JPS58126833A - フエノキシカルボン酸誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、フェノキシカルボン酸誘導体、とりわけフェ
ノキシ酢酸誘導体の合成法に関し、更に詳しくは一般式
■ 〔ただし、Ｒ１ｓ　Ｒ１、Ｒｈは水素原子、水酸基また
はＲｐ　（た１９の整数）で表わされるプレノキシ基も
しくはポリプレノキシ基を意味する）で示される基を意
味し、Ｒ４は水素原子、アルキル基または一般式 （ただし、ＲＩｌ、Ｒ６、Ｒ１は前記Ｒ，、Ｒ，、Ｒ１
と同様）で表わされる基な示し、かつ、これらＲ１、”
＊、”ａｓ　Ｒ１、Ｒｏおよび馬のうち、少くとも１つ
は水酸基を示す。〕で表わされるフェノール誘導体ト、 一般式■ Ｘ　（ＣＨ，）。Ｃ０ＯＲ，ｎ （ただし、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子、
Ｒ８は水素原子またはアルキル基、ｍは１〜５の整数を
意味す　　　　！る） で表わされるモノハロゲン化カルボン酸誘導体とを、塩
基の存在下、懸濁状態で反応せしめ、フェノキシカルボ
ン酸誘導体を製造するに当たり、反応にさきだってあら
かじめ液相中の塩基を一時に剪断粉砕せしめるか、また
は縮合反応中を通じて液相中の塩基および反応により生
成する塩をともに連続剪断粉砕せしめるかして、特定の
大きさの懸濁粒子となしてこの反応を行なわしめるフェ
ノキシカルボン酸誘導体の製法に関するものである。

一般式Ｉおよび■の化合物より製造されるフェノキシカ
ルボン酸誘導体は医薬品の製造に極めて有用な化合物で
あり、就中、カルコン誘導体及びジヒドロカルコン誘導
体は強い抗消化性潰瘍作用を示しく　Ｃｈｅｍ、Ｐｈａ
ｒｍ、Ｂｕｌｌ、、　、１２１２９４３（１９７９））
非常に有用な化合物である。すなわち本発明は、抗消化
性潰瘍剤として有用なカルコン誘導体、ジヒドロカルコ
ン誘導体あるいはそれらの中間体な主として製造するた
めめ方法に関する。

一般式Ｉで示されるフェノール誘導体を用いてフェノキ
シ酢酸誘導体を製造する一当って、他の一方の原料とし
てモツプロム酢酸誘導体を用いる場合には、概して高収
率で反応が進行することが知られている。たとえば、後
述の参考例１の如く、２−ハイドロキシ−４−プレノキ
シアセトフェノンを炭酸カリウムの存在下、モツプロム
酢酸エチルと反応させると２−エトキシカルボニルメト
キシ−４−プレノキシアセトフェノンが１０時間の反応
で７９．６ｍｏ１％の高収率で得られる。又、モノブロ
ム酢酸誘導体をモノクロル酢酸誘導体に代えることも考
えられるが（特開昭５３−１１６５５５号）、単にクロ
ル化物に変更しただけでは後述の参考例２及び３に示す
如く、目的物の収率が夫々８．９ｍｏ１％及び２７．７
ｍｏ１％と著しく低く、工業的に有効な方法とは到底な
り得ない。

本発明者らは、これらの方法の改良法として、モノクロ
ル酢酸誘導体を用いる場合に、触媒としてヨウ素または
無機ヨク化物あるいは第四級アンモニウム塩または第四
級ホスホニウム塩を存在させると目的とするフェノキシ
カルボン酸の収率が飛躍的に向上する事を見出し、先に
特許出願した（特願昭５６−１８４４５２号、特願昭５
６−２０９ｒ；基号）。

しカルながら、これらの方法に於いては収率は向上した
ものの、後述の比較例に示す如（、反応時間が８〜１４
時間と長く、製造上の効率が満足でない。又、触媒を大
量に使用すれば反応時間は短縮されるものの、これらの
触媒は比較的高価であるため工業的規模で行なうには問
題なしとしない。

本発明者らは、かかる実情Ｋｍみ、ヨウ素または無機ヨ
ウ化物あるいま特定の第四級アンモニウム塩又は第四級
ホスホニウム塩を触媒として用い不均一系に於けるフェ
ノール誘導体とモノクロルカルボン酸誘導体との反応に
ついて工業的見地から有利な方法を案出すべく更に鋭意
研究を重ねた結果、本反応を有利に導くために最も大き
な要素は、液相中に懸濁した塩基の粒子の大きさに存す
ることを見出した。

すなわち、液相中に懸濁した塩基の粒子径が５０ミクロ
ンを越えて大きくなる場合には反応速度が遅くなり、か
つ副生成物が増大し、目的とするフェノキシカルボン酸
誘導体の収率が低下するものであること、また、上記の
触媒−モノクロルカルボン酸誘導体系の反応のみに限ら
ず、触媒−モノハロゲン化カルボン酸誘導体系の反応及
び無触媒−モノハロゲン化カルボン酸誘導体系の反応に
於いても同様であることを知得した。

更に、上記の如き現象は本発明のフェノール誘導体とモ
ノハロゲン化カルボン酸誘導体との反応に於いて特に顕
著であり、たとえば参考例４に示す如（、フェノール誘
導体と塩化ポリブレニルを反応せしめイソプレニルエー
テル誘導体を製造する場合は塩基の粒子径の影響は余り
ないことを知得した。

本発明者らは、以上のような知見を基礎にして、塩基の
懸濁粒子径を０．０５〜５０ミクロンの範囲に在らしめ
れば低温でかつ短時間で反応を完結せしめ得るものであ
ること、一方、このフェノール誘導体とモノハロゲン化
カルボン酸誘導体との反応で生成した塩が実は塩基の表
面に付着して塩基の活性を低下せしめるものであること
、従って、こうした塩基及び生成塩の懸濁粒子の大きさ
を上記特定範囲内に抑えて常に塩基の活性を保持するた
めには、連続剪断粉砕を行なうのが肖一層効果的である
こと、つまり、この連続剪断粉砕を行なうことによって
反応時間を大幅に短縮できるばかりか、目的とするフェ
ノキシカルボン酸誘導体の収率も向上でき、しかも簡易
にして、かつ、工業化容易なる技術の確立に成功して、
本発明を完成の域に到達せしめ得たものである。

本発明に於いて、一般式■で示されるモノハロゲン化カ
ルボン酸誘導体のハロゲンが臭素又はヨウ素の場合、触
媒を用いても良いが、無触媒で好結果を示す。又、ハロ
ゲンが塩素である場合、すなわち、モノハロゲン化カル
ボン酸誘導体がモノクロルカルボン酸誘導体である場合
、本発明を適用すると本発明を用いない場合に比し、収
率、反応速度等向上するけれども必ずしも満足する収率
とならないので触媒の併用が好しい。用いる触媒の例を
挙げれば次の如くである。

１）ヨウ素あるいは無機ヨウ化物；無機ヨウ化物とは、
ヨウ化アンモニウムおよび元素の周期律表のＩ族ａおよ
びｂ、ｎ族１およびす、ｍ族龜およびす、■族ａおよび
ｂ１■族ａおよびす、■族ａおよびす、■族す、■族に
属する各種元素とヨウ素との化合物を指称するものであ
り、たとえばヨウ化リチウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化
カリウム、ヨウ化ルビジウム、ヨウ化鋼、ヨウ化カルシ
ウム、ヨウ化セシウム、ヨウ化ストロンチウム、ヨウ化
マンガン、ヨウ化コバルト、ヨウ化クロム、ヨウ化セリ
ウム、ヨウ化社、ヨウ化バリウム、ヨウ化スズ、ヨウ化
亜鉛、ヨウ化ニッケル、ヨウ化マグネシウム、ヨウ化ビ
スマス、ヨウ化銀、ヨウ化イツトリウム、ヨウ化アルミ
ニウム、ヨウ化ホウ素等。

ｉｉ）第四級アンモニウムブロマイド；たとえばテトラ
アルキルアンモニウムブロマイド（テトラメチルアンモ
ニウムブロマイド、テトラエチルホスホニウムブロマイ
ド、ｎ−オクチルトリアルキルアンモニウムブロマイド
、ｎ−デシルトリアルキルアンモニウムプロマイ）”ｅ
）、ベンジルトリプルキルアンモニウムブロマイド（ベ
ンジルトリエチルアンモニウムブロマイド等）、フェニ
ルトリアルキルアンモニウムブロマイド（フェニルトリ
メチルアンモニウムブロマイド等）、β−ブロモアルキ
ルトリアルキルアンモニウムプロｉイド（β−ブロモエ
チルトリメチルアンモニウムプロｉイド等）、フェロセ
ニルアルキルトリプルキルアンモニウムブロマイド（フ
ェロセニルメチルトリメチルアンモニウムブロマイド等
）、メトニウムブロマイド（ヘキサメトニウムブロマイ
ド、デカメトニウムブロマイド等）、環状アンモニウム
ブロマイド（１−アルキルピリジウムブロマイド、１−
アミノピリジウムブロマイド、ペンジルメチルモルホリ
ウムプロマイド等）等。

岨第四級アンモニウムアイオダイド：たとえばテトラア
ルキルアンモニウムアイオダイド（テトラエチルアンモ
ニウムアイオダイド、テトラエチルアンモニウムアイオ
ダイド、ｎ−オクチルトリアルキルアンモニウムアイオ
ダイド、ｎ−デシルトリアルキルアンモニウムアイオダ
イド等）、ベンジルトリプルキルアンモニウムアイオダ
イド（ベンジルトリエチルアンモニウムアイオダイド郷
）、フェニルトリアルキルアンモニウムアイオダイド（
フェニルトリメチルアンモニウムアイオダイド等）、β
−アルキルコリンアイオダイド（β−メチルコリンアイ
オダイ）’等）、フェロセニルアルキルトリアルキルア
ンモニウムアイオダイド（フェロセニルメチルアンモニ
ウムアイオダイド等）、メトニウムアイオダイド（ヘキ
サメトニウムアイオダイド、デカメトニウムアイオダイ
ド等）、環状アンモニウムアイオダイド（１−アルキル
ピリジウムアイオダイド、１−アミノピリジウムアイオ
ダイド、ペンジルメチルモルホリウムアイオダイド′ｊ
＃）等。

ＩＶ）　第四級ホスホニウムブロマイド；たとえばアル
キルトリフェニルホスホニウムブロマイド（ｎ−ブチル
トリフェニルホスホニウムブロマイド、ｎ−アミルトリ
フェニルホスホニウムブロマイド等）、テトラアルキル
ホスホニウムブロマイド（テトラエチルホスホニウムブ
ロマイド、テトラブチルホスホニウムブロマイド、トリ
ブチルヘキサデシルホスホニウムブロマイド等）、テト
ラアリールホスホニウムブロマイド（テトラエチルホス
ホニウムブロマイド等）郷。

い第四級ホスホニウムアイオダイド；たとえばアルキル
トリフェニルホスホニウムアイオダイド（メチルトリフ
ェニルホスホニウムアイオダイド、ｎ−ブチルトリフェ
ニルホスホニウムアイオダイド等）、テトラアルキルホ
スホニウムアイオダイド（テトラエチルホスホニウムア
イオダイド、テトラブチルホスホニウムアイオダイド、
トリブチルヘキサデシルホスホニウムアイオダイド等）
、テトラアリールホスホニウムアイオダイド（テトラフ
ェニルホスホニウムアイオダイド等）等。

本発明に於いて上記の化合物はそれぞれ単独で使用でき
るばかりでなく、所望により２種あるいはそれ以上を併
用できる。又、ここに記載の化合物のみに限定されるも
のでないことは勿論である。又、本発明は反応系に於い
てアミン類あるいはホスフィン化合物と有機臭化物ある
いは有機ヨウ化物を存在せしめて第四級臭化物あるいは
第四級ヨウ化物を生成する場合や第四級水酸化物あるい
は第四級塩化物と無機臭化物、無機ヨウ化物、有機臭化
物あるいは有機ヨウ化物を存在せしめて第四級臭化物あ
るいは第四級ヨウ化物が生成する場合ももちろん包含す
る。

（但し、”　１　ｓ　Ｒ１、Ｒ３、Ｒ＝は前述の定義の
とうりである）で表わされるものであり、これらを具体
的に例示するならば、２−ハイドロキシベンズアルデヒ
ド、６−７１イドロキシペンズアルデヒド、４−ハイド
ロキシベンズアルデヒド、２゜４−ジムイドロキシベン
ズアルデヒドの如きベンズアルデヒド誘導体；２−ハイ
ドロキシアセトフェノン、４−ノーイドロキシアセトフ
エノン、２，４−ジノ１イドロキシアセトフエノン、２
−ハイドロキシ−４−プレノキシアセトフェノン、２−
ハイドロキシ−４−ゲラツキジアセトフェノン、２−ハ
イドロキシ−４−デカプレノキシアセトフェノンの如き
アセトフェノン誘導体：２−ノ・イドロキシプロピオフ
エノン、２−ハイドロキシ−４−プレノキシプロビオフ
ェノン、２．４−ジハイドロキシプロビオフエノン、２
−ノーイドロキシー４−ゲラノキシプロビオフエノンの
如きプロピオフェノン誘導体；２′−ハイドロキシカル
コン、２′−ノーイド−キシ−４′−プレノキシカルコ
ン、２′−ノ）イト°ロキシａｌ−ゲラノキシカルコン
、２′−７１イドロキシ−４、４’−ジブレノキシカル
コン、２′−７１イドロキシ−２，４’−−、＞プレノ
キシカルコン、２′−ノ）イドロキシー３，４′−ジブ
レノキシカルコン、２′−７１イドロキシ−４′−ゲラ
ツキシー４−プレノキシカルコン、２′−ハイドロキシ
−４，４’−−）プレノキシカルコン、２′−ノーイド
−キシ−２，４−ジグレノキシカルコン、２′−ノ１イ
ドロキシー２，６−シグレノキシカルコン、２′−ノ〜
イトロキシー３，４−ジブレノキシカルコン、２′−ハ
イドロキシ−２，４，４’−）リプレノキシカルコン、
２′−ノ・イドロキシー２，４−ジブレノキシ−４′−
プレノキシカルコン、２′−ノーイドロキシ−２，４−
）リプレノキシカルコン、４′−７１イドロキシカルコ
ン　２／　、　４／−ジブレノキシカルコン、４′−ノ
ーイートロキシ−４−プレノキシカルコン、４′−ノ１
イドロキシー２−ゲラノキシカルコン、２／　、　ａｌ
−ジハイドロキシー３−ファルネシオキシカルコン、４
′−ハイドロキシ−２′、４−ジブレノキシカルコン、
４′−ハイドロキシ−２，２′−ジブレノキシカルコン
、４′−７１イドロキシ−２，２′−リプレノキシカル
コン　４／−ノ１イト°ロキシ＝２，４−ジグレノキシ
カルコン　２７　、４／−ジノ・イドクキシー２．４−
ジブレノキシカルコン、４′−７１イドロキシー２．２
’、４−）リプレノキシカルコン、４′−ノ１イドロキ
シー２′−プレノキシ−２，３−リプレノキシカルコン
、２−ハイドロキシ−４’−’レノキシカルコン、４−
７１イト。

ロキシー４′−プレノキシカルコンの如きカルコンｎ導
体：２′−ハイドロキシジヒドロカルコン、２′−７１
イドロキシ−４′−プレノキシジヒドロカルコン、２′
−ノ１イドロキシー４′−ゲラノキシジヒドロカルコン
、クーハイドロキシ−４゜４／−ジブレノキシジヒドロ
カルコン、２′−７１イドロキシ−２，４′−ジブレノ
キシジヒドロカルコン、２′−７１イドロキ’７−３　
、４’−ジグレノキシジヒドロカルコン、２′−ハイド
ロキシ−４′−ケラツキシー４−プレノキシジヒドロカ
ルコン、２′−ハイドロキシ−４，４′−ジグレノキシ
ジヒドロカルコン、２′−ハイドロキシ−２，４−ジグ
レノキシジヒドロカルコン、２仁ハイドロキシ−２，３
−ジグレノキシジヒドロカルコン、７−ハイドロキシ−
３，４−−−／プレノキシジヒドロカルコン、２′−ハ
イドロキシ−２，４，４’−トＩＪ’レノキシジヒドロ
カルコン、２′−ハイドロキシー２゜４−ジグレノキシ
−４′−プレノキシジヒドロカルコン、２′−ハイ）”
Ｏキシ−２、４、４’−）リプレノキシジヒドロカルコ
ン、４’−ハイドロキシジヒドロカルコン、２’、４’
−シハイドロキシジヒドロヵルコン、４仁ハイ）”　ロ
ー１ｉ−シー　４−プレノキシジヒドロカルコン、４仁
ハイドロキシ−２−プレノキシジヒドロカルコン　２／
、４／　　ジハイ）’　ｏ　キシ−５−ファルネシオキ
シジヒドロヵルコン、４′−ハイドロキシ−２’＋４−
シブレノキシジヒドロカルコン、４′−ハイドロキシ−
２，２′−ジブレノキシジヒドロカルコン、４′−ハイ
）１”ｏキー、ｚ−２、２’−シ）ｌラノキシジヒドロ
ヵルコン、４′−ハイドロキシ−２，４−ジグレノキシ
ジヒドロカルコン２／、４／−ジハイドロキシー２，４
−ジグレノキシジヒドロカルコン、４′−ハイドロキシ
−２，２’、４−）リプレノキシジヒドロカルコン、４
′−ハイドロキシ−２′−プレノキシ−２，３−’）’
ｌプレノキシジヒドロカルコン２−ハイドロキシ−４′
−プレノキシジヒドロカルコン、４−ハイドロキシ−４
′−プレノキシジヒドロカルコンの如キジヒドロカルコ
ン誘導体等が挙げられるが、ここに記載の化合物のみに
限定されるものではない事は勿論のことである。

又、モノハロゲン化カルゴン酸誘導体はたとえば一般式
ＸＣＨ，Ｃ０ＯＲ，（但し、Ｘ、Ｒ８は前述の定義のと
うりであるものとする）で表わされるモノハロゲン化酢
酸誘導体、これを具体的に例示するならば、モノクロル
酢酸、モツプロム酢酸、モノヨード酢酸、モノクロル酢
酸メチル、モツプロム酢酸メチル、モノヨード酢酸メチ
ル、モノクロル酢酸エチル、モノクロル酢酸−ｎ−プロ
ピル、モノクロル酢ｆｉｌ−１ｇｏ−プロピル、モノク
ロル酢酸−ｎ−ブチル、モノクロル酢酸−ｉｍｏ−ブチ
ル、モノクロル酢酸−ｎ−ヘキシル等やまたは３−クロ
ルプロピオン酸メチル、６−ブロムプロピオン酸エチル
、６−ヨートグロビオン酸エチル、４−９ｃ１に−ｎ−
Ｊｍ：ｒ−チル、６−クロル−ｎ−カプロン酸メチル等
が挙げられるが、これらの化合物に限定されるものでは
ない。

又、本発明の反応に於いて使用される塩基としては、ア
ルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物、辰酸塩、
炭酸水素塩、酸化物、水素化物、アミド及びアルコラー
ドが挙げられる。これらを具体的に例示するならば、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム
、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸バリウム、炭酸カルシウム、酸化バリウム、炭酸水
素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水素化ナトリウム、
水素化カルシウム、ナトリウムアミド、ナトリウムエチ
ラート、カリウムエチラートなどであるが、これらの化
合物に限定されるものではない。更にまた、それらの化
合物は単用に限られず、２種以上を併用し得ることは勿
論である。

又、これらは必要により滴媒懸濁あるいは水溶液あるい
はアルコール溶液として用いてもよい。

又、更に本反応の方法で剪断粉砕し懸濁せしめる塩基の
中には、上記塩基とフェノール誘導体の反応で生成した
フェノール塩ももちろん含有される。

更に本発明の反応に於いては適当なる溶媒を希釈剤とし
て用いてもよく、アセトン、メチルエチルケトン、メチ
ル〜ｉｍｏ−ブチルケトンの如きケトン類、水、メタノ
ール、エタノールの如きアルコール類、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンの
如きエーテル類、ヘンゼン、トルエンの如キ芳香族炭化
水素、ｎ−ヘキサンの如き脂肪族炭化水素、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルフオキシド、ヘキサ
メチルホスホリックトリアミドの如き極性非プロトン溶
媒などが利用し得るものの例である。

更にまた、本反応を窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲
気下に於いて行なう時は、空気と接触して起こる副生成
物の生成を抑制し、目的物たるフェノキシカルボン酸誘
導体の品質を向上せしめ得るが、このことは決して空気
雰囲気下での反応を妨げることを意味するものではない
。

また、この場合、必要によりアスコルビン酸、エリソル
ビン酸、ハイドロキノンモノメチルエーテル、ビタミン
Ｅ。

ジブチルヒドロキシトルエン、プチルヒドロキシアニン
ール、ｐ−ｔ＠ｒｔ−ブチルカテコール、ギ酸、亜硫酸
塩、酸性亜硫酸塩、チオ硫酸塩１次亜硫酸塩等の酸化防
止剤の１種以上を適宜に併用してもよい事は勿論である
。

本発明の方法を更に詳細に説明すれば、フェノール誘導
体１モルに対し、モノハロゲン化カルボン酸誘導体０．
５〜５モル、塩基α５〜５モル、溶媒０〜５０モルを加
え、室温〜１５０℃、好ましくは室温〜１００℃の温度
に於いて０．５〜１０時間、常圧、減圧ある℃村加圧下
に反応を行なうものである。モノハロゲン化カルボン酸
誘導体がモツプロムカルボン酸誘導体又はモノヨードカ
ルボン酸誘導体である場合触媒を用いても良いが無触媒
で好結果を示す。又、モノハロゲン化カルボン酸誘導体
がモノクロルカルボン酸誘導体である場合、効率的に行
うのには触媒の存在が好しくて触媒としてヨウ素、無機
ヨウ化物ある一寸既述の第四級化合物を通例（ＬＯ００
１〜０，５モルの範囲で添加すればよい。

また、原料の仕込み方法については、それぞれの原料を
同時に仕込んでもよいし、各原料のうち少くとも１ｓ類
を他の原料に徐々に添加していく方法に依ってもよい。

尚、原料の仕込割合、反応方法、反応温度、反応時間等
は上記範囲内に限定されるものではない。

また、本発明の実施に当り、予めフェノール誘導体と塩
基とを反応せしめ、フェノール誘導体のアルカリ塩もし
くはアルカリ土類塩を調製し、これを単離したあと或い
ま単離せずにそのまま、この塩にモツプ・ロゲン化カル
ボン酸誘導体を仕込んで反応を行うものであっても良い
。この時触媒を用いる場合は、反応の前段、後段のいず
れの時期に添加しても構わない。

更にまた、本反応を水の存在下またはアルカリ金属水酸
化物もしくはアルカリ土類金属水酸化物の存在下に行う
場合においては、モノハロゲン化カルボン酸エステルヲ
原料とするのであっても、生成するフェノキシカルボン
酸誘導体が遊離のカルボン酸として得られることもある
。そして本反応をアルコール類の存在下に行う場合にお
いては、モノハロゲン化カルボン酸を原料とするのであ
っても、生成するフェノキシカルボン酸誘導体が一部エ
ステルとして得られることもある。

本発明の実施に当っては、以上の如き諸反応条件に従っ
た上に、特に懸濁粒子の大きさ、すなわち、塩基の粒子
またはこれと反応過程で逐次生成する塩との合体粒子の
大きさを特定の範囲内に調節して常に活性を保持すぺ（
連続剪断粉砕せしめると著しい効果が現れる。

かかる目的のためには、通常の攪拌機の使用に代えて、
たとえばスイス国キネマチイカ社（Ｋｉｎｓｍａｔｉｃ
ｍ　Ｇｏｍ、Ｂ、Ｈ，）製の［ボＩＪ　）ロン（ｐｏｌ
ｙｔｒｏｎ　）　；商品名］の如き粉砕装置を用いるこ
とができる。こうして反応中に於ける懸濁粒子の大きさ
をＱ、０５〜５０ミクロンの範囲に保つことにより、そ
の効果が顕著となる。

本発明方法に於けるこの連続剪断粉砕は、２つの形式で
行なうことができる。

その１つは、反応の初期から終期まで、つまり反応中を
通じポリトロンの如き高速剪断ホモジナイザーを連続使
用して懸濁粒子の大きさを０．０５〜５０ミクロンなる
微粒子として反応を行なわし５めると共に、反応の進行
に伴なって逐次生成する塩が塩基微粒子表面に付着、合
体して塩基の活性を損なうことを防止しつつ常に剪断し
、反応中、常時新鮮な塩基表面として反応を行なわしめ
る方法（以下これをＡ法ともいう）と、他の１つは、反
応前、あらかじめ上記の如き高速剪断ホモジナイザーで
塩基を０．０５〜５０ミクロンの懸濁粒子となし、しか
るのち急速なる通常の攪拌機による攪拌の下に反応せし
める方法（以下これをＢ法ともいう）とがある。

また、一般には、この塩基の懸濁粒子の大きさをあらか
じめ上記特定範囲内に保つ場合には、反応に於いて使用
する溶媒ある〜釘他の不活性溶媒中で上記の粉砕装置等
を用いて粉砕せしめればよい。

こうして剪断粉砕せしめた場合としない場合とでは反応
時間に於いて顕著な差異が認められ、収率に於いても差
が昭められる（第１表参照）。

また、Ａ法とＢ法との比較に於いては、概してＢ法では
Ａ法に比して反応時間が若干長くなる。

以下に本発明を実施例により更に具体的に説明し、本発
明の効果をより明らかにするが、これらの実施例によっ
て　　　　　□本発明の範囲が限定されるものではない
。

実施例１ 還流冷却器、温度計、窒素ガス導入管及び中央の口にポ
リトロン２０ＳＴ高速剪断型ホモジナイザーを付した１
００ｄの四ツ目フラスコに２−ハイドロキシ−４−プレ
ノキシアセトフェノン２．２０．！ｉ’　（１０ｍｍｏ
ｌ　）、モノクロル酢酸メチル１．６８ｇ、無水炭酸カ
リウム２．７６ｆｊ、ヨウ化ナトリウム０．１６９及び
アセトン２０ｇを仕込み窒素雰囲気下に於いて６０℃の
温度に保ちながらホモジナイザーを２時間回転し続けて
反応を行なった。

この時、懸濁炭酸カリウム粒子の大きさを測定した処、
０．１〜５ミクロンの範囲内に粉砕されて分散していた
。

反応終了後無機物をｆ別し、ケーキをアセトンにて洗浄
を行ない、ｅ液と合併した後、アセトンを減圧下に留去
した。残液なｎ−ヘキサン−トルエン混液より再結晶し
、２−メトキシカルボニルメトキシ−４−プレノキシア
セトフェノン２．５１９（収率８５．９ｍｏ１％）を得
た。ｍ２７８〜７９５℃。ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ８）δｔ７
７、ｔ８１（ｓＨ，５ｕ。

Ｂ、８．ＣＨａＸ２）、２．６９．（３Ｈ，Ｓ、Ｃ０Ｃ
Ｈ，）、３．８０（ＡＨ，８，Ｃ００ＣＨ，）、４．５
４　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．５　。

０−ＣＨ，−ＣＨ＝’）、４．６８　（２Ｈ，８，０−
ＯＨ，−ＣＯＯＣＲ，）、５．４７　（ＩＨ、ｔ　、　
Ｊ＝７．５．０−ＣＨ，−（ＪＩ＝　）、　＆５４（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝ｔ５．Ｃ−５−Ｈ）、４５７（Ｉｎ、ｄｄ
４Ｊ＝９．０　、ｔ５　、Ｃ−５−Ｈ）、７．８４（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０゜Ｃ−６−Ｈ）。

比較のためホモジナイザーを使用せずに普通の攪拌装置
を用いて同様の反応、処理を行なった処、原料である２
−ハイドロキシ−４−プレノキシアセトフェノンが消失
するのに１０時間を要し、得られた２−メトキシカルボ
ニルメトキシ−４−プレノキシアセトフェノンは２．３
１９（収率７９．０ｍｏ１％）であツタ。

参考Ｐ１１ 還流冷却器、温度計、窒素ガス導入管及び攪拌装置を付
した１００１１７の四ツ目フラスコに２−ハイドロキシ
−４−プレノキシアセトフェノン２．２０ｇ（１０ｙｔ
ｍｏｌ）、モツプロム酢酸エチル２−００　ｇ（１２，
Ｏｍｍｏｌ　）、無水炭酸カリウムｔ５８Ｊｉ’（１０
ｍｍｏｌ）及びアセトン２０ｇを仕込み窒素雰囲気下に
於いて、６０℃の温度に１０時間攪拌を続けながら反応
を行なった。

反応終了後無機物をＰ別し、ケーキをアセトンにて洗浄
を行ない、Ｐ液と合併した後アセトンを減圧下に留去し
た。

残液なｎ−ヘキサン−トルエン混液より再結晶し、２−
エトキシカルボニルメトキシ−４−プレノキシアセトフ
ェノン２．４４ｉ収率７９．Ｓｍｏ１％）を得た。

参考例２ 還流冷却器、温度計、窒素ガス導入管、滴下ロート及び
攪拌装置を付した１００−の四ツ目フラスコに２−ハイ
ドロキシ−４−プレノキシアセトフェノンｔ　Ｉ　＆　
（５ｔｎｍｏｌ）、水酸化カリウム（微粉末）、Ｑ、５
ｇおよびアセトン２０ｇを仕込み、攪拌しながらモノク
ロル酢酸メチル１．０ｇを滴下し、滴乍終了後室温で２
時間攪拌しながら反応を行った。

反応終了後無機物をｒ別し、ケーキをアセトンにて洗浄
を行い、ｆ液と合併した徒内部標準法を用いてガスクロ
マトグラフィーにて分析を行った。その結果、得られた
目的物である２−メトキシカルボニルメトキシ−４−プ
レノキシアセトフェノンは０．１１（収率８．９　ｍｏ
　１％）であった。

また原料である２−ハイドロキシ−４−プレノキシアセ
トフェノンはＬｏｏｇ（回収率９α９ｍｏ１％）回収さ
れた。

参考例３ 実施例１に於いてヨウ化ナトリウムを用いずに、同様の
　　　　　１反応を行なった処、５時間の反応時間で２
−メトキシカルボニルメトキシ−４−プレノキシアセト
フェノンは１２２ｇ（収率４５．５ｍｏ１％）得られた
。

それに対し、ホモジナイザーを普通の攪拌装置に代え、
同様にヨウ化ナトＩＪウムを用いずに同様の反応を行な
った処、１０時間の反応時間にもかかわらず得られた２
−メトキシカルボニルメトキシ−４−プレノキシアセト
フェノンは０．８１ｇ（収率２７．７ｍｏ１％）と低収
量であった。

参考例４ 還流冷却器、温度計、窒素ガス導入管及び中央の白にポ
リトロン２０ＳＴ高速剪断型ホモジナイザーを付した１
００ｄの四ツ目フラスコに２，４−ジハイドロキシアセ
トフエノン１５２ｇ（１０ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウ
ム１．６６　ｆ！、テトラエチルアンモニウムアイオダ
イド０．１３ｇ、アセトン２０．ｌｉｔ及び塩化プレニ
１（純度７６．５％）１．ｔＳ４ｇを仕込み窒素雰囲気
下に於いて６０℃の温度に２時間攪拌を続けながら反応
を行なった。

反応終了後無機物をｆ別し、ケーキをアセトンにて洗浄
を行ないｆ液と合併した後、アセトンを減圧下に留去し
た。

残渣をｎ−ヘキサンより再結晶し、２−ハイドロキシ−
４−プレノキシアセトフェノン２．０９１収率９４．９
ｍｏ１％）を得た。

ホモジナイザーを普通攪拌に代える以外はそのままで同
様に反応を行なった処、反応は３時間で完結し、得られ
た２−ハイドロキシ−４−プレノキシアセトフェノンは
２．０１ｇ（収率９１３ｍｏ１％）であった。

実施例２ 参考例１と同様の反応をポリトロン２０８Ｔ高速剪断型
ホモジナイザーを用いて行なった処、反応は１時間で完
結した。

反応後回様に処理した処、２−エトキシカルポニルメト
キシ−４−プレノキシアセトフェノンは２．６０ｇ（８
８，９ｍｏ１％）であった。

実施例３〜８ 還流冷却器、温度計、９素ガス導入管及び中央の口にポ
リトロン２０ＳＴ高速剪断型ホモジナイザーを付した１
０〇−の四ツ目フラスコに２−ハイドロキシ−４−プレ
ノキシアセトフェノン２．２０ｇ、モノクロル酢酸メチ
ル１．６８　、ｉｉｌ、アセトン２０ｇ、炭酸カリウム
及び第１表記載の触媒を所定量加え、窒素雰囲気下に於
いて６０℃の温度に保ちながらホモジナイザーを所定時
間回転し、続けて反応を行なった。

この時、懸濁炭酸カリウム粒子径を測定した処、０１〜
６ミクロンの範囲内に粉砕されて分散して〜・た。

反応終了後、実施例１と同様（処理を行なって２−メト
キシカルボニルメトキシ−４−プレノキシアセトフェノ
ンを得た。その結果を第１表にまとめて記載Ｉ〜だ。

ホモジナイザーを普通攪拌に代え、第１表に記載の炭酸
カリウム量及び触媒並びに、「製造に関する特記事項」
に従う以外は、上記と同様の操作を繰り返した場合につ
いて、この結果を比較例１〜４として同表中にまとめた
。

これらの諸実験（実施例５〜Ｂ、比較例１〜４）に於け
る結晶のいずれについても融点、核磁気共鳴スペクトル
で２−メトキシカルボニルメトキシ−４−プレノキシア
セトフェノンであることが確認された。

／′ 一′！ ／″′ ７、／′ ／／ 実施例９ 実施例４に於いて無水炭酸カリウム２．０７＆を５０％
水酸化ナトリウム水溶液２．５ｇに代える以外はそのま
まで、同様に５時間反応を行なった。

反応終了後、２％塩酸にて中和し、エーテルを用いて中
和し、エーテル層を水洗した後無水硫酸す）　ＩＪウム
で乾燥した。エーテルを留去して得た残渣をエーテル−
〇−ヘキサン混液で再結晶し、２−カルボキシメトキシ
−４−ルノキシアセトフエノン２．３８ｇ（収率８５，
５ｍｏ１％）を得た。ｍｐ　１５８．２〜１５９．８℃
。ＮＭＲδＩＱ、８９（ＩＨ。

／ Ｉ′／ ／′

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｔ　一般式Ｉ 〔ただし、ＲＩ　ｓ　Ｒ２、Ｒ３は水素原子、水酸基ま
   たはＲｐ　（た１９の整数）で表わされるプレノキシ基
   も１．＜はポリプレノキシ基を意味する）で示される基
   を意味し、Ｒ４は水素原子、アルキル基または一般式 （ただし、Ｒ１、Ｒｏ、Ｒ１ま前記Ｒ，，Ｒ，、Ｒ３と
   同様）で表わされる基を示し、かつ、とれら”１　、”
   １−　Ｒ＊　ｓＲｍ　、Ｒ＠およびＲ１のうち、少くと
   も１つは水酸基を示す。〕で表わされるフェノール誘導
   体と、 一般式■ Ｘ（ＣＨりｍＣ００Ｒ１・・・−ｎ 〔ただし、Ｘは塩累原子、臭素原子またはヨウ素原子、
   Ｒ２は水素原子またはアルキル基、ｍは１〜５の整数を
   意味する〕 で表わされるモノハロゲン化カルボン酸誘導体とを、塩
   基の存在下および触媒の存在または不存在下、懸濁状態
   で反応せしめ、フェノキシカルボン酸誘導体を製造する
   に当たり、反応にさきだってあらかじめ液相中の塩基を
   一時に剪断粉砕せしめるか、または縮合反応中を通じて
   液相中の塩基および反応により生成する塩をともに連続
   剪断粉砕せしめるかして、懸濁粒子の大きさをα０５〜
   ５０ミクロンとすることを特徴とするフェノキシカルボ
   ン酸誘導体の製法。 ２　触媒がヨウ素、無機ヨウ化物、第４級アンモニウム
   ブロマイド、第４級アンモニウムアイオダイド、第４級
   ホスホニウムブロマイド、第４級ホスホニウムアイオダ
   イドよりなる群から選ばれる少（とも１種の化合物であ
   る特許請求の範囲第１項記載の製法。 五　一般式■においてＸが臭素原子またはヨウ素原子で
   ある特許請求の範囲第１項記載の製法。