JPS5812656A - 体外循環治療用吸着材 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、粒子状担体に被吸着物質と結合可能なリガン
ドを保持させてなる体外循環治療用吸着材に関する。さ
らに詳しくは、蚤、免疫増殖性症候群、慢性関節リウマ
チ、全身性エリテマトー′デス、アレルギー、臓器移植
時の拒絶反応等の生体免疫機能に関係した疾患および現
象、あるいは腎炎等の腎臓病、肝炎等の肝臓病などにお
いて、血液、血漿等の体液中に発現し、疾患の原因ある
いは進行と密接な関係をもっている　と−考えられる悪
性物質を、体液中よシ吸着、除去する吸着材に関する。

従来、体外循環治療には、主に肝臓病用に人工肝臓とし
て活性炭あるいは活性炭を親水性高分子でコートしたも
のが用いられてきた。しかし、上記のように幾多の疾患
において、疾患の原因あるいは進行と密接な関係にある
種々の悪性物質が知られるようになり、さらには該悪性
物質を体液中よシ選択的に除去する要請が高まってきた
が、活性炭をベースとする吸着材は、その吸着−抗性が
１低く・奉賛１青に答、えられな“　のｄｉ現状である
・　。

本発明者らは、この悪性物質の選択的吸着、除去の要請
に答えるため鋭意研究の結果、担体に被吸着物質と生物
学的または／および化学的な選択的相互作用をなす特別
な物質を化学結合にょシ保持させてなる種々の吸着材を
見い出し、先に特許出願した。（特願昭５５−１２８１
８３．１２８１８４．５６−７１５２．１８９２３．４
１７００）さらに本発明者らは、該吸着材に用いる粒子
状担体、特に体外循環油−用粒子状□担体について詳細
に研究した。

従来、本目的を対象として特別に設計された担体は知ら
れていない。したがって、通常アフィニテイクロマトグ
ラフィ用として公知の担体を転用する他はなかった。

公知の担体としては、アガロース系担体、デキストラン
系担体、セルロース系担体等の天然高分ローズ、ファル
マシア社、スウェーデン）。しかしＪこれらの天然高分
子系担体は、以下の欠点を有する。

（１）機械的強度が不十分なために操作上の制約が多い
。たとえば活性化、固定化等の吸着体の調製時に破壊さ
れたり、輸送、使用時に担体のカケ、クダケが生じる。

（２）軟質ゲルであるため、カラムに充填し体外循環に
用いる場合に、除去すべき物質を含む体液を高流速で流
すことができない。体液のような高粘度、高溶質濃度液
を高流速で流すと、軟質ゲルであるため、充填体積が減
少し、目づまシと流量低下をおこし、ついには流れなく
なる場合もある。

（３）軟質ゲルでありパーマネントボアーではないため
、体外循環治療用吸着材の必須要件である滅菌操作も容
易に行えない。たとえばエチレンオキサイドガス滅菌の
ように薬剤滅菌の場合、凍結乾燥して滅菌されるが、凍
結乾燥によって細孔が破壊され、再び水系媒体に分散し
ても元にもどらない。凍結乾燥時その体積は約半量まで
減少し、再び水系媒体に分散しても元の体積のたかだか
８０％程度にしかもどらず、吸着能力も減少するのが常
である。凍結乾燥時細孔を保護するため、添加剤を混入
して行う方法もあるが、添加−」が体液に入るのを防ぐ
ため、使用前に徹底的な洗浄を施さなければならない。

また高圧蒸気滅菌のような熱滅菌も、細孔を破壊するの
で用いることができない。同様に放射線滅菌も、その骨
格および細孔を破壊するので用いることができない。

（４）さらには天然高分子系担体は体外循環治療用に用
いる時、補体系の活性化、凝固系の活性化がおこり、ロ
イコベニア、スロンボサイトベニア等を生来するといわ
れ、あまシ好ましくない。

本発明者らは、従来の担体の欠点を克服した体外循環治
療用担体を鋭意研究した結果、本発明を完成するに至っ
た。

すなわち、本発明は、粒子状担体に被吸着物質と結合可
能なリガンドを保持させてなる体外循環　５　− 治療用吸着材において、該粒子状担体の比表面積が少な
くとも５ヴクである硬質ゲル担体を用いることを特徴と
する体外循環治療用吸着材に係る。

硬質ゲル担体が水酸基を有する架橋合成高分子であり、
平均粒子径が２５〜２５００μｍ１保水量が０．６〜６
ｇ力、水酸基密度が５〜１７　ｍｅｑ／９の範囲にある
場合は、より好ましい体外循環治療用吸着剤となる。さ
らには硬質ゲル担体がビニルアルコール単位を主構成成
分とする架橋合成高分子でアシ、カルボン酸のビニルエ
ステルとイソシアヌレート環を有するビニル化合物の共
重合体を加水分解して得られる架橋合成高分子である体
外循環治療用吸着材は特に好ましい。

本目的に用いる担体としては、物理的特性として、（１
）活性化、固定化等の吸着材の調整、輸送、使用等に十
分に耐える機械的強度、（２）カラムに充填し、血漿、
血液等の高溶質濃度、高粘度な体液を高流速で流すこと
ができる硬さと平均粒子径、（３）エチレンオキサイド
ガス滅菌のような薬剤滅菌（凍結乾燥滅菌）、高圧蒸気
滅菌のような熱滅菌に耐える細孔の物理的安定性が要求
される。本発明者らは、物理的特性の異なる種々の既存
の担体および新たに合成した担体について検討した結果
、実に驚くべきことには、硬質ゲル担体がみごとに上記
要求を満足すること、特に一定の特性値をもつ担体が好
ましい結果を与えることを見い出した。

本発明において硬質ゲルとは、外力を加えたときゲルの
物性値が一定値以上を保持するものをいう。具体的には
、ゲルを直径１０鰭、長さ５０酩の容器に充填し通水す
るとき、容器の入口と出口の圧力差が２００　闘Ｈｇの
状態で、ゲルの体積減少率が１０％以下であるものをい
う。また、このようなゲルは凍結乾燥したとき、その比
表面積は５ｍＶ９以上の値を保持する。

比表面積とは、乾燥ゲル単位重量当りに吸着した窒素ガ
スが占有する表面でもって表示したものである。−′）
まり比表面積は単位重量のゲルを構成する物質が乾燥状
態でいかに有効に表面を形成しているかを表示している
。

一般に高分子ゲルは、そのゲルと親和性のある媒体中で
膨潤し、乾燥すると収縮する。膨潤時に媒体が満たされ
ているボアーが架橋の網目のみで維持されている軟質ゲ
ルの場合は、乾燥すると網目がつぶれてしまい、ボアー
は１１とんど消失する。

この場合の比表面積は、はとんど粒子の外側だけの値に
なるため、一般に１φ以下の低い値を示す。従来アフイ
ニテイクロマトグラフイ用として知られているアガロー
スは軟質ゲルであるため、乾燥によってボアーが消失し
てしまう。したがって、滅萌操作も容易に行えず、さら
にはつぶれやすい軟質の網目を持っているため、カラム
に充填し体外循環に用いる場合にも、体液を長時間、高
流速で流すことができない。

一方、ボアーがしつかシした構造をもち、凍結乾燥や熱
滅菌に耐える硬質ゲルの場合には、乾燥した際にボアー
は多少収縮するものの膨潤時の状態をほとんど維持する
。つまりパーマネントボアーを有し、比表面積は軟質ゲ
ルより高い値を示し、少なくとも５り以上の値を示す。

本発明の担体として用いる硬質ゲルの比表面積は、少な
くとも５０以上有するもので、ちるが、この値は一般的
に大きいほど好ましい。上限は１０００　ｄ／９位まで
使用可能である。

比表面積の測定法はいろいろあるが、本発明では、最も
一般的な窒素ガスによるＢＥＴ法で求めた。また比表面
積測定に用いるサンプルは十分乾燥しておかなければな
らないが、本発明の担体は乾燥しにくいこともあシ、水
にぬれた担体をア七トンと平衡にした後、６０″Ｃ以下
で減圧乾燥して測定用サンプルとした。

本発明に用いる硬質ゲルの保水量（以下ＷＲという）は
０．５〜１６９／９の範囲にあるのが適当であり、好ま
しくは１．０〜５．０９Ａの範囲にあるのが最も良好な
結果を与える。

ｗＲとは、ゲルを生理食塩水と平衡にした時のゲルが粒
子内に含みうる生理食塩水の量をゲル乾燥重量あたりの
値として表示したものである。つまりＷＲｌはゲル内の
孔食の目安になる。ｗＲが大きくなると、水中において
ゲル単位体積あたりの骨格を形成する部分、つまりゲル
そのものの重量　９− および生理食塩水中さらには体液中においてゲルの機械
的強度が相対的に低下する。またＷＲがあまり小さくな
ると、吸着に有効な単位重量（または単位体積）あたり
の孔食が少なくなるので吸着能力が低下する。したがっ
て、ＷＲが適当な範囲にあることが本目的の担体にとっ
て好ましい。

ＷＲ９は予め十分に乾燥したゲルの重量（至）を測定し
た後に、生理食塩水と十分平衡にしたゲルを遠心分離器
にかけてゲル表面に付着している生理食塩水を除去した
後、その重量ＩＷ、）を測定し、次式によって求めるこ
とができる。

■ 以上のように、本発明の吸着材に用いる硬質ゲル担体に
おいて、保水量が一定の範囲に入ることが好ましいが、
有効な吸着能力を維持しつつ、しかも血液、血漿等の体
液のような高粘度、高溶質眞度の液を高流速で長時間安
定に流通するには、さらに硬質ゲル担体の平均粒子径（
Ｄｖ）が一定の範囲にあることが好ましい。

一トロ　− 平均粒子径は小さいほど吸着能力が高くなり好ましいが
、あまシ小さ過ぎると体液を高流速で長時間、安定に流
通できなくなる。したがって、平均粒子径は２５〜２５
００μｍが好ましく、特に全血用に用いる場合など、よ
シ好ましくは１５０〜１５００μｍである。

体外循環治療用吸着材に用いる硬質ゲル担体の排除限界
分子量（Ｍｔｉｍ）は、硬質ゲル担体に化学結合により
保持させる物質の分子量および目的吸着物質の分子量を
勘案して設定すればよい。通常タンパク質ＭＬ１ｍで１
０”ないし１０”の範囲にある。

タンパク質’ｂａｉｔｉｍはゲルのボアー内へ浸透でき
ない分子の分子量の下限を示す値である。ＭＬｉｍはゲ
ルをカラムに充填して分子量既知の標準タンパク質を用
いて公知の方法で測定することができる。

本発明に用いる硬質ゲル担体の化学的特性としては、（
１）被吸着物質に対し、例えば生物学的または／および
化学的相互作用を示し、これと結合しうる物質（リガン
ド）を高密度に化学結合できるように官能基の密度が高
いこと、（２）目的とする物質を選択的に吸着するよう
に、担体の血漿タンパク質等に対する非特異吸着が少な
いこと、（３）補体系、凝固系の活性化等の生体成分と
の反応が少ないこと、（４）さらに全血用吸着材として
用いる場合には、血球成分との相互作用、すなわち、血
栓形成や血球成分の非特異粘着、残血等が少ないこと等
の特性を備えたものが好ましい。したがって、既に述べ
た物理的特性に加えて、以上の化学的特性を満たす担体
がより好ましく用いられる。

本発明者らは、鋭意研究の結果、水酸基を有する架橋合
成高分子からなる硬質ゲル担体が、上記特性を良好に示
すことを見い出した。さらには水酸基密度として５〜１
７　ｍｅｑ／９の範囲にあるものが好ましい結果を与え
、特に６〜１５　ｍ＠ｑ／９の範囲にあるものがより好
ましい結果を与えた。

通常架橋合成高分子は、線状ポリマーと架橋剤で構成さ
れ、水酸基線線状ポリマー中に発現される。したがって
、水酸基の密度が高いほど親水性が増加し、生体成分と
の相互作用が少なくなシ、リガンドの保持容量も向上し
て好ましいが、高ずぎると架橋剤含量が低下して担体の
強度が低下する。また水酸基の密度が低すぎると、非特
異吸着が生じて好ましくない。

水酸基の密度は、ゲルをピリジン溶媒中で無水酢酸と反
応させて、水酸基と反応して消費した無水酢酸の量また
はゲルの重量変化を測定し、これから求めることができ
る。乾燥ゲル１９が１　ｍｍｏＬの無水酢酸と反応した
ときの水酸基密度が１ｍｅｑ／９である。

水酸基を有する親水性架橋合成高分子は、水酸基を有す
る七ツマ−の重合またはポリマーの化学反応による水酸
基の導入により合成できる。両者を併用して合成するこ
ともできる。重合方法としては、ラジカル重合法を用い
ることができる。架橋剤は重合時共重合により導入する
とよい。またポリマーの化学反応（ポリマー間、ポリマ
ーと架橋剤）で導入することを併用してもよい。

−例をあげると、ビニル系モノマーとビニル系またはア
リル系架橋剤との共重合によシ作ることができる。この
場合の親水性架橋合成高分子としては、架橋ポリビニル
アルコール、架橋ポリ２−ハイドロオキシエチルアクリ
レート、架橋ポリ２−ハイドロオキシエチルメタアクリ
レート等の架橋ビニル系ポリマーを例示することができ
る。％ニ架橋ビニルアルコール勢のビニルアルコール単
位を主構成成分とする架橋合成高分子が、高い水酸基密
度を与えることができて好ましい結果を与える。

架橋剤としては、トリアリルイソシアヌレート、トリア
リルシアヌレート等のアリル化合物類、エチレングリコ
ールジメタアクリレート、ジエチレングリコールジメタ
アクリレート等のジ（メタ）アクリレート類、ブタンジ
オールジビニルエーテル、ジエチレングリコールジビニ
ルエーテル、テトラビニルグリオキザール等のポリビニ
ルエーテル類、ジアリリデンペンタエリスリット、テト
ラアリロキシエタンのようなポリアリルエーテル類、グ
リシジルメタクリレート等のグリシジルアクリレート類
を用いることができる。特に機械的強度、硬さ、微細孔
構造、化学的特性の面よりトリアリルイソシアヌレート
単位が好ましい。

ｔた必要に応じてビニルエステル、ビニルエーテル等の
コモノマーを共重合したものも用、いることができる。

ビニル系共重合体の場合には、カルボン酸のビニルエス
テルとイソシアヌレート環を有スるビニル化合物（アリ
ル化合物）を共重合し、共重合体を架承分解して得られ
るポリビニルアルコールのトリアリルイソシアヌレート
架橋体が、機械的強度、硬さ、細孔の安定性、化学的特
性の面で特に良好な担体を与える。

リガンドを硬質ゲル担体に結合する方法は、共有結合、
イオン結合、物理吸着、包埋あるいは重合体表面への沈
殿不溶化等あらゆる公知の方法を用いることができるが
、結合物の溶出性よりみて、共有結合により固定、不溶
化して用いることが好ましい。そのため通常固定化酵素
、アフイニテイクロマトグラフイで用いられる公知の担
体の活性化方法およびリガンドの結合方法を用いること
ができる。

活性化方法を例示すると、ハロゲン化シアン法、エピク
ロルヒドリン法、ビスエポキシド法、ハロゲン化シアン
法、ブロモアセチルプロミド法、エチルクロロホルマー
ト法、１．１’−カルボニルジイミダゾール法等をあげ
ることができる。本発明の活性化方法は、リガンドのア
ミノ基、水酸基、カルボキシル基、チオール基等の活性
水素を有する求核反応基と置換および／または付加反応
できればよく、上記の例示に限定されるものではない。

本発明において、硬質ゲル担体に保持させるリガンドを
例示する。

全身性エリテマトーデス治療用として社、抗核抗体、抗
ＤＮＡ抗体の吸着除去用に、アデニン、グアニン、シト
シン、ウラシル、チミン等のモノ、ジ、トリヌクレオチ
ドのホモポリマー、またはフボリマー、天然に存在する
ＤＮＡ５ＲＮＡ等の核酸を用いることができる。また血
中に存在するＤＮＡ、ＲＮＡ、ＥＮＡの吸着除去用に、
抗一本＠ＤＮＡ抗体、抗二本鎖ＤＮＡ抗体、抗ＲＮＡ抗
体、抗ＥＮＡ抗体等の抗核酸抗体、メチル化アルプミン
アクチノマイシンＤ等の塩基性化合物を用いることがで
きる。さらに血中の免疫複合体の吸着除去用には、Ｃ１
ｑ等の補体成分、プロティンＡ等の特異タンパク質、抗
ヘビーチェイン不変部第２相抗体等の免疫複合体に対す
る抗体を用いることができる。

慢性関節リウマチ、悪性関節リフマチ治療用としては、
尿素、塩酸グアニジン、メルカプトエタノール、界面活
性剤、有機溶剤等の化学的変性（凝集）方法、熱、超音
波、ガスバブリング等の物理的変性（凝集）方法により
変性された変性γ−グロプリン、変性イムノグロブリン
、凝集Ｔ−グロブリン、凝集イムノグロブリン、イムノ
グロブリンのＦｃ部、イムノグロブリンのヘビーチェイ
ン不変部第２相およびそれらの前記変性方法による変性
体等のりウマチ因子に対する抗原様物質、および抗リウ
マチ因子抗体を用いる仁とができる。

またリウマチの免疫複合体除去用には、Ｃ１ｑ等の補体
成分、プロティンＡ等の特異タンパク質、抗ヘビーチェ
イン不変部第２相抗体等の免疫複合味対する抗体を用い
ることができる。

橋本病治療用に捻、サイログロブリン、甲状線のミクロ
ソーム分画成分を用いることができる。

重症筋無力症治療用には、神経筋のアセチルコリンレセ
プター分画成分を用いることができる。

糸球体腎炎治療用には、糸球体基底膜成分、特発性血小
板減少性紫斑病治療用には、血小板膜成分、血小板顆粒
分画成分、クツシング症候群治療用にはトランスコーチ
シン、抗コーチシン抗体を用いることができる。

肝炎の予防、治療用には、Ａ型肝炎ウィルス、Ｂ型肝炎
ウィルス等のウィルス表面抗原に対する抗体を用いるこ
とができる。

高血圧治療用には、抗アンジオテンシン１抗体、高脂血
症治療用にはヘパリン、抗リボプロティン抗体を用いる
ことができる。

リンパ球異常に基づく免疫疾患治療用には、抗Ｂセル抗
体、抗すプレッサーＴ抗体、抗リンパ球抗体等の抗リン
パ球抗体を用いることができる。

乳ガン等のガン治療用には、プロティンＡ１抗イムノグ
ロブリン抗体を用いることができる。

本発明に用いることができるリガンドは、以上の例示に
限定されるものではなく、コングニチニン、コンカナバ
リンＡ、フイトヘマアグルチニン等のレクチン、核酸、
アミノ酸、脂質、プロタミン、ヘパリン、抗原、抗体、
酵素、基質、補酵素等の被ａ層物質と結合可能な公知の
物質を用いることができる。

また硬質ゲル担体に２種以上のリガンドを保持させて用
いることもできる。さらにはリガンドを保持した担体を
２種以上併用して用いることもできる。

以上述べてきたように、本発明の体外循環治療用吸着材
は機械的強度が十分であるため、活性化、固定化等の吸
着材の調製や輸送、体外循環使用特に破壊されたり、カ
ケやクダケを生ずることが実質的になく、幅広い操作方
法、条件を選択することができる。また硬質ゲルである
ため、カラムに充填し、体外循環に用いる場合に、吸着
、除去すべき物質を含む体液を高流速で長時間、連続的
に安定に通液することができる。さらには硬質ゲルであ
り、パーマネントボアーを有するため、体外循環治療用
吸着材の必須要件である滅菌操作も容易に行えるもので
ある。例えば吸着材を凍結乾燥してエチレンオキサイド
ガス滅菌のような薬剤滅菌も、吸着材の吸着能力を損う
ことな〈実施できるＯ 本発明は、以上の効果を吸着材の基本的特性である吸着
能力を犠牲にすることなく、高い能力を維持したまま実
施できる長所を併せ持っている。

さらには、水酸基を有する親水性架橋合成高分子からな
る粒子状硬質ゲル担体は、前記物理的特性に加えて好ま
しい化学的特性を有し、次の効果を示した。

高い水酸基密度を有するため、リガンドを高密度に化学
結合でき、目的物質の高い吸着能力を得られると共に、
高親水性であるため血漿タンパク質等に対する非特異吸
着が少ない。また補体系、凝固系の活性化等の生体成分
との反応が少なく、さらには全血用吸着材として用いる
場合にも、血球成分との相互作用、すなわち、血栓形成
や血球成分の非特異粘着、残血等が少なく、好適に用い
ることができる。

本発明の吸着材は、自己血漿、自己血液等の体液を浄化
、再生する一般的な用法に適用可能であり、癌、免疫増
殖性症候群、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデ
ス等の膠原病、重症筋無力症等の自己免疫疾患、アレル
ギー、臓器移植時の拒絶反応等の生体免疫機能に関係し
た疾患および現象、あるいは腎炎等の腎臓病、肝炎等の
肝臓病などの体外循環治療に有効に利用できる。

以下実施例により、本発明の実施の態様をより詳細に説
明する。

実施例１ 酢酸ビニル１００ｇ、）リアリルイソシアヌレ−）　２
４．１９　（Ｘ＝０．２０　）、酢酸エチル１２４り、
ヘプタン１２４ｇ、ポリ酢酸ビニル（重合度５ｏｏ）３
，１ｇおよび２，２′−アゾビスイソブチロニトリル３
．１ｇよりなる均一混合液と、ポリビニルアルコール１
重量％、リン酸二水素ナトリウム　２１− 二水和物０．０５重量％およびり／酸水素二す）　ＩＪ
ウム−二水和物１６５重量％を溶解した水４０〇−とを
フラスコに入れ、十分攪拌したのち、５６．５℃で１８
時間、さらに７５℃で５時間加熱攪拌して懸濁重合をお
こない、粒状共重合体を得た。濾過水洗、ついでアセト
ン抽出後、カセイソーダ４６．５９およびメタノール２
ｔよりなる溶液中で、４０”Ｃで１８時間、共重合体の
エステル交換反応を行った。

得られた粒子の平均粒径は１５０μｍであった。

前記方法で水酸基密度（ｑＯＨ）を求めたところ１３ｍ
ｅｑ／９であった。またゲルの保水量は４．４９７９乾
燥ゲルで、比表面積は１０　Ｔ１１′／９であった。さ
らに標準球状タンパク質のリン酸緩衝食塩液を用いてゲ
ルの排除限界分子量を測定したところ約１８０万であっ
た。

つぎにエステル交換され、水で十分に洗浄されたゲル５
０ｃｃを２００ｓｄの水に懸濁し、３ｇの臭化シアンを
加え、プロペラ攪拌羽根を用いて攪拌する。２Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液を用いてＰＨを１０〜１１に保ち８分
間反応させた。反応終了後はすみやかにガラスフィルタ
ーで濾過し、ついで水２ｔで洗浄して活性化ゲルを得た
。

さらに活性化ゲル５−を０．１　Ｍ炭酸水素ナトリウム
５０−で洗浄する。リガンドとしてプロティンＡ３０Ｗ
１９を０．１　Ｍ炭酸水素ナトリウムに溶解し、カセイ
ソーダ水溶液を用いてＰＨを９．５に調節し、活性化ゲ
ルに加える。ついでこれを２５”Ｃで１６時間振盪し、
ガラスフィルターを用いて濾過する。

得られた吸着材を、０．１Ｍ炭酸水素ナトリウム液およ
び酢酸バッファー（Ｐ）Ｉ４．Ｏ’ｌで交互に洗浄した
。

該吸着材をもとのゲル粒子と比較して光学顕微鏡で観察
したところ、カケ、クダケ等の破壊はみられなかった。

この吸着材を４−カラム（Ｌ／Ｄ　＝　５　）に充填し
て、ヒト血漿を０．２　ｍ４／＆＋　、ヒト全血（ヘパ
リン添加１２００Ｕ／１００−血液）を０．５　ｆ４／
ｈでシングルパス法にて各１時間通液した。いずれも充
填体積の低下、目づまり、流量低下はみられず、カラム
前の圧力計の変化も１０〜２０　ｓｓＨｇであった。

通液前後の血漿タンパクおよび血液血球成分の変動を調
べたところ、血漿ではアルブミンの変動はわずかであり
、Ｃ３、Ｃ４等の補体の減少も少なかったが、プロティ
ンＡとグロブリンの相互作用によりグロブリンを約３０
％吸着した。全血ではカラムはうすい赤色をおびるにと
どまり、残血は極めて少なかった。吸着材の表面の光学
顕微鏡観察を行ったところ、赤色血栓、白色血栓ともに
少なかった。またカラム通過面の血球数をカウントした
ところ、赤血球、血小板、白血球ともに減少は比較的少
なかった。

実施例２ 実施例１で示した重合方法、ケン化方法を用いて下表の
物性値のゲルを得だ○ 該ゲルを実施例１と同様にして、活性化および固定反応
を行った後に、該吸着材をもとの各ゲル粒子と比較して
光学顕微鏡で観察したところ、カケ、クダケ等の破壊は
みられなかった。

また実施例１と同様にして、ヒト血漿、ヒト全血（ヘパ
リン添加１２００Ｕ／１００＋ｗｊ血液）を通液したと
ころ、いずれの吸着材も充填体積の低下、目づまり、流
量低下はほとんどみられなかったの血漿タンパク質の変
動を調べたところ、アルブミン、ＣいＣ４等の補体の減
少はいずれもごくわずかであった。固定したプロティン
Ａによるグロブリンの吸着は、いずれも顕著にみられ、
約１５２５− 〜５０％減少した。

全血を用いた実験でも、残血、血栓形成、血球数変化等
は比較的少なかった。

実施例３ 酢酸ビニル１００９、トリアリルイソシアヌレート３２
．２９　（Ｘ＝０．２５　）、酢酸エチル１００９、ｎ
−ヘプタツール１００ｇ、ポリ酢酸ビニル６．６ｇおよ
び２，２′−アゾビスイソブチロニトリル３．３ｇより
なる均一混合液を実施例１と同様に懸濁重合し、得られ
た粒子のエステル交換反応をおこなった。得られたゲル
の物性は平均粒径１００μｍ１ｑＯＨ＝１２ｍｅｑ／９
、ＷＲ＝　３．４９／９　　および比表面積は２０　ｔ
ｌ／９であった。

実施例１と同様に排除限界分子量を測定したところ約２
００万であった。活性化は実施例１と同様に行い、固定
化はプロティンＡに代ってプロタミンを用いた。他は実
施例１と同様である。湿潤状態の吸着材を１２１”Ｃｌ
２Ｏ分間オートクレーブ滅菌したところ、吸着材の体積
減少はほとんど　２６− 認められなかった。滅菌有無の２種類の吸着材について
、実施例１と同様にヒト血漿を通液したところ、アルブ
ミン、Ｃｑ、Ｃ４等の補体の減少はいずれもごくわずか
でアシ、固定したプロタミンによるイムノグロブリンＭ
の吸着は、単純免疫拡散法にて測定したところ、いずれ
も顕著にみられ、約３５％減少した。

２７− ２９０−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、粒子状担体に被吸着物質と結合可能々リガンドを保
   持させてなる体外循環治療用吸着材において、核粒子状
   担体の比表面積が少なくとも５りである硬質ゲル担体を
   用いることを特徴とする体外循環治療用吸着材。 ２、硬質ゲル担体が水酸基を有する架橋合成高分子であ
   り、平均粒子径が２５〜２５００μｍ１保水量が０．５
   〜６ｇ／ｇ、水酸基密度が５〜１７　ｍｅｑ／９の範囲
   にある特許請求の範囲第１項記載の体外循環治療用吸着
   材。 ３、硬質ゲル担体がビニルアルコール単位を主構成成分
   とする架橋合成高分子である特許請求の範囲第１項また
   は第２項記載の体外循環治療用吸着材。 ４、硬質ゲル担体がカルボン酸のビニルエステルとイソ
   シアヌレート環を有するビニル化合物の共重合体を加水
   分解して得られる架橋合成高分子である特許請求の範囲
   第１項ないし第３項のいずれかに記載の体外循環治療用
   吸着材。