perfundieron inmediatamente a través del
ventrículo izquierdo con formalina tamponada al 10%. Los ojos se
introdujeron en fijador y después subsiguientemente se embebieron
en parafina, se seccionaron y se examinaron de forma cubierta para
buscar indicios de toxicidad.
Aunque los niveles de ciclosporina producidos por
el dispositivo de la presente invención provocaron opacificación
del cristalino y un descenso de la amplitud de la onda b en el
conejo, no existían indicios de toxicidad en la administración
intravítrea de ciclosporina en el mono cinomólogo. El cristalino
permaneció transparente y no se produjeron cambios en el ERG durante
el periodo de estudio de 6 meses. Los seres humanos tienen una
anatomía retiniana similar al primate y también tienen un volumen
vítreo mayor que puede servir para reducir la concentración del
estado estable de ciclosporina en el humor vítreo. No se detectaron
niveles en suero de ciclosporina en el mono. Esto es consistente
con la velocidad lenta de liberación de fármaco y la distribución
sistémica del fármaco y es un indicio adicional de que la
administración local, intraocular no estaría asociada a la
toxicidad sistémica.
No existían indicios de toxicidad basándose en el
examen clínico, es decir, no existían indicios de formación de
cataratas. El medio ocular permaneció transparente y la retina
apareció normal durante todo el estudio. Los dispositivos
intraoculares a los 6 meses no presentaban cambios visuales
aparentes en cuanto a la cantidad de ciclosporina presente en el
dispositivo. No existían indicios de toxicidad basándose en la
electrorretinografía. Específicamente, la amplitud de la onda b
permaneció normal durante todo el estudio (figura 15). El análisis
histopatológico no reveló indicios de toxicidad relacionada con los
fármacos. En un ojo existía una pequeña cantidad de inflamación
observada alrededor de la porción intraesclerótica del dispositivo.
Esta inflamación parecía rodear tanto la sutura como el polímero.
Las muestras de sangre extraídas a los 6 meses no presentaban
niveles mensurables de ciclosporina.
El aclaramiento de ciclosporina tras la inyección
intravítrea fue relativamente rápido. Esto es consistente con el
rápido aclaramiento de otros compuestos lipófilos, tales como los
esteroides, que son capaces de salir del ojo por una vía posterior.
El aclaramiento de la ciclosporina del humor vítreo tras la
inyección de 1 \mug fue más rápido que después de una inyección de
10 \mug. Existen varios factores que pueden provocar un
aclaramiento más lento de fármaco tras la administración de
cantidades mayores del fármaco: 1) El cambio observado puede ser
debido a artefactos provocados por la pérdida de fármaco durante el
procedimiento del muestreo. Sin embargo, si hubiera ocurrido esto,
no cabría esperar que la eliminación aparente siguiera la cinética
de primer orden que se observó ya que proporcionalmente se perdería
más ciclosporina en puntos de tiempo posteriores; 2) Ciclosporina
es un compuesto relativamente insoluble y puede precipitar en
concentraciones más elevadas. Si hubiera ocurrido esto, no sería de
esperar que la eliminación aparente siguiera la cinética de primer
orden que se observó; 3) El aclaramiento puede producirse por un
mecanismo de transporte activo saturable. Aunque esta explicación
justificaría el descenso en la velocidad de eliminación a
concentraciones más elevadas, por sí solo no provocaría el descenso
en el volumen de distribución que se observó (3,2 ml después de 1
\mug, 1,7 ml después de 10 \mug); 4) Puede producirse el
fraccionamiento en algún tejido o capa por un mecanismo saturable.
Cuando esto se produce mediante una etapa saturable, las
concentraciones iniciales de fármaco más bajas, proporcionalmente
se verían más afectadas lo que produciría un volumen de
distribución mayor. El fraccionamiento parece ser la razón de la
diferencia en las cinéticas de eliminación de las dos dosis. La
relación entre la ciclosporina total en los tejidos y la
ciclosporina en el humor vítreo demuestra un porcentaje mucho menor
de fármaco fraccionado en los tejidos después de la inyección de 10
\mug (de 0,69 a 0,11) lo que apoya adicionalmente un efecto de
fraccionamiento saturable como mecanismo de aclaramiento más lento
de la ciclosporina tras la inyección de 10 \mug. En la situación
de la administración mantenida, es probable que los mecanismos de
eliminación se saturen. Por lo tanto, serán de aplicación los
parámetros farmacocinéticos determinados tras la inyección de 10
\mug.
El dispositivo de administración produjo niveles
sostenidos en los tejidos y el humor vítreo a largo plazo y una
concentración relativamente baja. La velocidad de liberación del
dispositivo puede estimarse, basándose en los parámetros medidos en
los Ejemplos. Se asume que la liberación de fármaco del dispositivo
se aproxima a una infusión constante in vivo basándose en la
experiencia anterior con este tipo de dispositivo y en la
evaluación in vitro de este dispositivo. En estas
condiciones:
Css = IR / [Vd*
(ln2)/T1/2]
en la que Css es la concentración
en estado constante, IR es la velocidad de infusión (liberación),
Vd es el volumen de distribución y T1/2 representa la semivida
intravítrea. El volumen de distribución es de 1,7 ml y la semivida
intravítrea es de 10,8 horas asumiendo que estos parámetros puedan
aproximarse mediante los valores derivados de la inyección de 10
\mug que se describe anteriormente. La concentración intravítrea
en estado constante producida por el dispositivo era de
aproximadamente 0,6 \mug/ml y, por lo tanto, la velocidad de
liberación del dispositivo es de aproximadamente 1,3 \mug/día.
Esta velocidad indicaba que el dispositivo proporcionaría niveles
intravítreos sostenidos durante aproximadamente 10 años. Los
presentes inventores fueron incapaces de medir un descenso
significativo en el núcleo de fármaco del dispositivo en 6 meses.
La variabilidad de la cantidad de ciclosporina incorporada en el
núcleo de fármaco (5 mg \pm 10%) en el momento de la construcción
junto con la disminución relativamente baja del fármaco durante el
transcurso del estudio (descenso del 5% basándose en la velocidad de
liberación calculada) disminuyó la capacidad de detectar los
pequeños cambios en el núcleo de fármaco en función del tiempo,
pero lo niveles de fármaco relativamente constantes en el núcleo
durante el periodo de observación de seis meses demuestra que la
velocidad de liberación real del dispositivo es muy
lenta.
La ciprofloxacina normalmente se suministra en
forma de la sal HCl. Se preparó ciprofloxacina libre a partir de
una disolución de la sal neutralizando con NaOH 1,0 M y filtrando
el precipitado. Después se comprimieron 2 mg de ciprofloxacina
libre en 1,5 mm de diámetro mediante gránulos de 1,0 mm usando una
prensa de píldoras a medida de Parr Instruments. Se usó una
disolución a 5% de PLA como "pegamento" para fijar al gránulo
una sutura de nylon de 7-0.
La liberación de estos dispositivos se determinó
a 37ºC mediante inmersión en 1 ml de tampón de fosfato (pH 7,4) o
una disolución compuesta por suero al 20% y tampón de fosfato al
80%. Todo el medio se extrajo cada 24 horas durante 6 días y se
sustituyó por medio nuevo precalentado. Las muestras se ensayaron
otra vez por HPLC. La liberación a partir de este dispositivo era
lineal durante la duración del estudio y era relativamente
independiente de la concentración en suero. En un estudio
diferente, la liberación fue lineal durante un periodo de veinte
días.
Se determinaron los niveles de ciprofloxacina
intravítrea en conejos blancos de Nueva Zelanda
(2-3 kg). Los animales se dividieron en dos grupos y
recibieron o una inyección subconjuntiva de una suspensión de
ciprofloxacina o un dispositivo intravítreo. El dispositivo tipo
reservorio de fármaco se usó en los estudios en animales ya que se
observó que era el más prometedor in vitro. Todos los
animales se trataron de acuerdo con las directrices institucionales
de uso de animales en experimentos.
Se prepararon suspensiones de ciprofloxacina
pesando 5 mg de ciprofloxacina estéril directamente en jeringas
estériles y añadiendo 1 ml de solución salina isotónica.
Inmediatamente antes de la inyección, las jeringuillas selladas se
sometieron a ultrasonidos durante 60 minutos para asegurar la
homogeneidad.
El primer grupo de animales recibió una inyección
subconjuntiva de 5 mg de ciprofloxacina. Dos animales se
sacrificaron después de 1, 3 y 7 días y los ojos se enuclearon
inmediatamente y se congelaron a -70ºC.
El grupo restante de 8 animales recibió implantes
intravítreos en cada ojo. Se anestesió a los animales con una
mezcla 50:50 de ketamina y rompun y proparacaína tópica y después
se dilataron los ojos con midriacilo al 1% y fenilefrina al 2%.
Después de una peritomía conjuntiva temporal superior, se usó una
cuchilla para practicar una incisión de 2 mm en la esclerótica 2 mm
posterior y paralela al limbo. Después se insertaron los
dispositivos en el humor vítreo y se visualizaron a través de la
pupila dilatada. Se pasó la sutura por la incisión y el dispositivo
se aseguró adyacente a la pared esclerótica. Después se usó la
misma sutura para cerrar la herida. Se cerró la conjuntiva y se
colocó un ungüento de polisporina en el ojo. Se realizaron
electrorretinogramas (ERG) ultrarrápidos y de destellos de 20 Hz
inmediatamente antes del implante y de ser sacrificados. Los ojos
se examinaron mediante lámparas de ranura y biomicroscopia
indirecta inmediatamente antes de ser sacrificados.
Se sacrificó a los animales después de 1, 3, 7 y
14 días. Los ojos se enuclearon inmediatamente y se congelaron a
-70ºC. Se realizaron análisis de los humores vítreo y acuoso tal
como se describe anteriormente. Se usaron 4 ojos para cada punto de
tiempo. En el momento del sacrificio, se retiraron los dispositivos
del humor vítreo, se disolvieron en una mezcla de acetonitrilo/agua
y se ensayaron por HPLC para determinar la cantidad de
ciprofloxacina que permanecía en el dispositivo.
Después de la inyección subconjuntiva de una
suspensión de ciprofloxacina, pudieron observarse partículas de
fármaco en el espacio subconjuntivo durante 7 días. Sin embargo,
las concentraciones de ciprofloxacina en los humores acuoso y
vítreo estaban por debajo del límite de cuantificación del ensayo en
todos los puntos de tiempo (< 0,2 \mug/ml). Por el contrario,
los ojos que recibieron dispositivos de liberación mantenida
mantuvieron los niveles vítreos de ciprofloxacina por encima de 1
\mug/ml (la CIM_{90} para la mayoría de los patógenos).
El análisis del humor vítreo de los ojos que
recibieron el dispositivo de reservorio mostraban un nivel vítreo
medio de 2,2 +/- 0,8 \mug/ml que se mantuvo durante toda la
duración del estudio. El análisis de los dispositivos explantados
mostró que la liberación era lineal mientras se localizaba en el
humor vítreo con una velocidad media de liberación de 2,5 \mug/h y
correspondería a una duración media del dispositivo de 4
semanas.
Los exámenes por ERG no mostraron diferencias
significativas en las formas o amplitudes de las ondas antes y
después del implante, a pesar del nivel de fármaco mantenido en el
humor vítreo. El examen mediante lámparas de ranura mostró una
célula vítrea leve a los 7 días que se resolvió a los 14 días. La
biomicroscopia indirecta mostró que los dispositivos estaban
estables sin migración ni desprendimiento de retina.
El fin de la descripción y de los ejemplos
anteriores es ilustrar algunas realizaciones de la presente
invención sin implicar limitación alguna. Para los expertos en la
técnica será aparente que pueden realizarse diversas modificaciones
y variaciones en el dispositivo de la presente invención sin
desviarse del alcance de la invención tal como se define en las
reivindicaciones anexas.
Claims (22)
1. Un dispositivo de administración de fármacos
de liberación mantenida que comprende:
un núcleo interno que comprende una cantidad
eficaz de un agente de solubilidad baja que tiene una solubilidad
baja en los fluidos corporales; y
una capa de recubrimiento polimérica no
bioerosionable, siendo la capa polimérica permeable al agente de
solubilidad baja, en el que la capa de recubrimiento polimérica
cubre el núcleo interno y no limita la velocidad de liberación.
2. El dispositivo de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la capa de recubrimiento polimérica se
proporciona con un medio de fijación para mantener el núcleo
interno en posición anatómica correcta.
3. El dispositivo de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que la capa de recubrimiento polimérica es
un material natural o sintético que es biológicamente compatible
con los fluidos corporales y los tejidos oculares y que
esencialmente reduce la interacción entre el agente de solubilidad
baja del núcleo interno y los componentes proteínicos del fluido de
baño que lo rodea para evitar una liberación potenciada.
4. El dispositivo de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el agente de solubilidad baja se
selecciona del grupo constituido por modificadores de la respuesta
inmunitaria, corticoesteroides, esteroides angiostáticos, agentes
antiparasitarios, agentes contra el glaucoma, antibióticos,
compuestos antisentido, moduladores de la diferenciación, agentes
antivíricos, agentes anticancerosos, agentes antiinflamatorios no
esteroideos y cofármacos de solubilidad baja.
5. El dispositivo de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el agente de solubilidad baja se
selecciona del grupo constituido por ciclosporina A, ácido
trans-retinoico, ácido
cis-retinoico, otros retinoides y compuestos
antisentido de solubilidad baja.
6. El dispositivo de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el polímero comprende un alcohol
polivinílico tratado con calor.
7. El dispositivo de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el polímero es silicona.
8. El dispositivo de acuerdo con la
reivindicación 1, que además comprende un medio de fijación.
9. El dispositivo de acuerdo con la
reivindicación 8, en el que el medio de fijación se selecciona del
grupo constituido por una extensión de la capa de recubrimiento
polimérica, un miembro de refuerzo o un anillo de soporte.
10. El dispositivo de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la capa de recubrimiento polimérica
cubre completamente el núcleo interno.
11. El dispositivo de acuerdo con la
reivindicación 1, constituido por:
un núcleo interno que comprende una cantidad
eficaz de un agente de solubilidad baja; y
una capa de recubrimiento polimérica no
bioerosionable, siendo la capa polimérica permeable al agente de
solubilidad baja, en el que capa de recubrimiento polimérica cubre
el núcleo interno.
12. El uso de un agente de solubilidad baja que
tiene una solubilidad baja en los fluidos corporales en la
fabricación de un dispositivo de administración de fármacos de
liberación mantenida para tratar un organismo mamífero para obtener
un efecto fisiológico o farmacológico local o sistémico deseado,
comprendiendo dicho dispositivo:
un núcleo interno que comprende una cantidad
eficaz de un agente de solubilidad baja; y
una capa de recubrimiento polimérica no
bioerosionable, siendo la capa polimérica permeable al agente de
solubilidad baja, en el que la capa de recubrimiento polimérica
cubre el núcleo interno y no limita la velocidad de liberación.
13. El uso de acuerdo con la reivindicación 12,
en el que la capa de recubrimiento polimérica mantiene el núcleo
interno en posición anatómica correcta y esencialmente evita la
desintegración del núcleo interno.
14. El uso de acuerdo con la reivindicación 13,
en el que la capa de recubrimiento polimérica esencialmente elimina
la interacción entre el agente de solubilidad baja del núcleo
interno y los componentes proteínicos del fluido de baño que lo
rodea para evitar una liberación potenciada.
15. El uso de acuerdo con la reivindicación 12,
en el que el dispositivo es para implante quirúrgico dentro del
ojo.
16. El uso de acuerdo con la reivindicación 12,
en el que el dispositivo incluye medios de fijación, tal como una
lengüeta de sutura.
17. El uso de acuerdo con la reivindicación 12,
en la fabricación de un dispositivo de administración de fármacos
de liberación mantenida para tratar uveítis, degeneración macular
relacionada con la edad o retinitis por citomegalovirus.
18. El uso de acuerdo con la reivindicación 12,
en el que capa de recubrimiento polimérica es esencialmente
insoluble e inerte en los fluidos corporales y compatible con los
tejidos oculares.
19. El uso de acuerdo con la reivindicación 12,
en el que el agente se selecciona del grupo constituido por
ciclosporina A, ácido trans-retinoico, ácido
cis-retinoico, otros retinoides y compuestos
antisentido de solubilidad baja.
20. El uso de acuerdo con la reivindicación 12,
en el que el dispositivo de liberación mantenida es para el
implante quirúrgico directo en una localización deseada.
21. El uso de acuerdo con la reivindicación 12,
en el que el dispositivo de liberación mantenida administra una
cantidad eficaz del agente de solubilidad baja durante al menos 5
años.
22. El uso de acuerdo con la reivindicación 12,
en el que el dispositivo de liberación mantenida administra una
cantidad eficaz del agente de solubilidad baja durante al menos 10
años.
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