JPS58150593A - ８―エルゴリニルチオ尿素誘導体及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式ｌ： 〔式中 Ｒ１は水素原子であ抄、８位の置換基はα又？−子 はβ位であってよく、かつ結合　　　　が二重結合を表
わす場合、Ｈａは水素原子、０１〜番−アルキルベシク
ロアル中ル４又ハＣ１−〒−７’／に基であ抄、Ｒ＋ｓ
は水素原子、塩素原子又は臭素原子であ妙かつＲ４はＣ
１〜６−アルキル基、０３〜６−シクロアルキル−０１
−３−アルキル４、ｃ、、−６−アルケニル基又はＣ５
−６−アルキニル基を表わし、あるいは結合’ＷＸｊ　
が単結合を表わす場合　ＢＳＩ及びＲ３は前記のものを
表わしかっＲ１はＢ４／としてｃｌ−６一アル’ＰｋＭ
、Ｃ５−６−シクロアル中ルーＣ１−４−アルキル基、
Ｃ３〜６−アルケニル基又はＣｌ−６−アルキニル基を
表わし、１ もしくはＲ１は基−Ｃ−１ＪＲ５Ｒ６を表わし、８位の
置漠基はα又はβ位であってよく、結合−一畢は単結合
又は二重結合を表わし、Ｂａ　、　Ｒ３及びＲ４は前記
のものを表わし、Ｒ６は水素原子、Ｃ１〜１ｏ−アルキ
ル基、シクロアルキル基％０３〜１゜−アルケニル基又
はＣ３〜１Ｇ−アルキニル基を表わしかつＲ６はＣ１〜
１０−アルキル基、シクロアルキル基、Ｃ３〜１ｏ−ア
ルケニル基、０３〜１０−アルキニル基又はアリール基
を表わすかあるいはＲｈとＲ６は一緒になって更に他の
へテロ原子を含有してよい５〜１０員のへテロ璋式環を
形成する〕の８位で窒素置換された新規エルゴリニル化
合物又はその生理学的に認容な塩　Ｂｌが水１ｇ原子を
表わす一般式Ｉの化合物を製造するために公知方法で ａ）一般式…： く、結合ｒ言仝、Ｂ２及びＲ４は前記のものを表わす〕
の化合物を塩素又は臭素を供与するハロゲン化剤と反応
させるか、又は ｂ）一般式■： 〔式中　８位の置換基はα又はβ位であってよ＜、ｌｔ
ｉ合＄’Ｄ　、基Ｒ”ｅＲ３及ヒＲ’ハ前記のものを表
わしかつＨ？はｃｌ〜６−アルキル基を表わす〕の化合
物を初めにヒＰラジンと反応させて酸ヒドラジげに変換
し、次にこれを亜硝酸と反応させて酸アジＰに変換し、
これを加熱−によりイソシアネートに変換し、これを水
性酸と加熱する（クルチウス分解）か、又は Ｃ）一般式■： 合−ＡＸＪ　、　Ｒ２及びＢＩＢは前記のものを表わし
かつＲ８はＣｌ−６−アルキル基を表わす〕の化合物を
極性溶剤中でアルキル化試薬Ｒ４−Ｘ　Ｃ式中Ｒ４は前
記のものを表わしかつＸはノーロｒン、−０８０＋Ｓ　
ａｘ−ｓ−アルキル基又は−〇−８０ｓ−Ｃ，Ｈ，−Ｒ
９（式中Ｒ９は水素原子又はメチル基を表わす）基を表
わす〕と反応させかつこの６−アルキル化合物のアミド
脱離を行ない、かつ場合によ抄Ｂｌが水素原子を表わす
得られた一般式Ｉの化合物を順次に１．１′−チオカル
ｅ＝ルージイミダゾール、次に一般式ＢＮＲ６Ｒ６（式
中Ｒ６及びＲ６は前記のものを表わす〕のアミンと反応
させるか又は一般式Ｖ： Ｒ６−Ｎ−ｃ−ｓ　　　　　　（Ｖ） 〔式中　Ｒ６は前記のものを表わす〕のインチオシアネ
ートと反応させ、かつ所望の場合にはこのようにして得
られたＲ６及びＲ６が前記のものを表わすＲ１が一〇！
８−ＮＲ”Ｒ６である一般式■の化合物をアシル化しか
つ／又はその塩に変換することを特徴とする８位で窒素
置換されたエルゴＩＪ　ニル化合物の製法並びに該化合
物をベースとする医薬に関する。

Ｃ原子６個までを有するアルキル基は、脂肪族炭化水素
から誘導されるもの、例えばメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−エチル、イソエチル、ｔ−エ
チル、ｎ−ペンチル、シクロペンチル等である。更に、
Ｃ原子１０個までを有するアルキル基は例えばヘキシル
、ヘゾシル、オクチル、ノニル、１．２−ジメチルへメ
チル、デシル及びシクロヘキシルでア為−例えば、Ｃ原
子３〜６個もしくは１０個までを有するアルケニル基も
しくはアルキニル基としては２−ゾロベニル、３−メチ
ル−２−ゾロベニル及び２−プロピニルが、挙げられる
。

０３〜６−シクロアルキル−０１〜３−アルキルとはア
ルキル置換されたシクロ脂肪族基、例えばシクロプロピ
ルメチル、シクロペンチルメチル及びシクロヘキシルエ
チルでアル。

Ｃ原子７個までを有するアシル基は生理学的に認容な酸
、例えば酢酸、ゾロピオン酸、酪酸及び吉草酸、安息香
酸、ｐ−トルエンスルホン酸から構成される装 置換基Ｒ６とＲ６が一緒になってヘテロ環式環を形成す
る場合、ピロリジニル及びピペリジルのような基が該当
する。

０原子、８原子又はＮ原子にょるｃＨｌ−基の置換の場
合、例えばイミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾ
リジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、モルホリニル
、チオ鍮ルホリニル及びイソチアゾリジニルのような基
が挙けられる。

一般式Ｉ及びｌの本発明による化合物の生理学的に認容
な塩は酸付加塩であゆかつ生理学的に安全な酸から誘導
される。そのような生理学的に安全な酸は、例えば塩化
水素酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、沃化水素酸
、亜硝酸又は亜リン酸のような無機酸、あるいは例えば
脂肪族モノ−又はジカルざン酸、フェニル置換されたア
ルカンカルざン酸、ヒドロキシアルカンカルボン酸又は
アルカンジカルボン酸、芳香族酸もしくは脂肪族又は芳
彎族のスルホン酸のような有轡酸である。それ故、生理
学的に安全なこれらの酸の塩は、例えばサルフェート、
ピロサルフェート、ビサル７エート、サルファイド、ビ
サルファイト、ニトレート、ホスフェート、モノヒドロ
ダンホスフェート、ジヒドロダンホスフェート、メタホ
スフェート、ピロホスフェート、塩化物、臭化物、沃化
物、弗化物、アセテート、プロピオネート、デカノエー
ト、カブリレート、アクリレート、ホルミエート、イン
ブチレート、カプロエート、ヘゾタノエート、プロピオ
レート、マロネート、スクシネート、スベレート、セパ
ケート、フマレート、マレエート、マンプレート、ブチ
ン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ｙオエー
ト、ベンゾエート、クロルベｙｆニート、メチルベンゾ
エート、ジニトロベ／ｆエート、ヒドロキシベンゾエー
ト、メトキシベンゾエート、フタレート、テレフタレー
ト、ベンゼンスルホネート、トルエンスルホ＊−）、ク
ロルベンゼンスルホネート、キシレンスルホネート、フ
ェニルアセテート、フェニルゾロ１オネート、フェニル
ブチレート、シトレート、ラクテート、β−ヒＰロキシ
プチレート、グリコレート、マレート、タルトレート、
メタンスルホネート、フロパンスルホネート、ナフタリ
ン−１−スルホネート又はナフタリン−２−スルホネー
トである。

例えばリスリドヒドロデンマレエート （Ｌｉｓｕｒｉｄｈｙｄｒｏｇｅｎｍａｌｅａｔ　）の
ような公知のエルイリンに比較して、１式の本発明によ
る化合物は動物実験において高い有効作用、長い作用時
間及び低い急性毒性により優れている。主に、本化合物
は中枢９ドーパミンレセゾターに作用し、レセプターに
対してア♂二Ｘト的及び／又はアンタイニトネ的に作用
し得る。本化合物の直接的なＰ−パ建ン補給作用によ妙
中枢神経系のドーパきン欠乏症、例えばパーキンノン病
、特定の型の痴呆症及び過プロラクチン血症を治療する
丸めの有用な物置である。特定の１２−　ｐ４１ミンレ
セゾター亜群を優先的に刺激するので、中枢神経系のｒ
−パミン補給路が選択的に影響を受け、それ故不所望な
副作用の危険が低減される。

抗ドーパきン補給作用故に本化合物は分裂性同型団の精
神症を治療するための有用な神経弛緩剤であり、その際
に化合物に固有のドーパｉン補給性部分作用が古典的な
ドーパミンレセプター遮断性神経弛緩剤の不所望な副作
用、例えば＃Ｉｉ俸外路運動性運動異常又は過ゾロラク
チン血症を低減するか又は回避させる。

それと共に、本物質は中枢のノルアドレナリンレセゾタ
ー及びセロトニンレセゾターに作用する。この作用はげ
一パ電ン補結作用と一緒になって９本化合物は老年性の
情動性かつ精神運動性機能不全症状を治療するための有
用な薬剤である。

Ｒ１＝Ｈの一般式Ｉの化合物（エルプリニル−８−アミ
ン）は例えば中枢及び／又は末梢にドーパミン補給作用
をし、それ故ＺＮＢ系のドーパミン欠乏症の治療にｋｌ
、＜は血圧降下に好適である。

本発明による物質の有効作用は１、腹腔内投与後の小屋
優歯類の血清中ｌロラクチン濃度の測定により放射性免
疫学的に測定しかつ実験動物の挙動により分析し友。ア
ンデン（Ａｎｄｄｎ　）及びその他によ−、マウ、ス及
びラットでかむ、かじる及びなめるのような常開型運動
の発現を、レセルピン（試験の２４時間前に腹腔内５Ｉ
Ｉｖ／時）によるモノアミン貯蔵器官の欠乏後でもレセ
ルピンにより惹起された非０Ｔ勧性の停止と共に直接ド
ーパミンレセゾター刺激作用の稙候として評価すること
ができる（　Ｎ、　Ｋ、　Ａｎａ６ｎ、　Ｕ。

８ｔｒ８ｍｂｏｍ及びＴ、Ｈ，Ｂｖｅｎｓａｏｎ共讐、
１１Ｐ−パミン及び）屋ア゛Ｐレナリンレセゾター刺激
ニレセルビンにより誘発された運動作用の抑制の逆転”
、”　Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ”、２
９巻、２８９貞（１９７３年）〕。

本発明による化合物を医薬として使用する際に、作用物
質と共に腸内又は腸管外投与に好適な有機又は無機の製
薬的不活性賦形剤、例えば水、ゼラチン、アラビア♂ム
、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植
物油、ポリアルキレングリコール等を含有するｊＩＩＩ
薬的製剤の形状にする。製薬的製剤を固体形で、例えば
錠剤、糖衣剤、生薬、カプセル剤として、又は液体形で
−例えば溶液、懸濁液又はエマルションとして存在して
よい。更に場合によ抄、それは保存剤、安定化剤、湿潤
剤又は乳化剤、浸透圧を変化させる基又緩衝液を含有す
る。

ＨＡが水素原子を表わす一般式Ｉを有する本・発明によ
る化合物を方法ａ）で製造するに当り、一般式厘の出発
化合物を臭素又は塩素を供与する好適なへ′ロデン化剤
、例えば臭素、−ロリＰンヒげロペルデロ建Ｐ、ピリジ
ウムヒドロペルゾロｉ　Ｐ又はＮ−ゾロムスクシンイミ
ドもしくはＮ−クロルスクシンイミド、Ｎ−クロルサッ
カリン、Ｎ、２．６−）ジクロル−４−ニトロアセトア
ニリＰ又は塩化スルフリルと１〜３当量の緻でハロゲン
化に好適な溶剤、例えばジオ中サン、ジエチルエーテル
、テトラヒＰロフラン、塩化メチレン又はアセトニトリ
ル中で、場合により三弗化硼素エーテラートのようなル
イス酸の存在において当業者に公知の方法で反応させ、
後処理しかつ必要な場合にはクロマトグラフィによりＷ
ＩＩ−する。

Ｂｌが水素原子を表わす一般式ｌの化合物の製造に方法
ｂ）を適用する場合、８位のカル♂ン酸エステルをアミ
ンに変換する。これは当業者に公知のクリチウス分解に
より実施することができる。その際、前記のエステルを
塩化メチレン又はクロロホルムのような好適な溶剤中で
ヒドラジンと温度０〜３０℃で反応させることにより相
応するカルｄｆｙ酸ヒｒラジＶ＜変換し、これを例えば
水性媒体中の亜硝酸もしくは水の遮断下に硫酸ニトロシ
ル、塩化ニトロシル又は亜硝酸イソアンルのようなジア
ジ化試薬と反応させてカルボン酸アジげに変換し、この
際溶解促進のためベンゼン又はテトラヒｒロフランを添
加することができる。

該アジドからアミンへの転位を窒素脱離下に行ない、そ
の際にイソシアネート誘導体及びカルバ建ン酸誘導体の
工程を経過する。

この最終反応工程は溶液を５０〜８０℃に加熱すること
により行ない、その際反応の終結は薄層クロマトグラフ
ィを用いて制御する。

方法Ｃ）により６−アルキル基のＲ４を導入する際に８
−ア建ノ基の保饅が必要であり、これはアミド形成によ
り行なうと有利である。一般式ＩＶの８−アきドをニト
ロメタン、塩化メチレン、テトラヒＰロフラン、アセト
ニトリル文はジメチルホルムアミドのような極性溶剤中
で炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は水酸化ナトリウム
のような無水塩基性化合物の添加下に例えばハロゲン化
アルキル又は１酸ジアルキルのようなアルキル化試薬Ｒ
４−Ｘと温度１０〜３０℃で反応させ、その際に薄層ク
ロマドグ２フイにより反応経過を制御する。反応の終結
後に蒸発乾固させかつ残渣を精製する。

Ｉ 場合ＫｊＤ、Ｒ”　カ基−ｃ−ＮＲ８Ｒ＠　（Ｒａ　及
ヒＲ６は前記のものを表わす）である一般式Ｉを有する
所望の化合物を製造するに当９、Ｒ１が水素原子である
一般式Ｉの出発物質を不活性溶剤中で１．１′−チオカ
ルボニルージイミダテールとａｍで又は５０〜７０℃に
僅かに加熱して反応させて一般式： 〔式中　１１　、　Ｈａ及び計は前記のものを表わ。し
かつＲ９は基−ＮＷ−Ｃ冨８もしくは換する。その後、
この中間体は単噛せずに式；ＨｓＮＲ６もしくはＨＮＲ
抽６の第−又は第ニアインを添加する。反応混合物を５
０〜７０℃に加熱して反応を完結させる。この反応は１
〜３時間後に終結し、その際第ニアインとの反応では反
応時間が長い、或いは不活性情剤中の出発物質に式：　
Ｒ６−Ｎ＝Ｃ＝８　（Ｖ）のフルキル−又はアリールイ
ンチオシアネートを室温で又は５０〜７０℃に僅かに加
熱しながら加える。

本方法を実施するための不活性溶剤としてはヘキサン、
トルエンのような炭化水素、塩化メチレンのようなハロ
ゲン化炭化水素、ジイソプロピルエーテルのようなエー
テル、酢酸エチルエステルのようなエステル等が好適で
ある。、１ 場合により、ＨＡが一〇−ＮＲ５−Ｒ６でありかつＲ８
が水素原子である得られた１式の化合物を公知方法でア
シル化する（　Ｖ、Ｏ，ｌ１ｌｉ著、”　Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｇ”、１９７９巻、３８７ｊ［）。この際に、Ｒ”
＝Ｈ及１ びＲ１：：−Ｃ−ＮＲ８Ｒ’の１式の化合物を例えば塩
化メチレン中に溶解しかつこの溶液に水酸化カリウム及
び硫酸水素テトラゾチルアンモニウム並びＫ例えば酢酸
クロリＶ、プロピオン酸りロリＹ等のような反応性酸誘
導体を加える。

このようにして得られた化合物を遊離塩基として又は所
望の場合には例えば酒石酸、マレイン酸又は安息香酸の
ような生理学的に認容な酸との反応により得られる酸付
加塩の形で再結晶及び／又はクロマトグラフィによ抄精
製する。

造塩するため、このようにして得られた１式の化合物を
少量のメタノール又は塩化メチレン中に溶解しかつこれ
にメタノール中の所望の有機酸の濃溶液を室温で加える
。

本発明方法の実施に必豪な出発化金物は公知であるかも
しくは轟東者に公知の方法によシ製造することがで會る
。

天然産生リセルグ駿鱒導体から誘導される化合物から出
発すると有利である。

ｆｌＪｔハ９　、１０−ジデヒドロ−エル♂リンー８α
−アセタ電ドは次の方法によｐｊ１造すゐことができる
： Ａ）９．１０−ジヂヒドａ−６−メチル−エルプリン−
８α−アミン２．Ｏｇ（８，５電り峰ル）をピリジン４
０ｄ中Ｋ１１ｌ解し、トリクロルアセチルクロリド３．
５−を水冷下に添加しかつ添加の終結後に室温で３０分
間後後袢する。氷の添加後に飽和重炭酸＄１１１１ＥＩ
Ｋ攪拌装入しかつ塩化メチレンで抽出する。９．１０−
ゾヂヒドロー６−メチルーエル♂リン−８α−トリクＷ
ルアセタミドが溶剤の蒸発後に定量的収率で単鎖される
。

このようＫして得られた粗製生成物を無水ジオキサン１
５〇−中に溶解しかつ室温で２時間共に攪拌する。過剰
分の臭化シアン及び一部の溶剤の蒸留後に塩化メチレン
中に採シかつ炭酸カリウムの一別後水で一出する。有機
相を乾燥させかつ蒸発濃縮する。残渣を塩化メチレンと
メタノールでりａＷ）グラフィ処理する。収量は実質的
に定量的であｐ、物質は油状であシかつ完全には純粋で
はない。

６−シアン−９，１０−ジヂヒド筒−エル♂リンー８α
−トリクロルアセタきＰを氷酢酸５００ｄ及び水１７Ｉ
Ｌｌ中に溶解しかつ酢酸亜鉛２１と３時間１００℃に加
熱する。亜鉛末１０ｇの添加後、３時間後ＫＩＫ亜鉛末
７Ｉを添加しかつ合計７時間１００℃で攪拌する。七２
イトを介して一過した後で酢酸を留去させ、塩化メチレ
ン及び氷で採シかつ稀アンモニア溶液でアルカリ性にす
る。塩化メチレン相を分離し、乾燥させかつ蒸発１１１
１Ｌ、水相を再度酢酸エステルで抽出しかつ全抽出物を
合する。＊酸ｒルで塩化メチレンとメタノールを用いて
クロマドグ２フイ処理した後、９．１０−ゾヂヒドａ−
エルｆリニルー８α−アセタｉド０．８７ｇｔ単離すゐ
。

〔α〕０−±０℃（１ＤＩ−酢酸中０．５１　）Ｂ）　
　６−シアン−９，１０−ジヂヒド冑−エルイリンーカ
ルがン酸メチルエステル９５０ダ（３，２（リモル）を
りｐロホルム１０〇−及び無水ヒドラジン１Ｂ−中に溶
かしかつ水浴中で１時間及び室温で３時間攪拌する。混
合物を飽和食塩溶液と塩化メチレンとの間に分配し、有
機相を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥しかつ蒸発濃
縮する（粗製生成物７３９１１）。生成物を珪酸ゲルで
塩化メチレン、酢酸エステル及びメタノールを用いて７
ｍマトグツフイ処理しかつ純粋１に６−シアン−９，１
０−ジデヒドロ−エルイリンーカル信ン酸ヒドラジド奄
執會する。テトラヒドロフラン１００５ｇ中のζＯ鷺ド
ラシト９５０ａｌｉｌＣ３，２＜り崎ル）の溶液を水浴
中で冷却しかつ連続してトルエン中の塩化水素の飽和溶
液（約Ｑ、７　）ｉ　）　１１ｇＬｌ、テトラヒト繋フ
ラン中の１Ｎ−亜硝酸リチウム溶液６．５１及び前記の
塩化水素溶液２２−を加える。水冷下分間加熱する。水
浴中で冷却後０．２Ｎ−塩酸２０−を加え、２０分間放
置しかつ濃縮乾固すゐ、残渣を少量のメタノールで溶解
し、りｐロホルふと重嶽酸ナトリウムとの間に分配し、
水相をクロルホルムで、有機相を水でその都度数回洗い
、硫酸マグネシウムで乾ＩＮさせかつ蒸発漫縮スる。粗
製８−アでノー６−シアン−９゜１０−ゾヂヒＰローエ
ル？リン１．０ｇをピリジン１５１Ｉｌｊ中に溶解し、
塩化アセチル０．６１１ｊを加える。１時間後に氷を加
え、混合物を飽和重炭酸塩溶液と塩化メチレンとの間に
分配し、有機相を乾燥させかつ蒸発濃縮する。

粗製６−シアン−９，１０−ジデヒドロ−エルビリニル
−８−アセ／ミドを氷酢酸１００−中に溶解し、水１．
５ｍｇ及び酢酸亜鉛０．５ｇと共に５時間１００℃に加
熱する。その後、亜鉛末３Ｉｉを添加しかつ更に３時間
１００℃で攪拌する。セライトを介して一遍した俵、水
で後洗浄しかつＰ液を真空中で殆んど蒸発濃縮する。＊
渣に塩化メチレン及び氷を加えかつ稀アン峰ニア溶液で
アルカリ性にす石、抽出後、粗製生成物を低圧力２ムで
塩化メチレンとメタノールを用いてクロマトグラフィ処
理する。９．１０−ジデヒドロ−エル？リールー８−ア
七り２ド５２０Ｍ９が得られる。

Ｃ）塩化メチレン９００ｄ中の９，１０−ジデヒドロ化
合物がリン−８−カルざン酸−メチルエステル７．６５
　ｊｌ　（２Ｂ、５電り峰ル）及び硫酸水素テトラブチ
ルアンモニウム１．２２Ｎの溶液中Ｋｌ）汞水酸化カリ
ウム３０ＩＩを１え、その後りｐル蟻１１トリ／ロルエ
チルエステル２５ｓ＋Ｊを滴加する。１５分後に水浴中
で冷却し、飽和重炭酸ナトリウＡｍ液約３００ｄを注意
深く加えかつ１時間攪拌する。クロロホルムで抽出後こ
の相を水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させかつ蒸
発濃縮する。粗製生成物を珪酸ｒルでクロロホルムとメ
タノールを用いてクロマトグラフィ処理すると９．１０
−ジデヒドロ−１゜６−ｖスー（２，２，２−トリクロ
ルエトキシカルボニル）−８−エルテリンーカルメン酸
メチルエステル１３．８５１１　（理論量ｅ７９１ｇ）
＞ｊ油状の異性体混合物として得られる。

クロロホルム３５ＷＬｌ中のこのエステル４９０＃（０
，８ミリモル）をヒドラジン１２−と室温で２５時間攪
拌する。その後、クロロホルムと飽和食塩溶液との間に
分配し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させかつ蒸発
濃縮する。粗製生成物２８７１１＄１を珪酸ｒルでクロ
マトグラフィ処理すると、９．１０−ジヂヒド−６−＜
２゜２．２−トリク關ルエトキシカルがニル）−Ｓ−エ
ルゾリンカルざン駿ヒドラジド１９３ダが油状の異性体
混合物として単離する（理論量の５５憾）。

テトラヒト″”ＣＩ７ラン１００ｄ中の予めｍ造し九ヒ
ドフＶド３．２電り篭ルの溶液を水浴中で冷却しかつ連
続してトルエン中の塩化水素の飽和溶液（約０．７）１
１１ｓＺ１テトクヒドロフクン中の亜硝酸リチウム溶液
３．５−及び前記の塩化水素溶液２２１１ｊを加える。

水冷下に２０分間後攪拌し、その後ジオキサン１４０ｍ
で稀釈しかつ８０℃に前加熱した油浴中で３０分間加熱
する。水浴中で冷却後％０．２Ｎ−塩駿２０ｓｇＪを加
え、２０分間放置しかつ濃縮乾固する。残渣を少量のメ
タノールで溶かし、クロロホルムと重炭酸ナトリウムと
の間に分配し、水相をりｃＩ■ホ＾ば、有機相を水でそ
の都度数回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させかつ蒸発
濃縮する。粗製生成物を珪酸ゲルでり四マドグラフィ処
理する。このようＫして得られ九８・−ア建ノー９゜１
０−ジデヒドロ−６−（２，２，２−トリクロルエトキ
シカルボニル）−エル♂リンヲ方法＾）で詳説したよう
Ｋぎりリン中の塩化アセチルでアセチル化する。この９
，１０−ジデヒドロ−６−（２，２，２−）リクロルエ
トキシカルがニル）−エル♂リンーア七Ｉ　ｔ　ト１，
１　ｆｌヲ氷酢酸１３０ｗＪ中に溶解する。７０℃に加
熱しながら亜鉛末合計８．５ｇを少量ずつ加える。

２時間後に過剰の亜鉛をＦ別し、クロロホルムで後洗浄
しかつ蒸発乾固する。クロマドグ２フイ処塩後に９．１
０−ジデヒドロ−エルずリン−８−アセタミド５１９Ｗ
Ｉｇが得られる。

９．１０−ジデヒドロ−エルゾリン化４Ｎ１１を相応す
る９、１０−飽和化合物に変換すゐに轟り６−メチル−
エル♂リンー８α−ア建ンを９゜１０−ジデヒドロ化合
物から製造することを例にとって明らかにするように、
アルカリ金属還元を適用すると有利である： 無水アンモニア（ナトリウムを介して蒸発させる）２５
ｄを一７０℃に冷却しかつ予め用意する。９．１０−ジ
ヂヒドａ−６−メチル−エル？リンー８α−ア電ン５９
８ＷＱ（２，５ミリモル）及びアニリン０．５５１の添
加後このようにして得られた懸濁液中に４５分間でリチ
ウムを少量ずつ装入する６反応の終結時に青色が残る（
リチウム使用量８Ｓ、５Ｗｖ）、１０分間の後攪拌後に
青色を塩化アン４７４品ラム壊し、アンモニアを蒸発さ
ぜ、残渣を酢酸エステル５０１中に採如、１６嗟−アン
モニア水溶液５０ＩＩＬｌテ１回及び２０ｄで１回洗浄
する。この洗浄液を反応フツス；を洗５九めに使用する
。次いで、酢酸エステル２５ｓ＃で後抽出する０合した
酢酸エステル相を乾燥させかつ真空中３０℃で蒸発乾固
させる。

収量：６−メチル−エルゾリン−８α−アンン５０６．
８１１ｇ（Ｍｌ論量の８４畳）融点〉２６５℃（メタノ
ール／塩化メチレン）〔α］Ｌｌ”−５９，４（Ｏ禦０
．５、メタノール／塩化メチレン１：１） 記載のアルカリ金属還元は次の例が示すように８−アミ
ノ基を予めアセチル化し丸後でも実施することができ、
次の例では還元に次いで６−メチル−８−ア七タミドー
エル♂リンから８−アセタζドーエル♂リンを製造する
：ビリジン１２５＋ｗｊ中の９．１０−ジデヒドロ−６
−メチル−エルゾリン−８α−ア電ン５．９８Ｆ！＜２
５！リモル）Ｋ塩化アセチル２ｄを水冷後、氷を加えか
つ塩化メチレンで麟出する。有機相を乾燥させかつ真空
中で蒸発乾固する。収量ははぼ定量的である。〔α〕ゎ
−＋３９１’（ピリジン中０．５藝） 粗製９．１０−ジデヒドロ−６−メチル−エル♂リンー
８α−アセタ建ドを改めて蒸留し九無水テトラヒドロ７
ラン１３〇−中に溶解する。

この溶液を蒸留無水アンモニア２５０ｄ中の蒸留アニリ
ン５．６ｄの溶液中に、リチウム小片の添加によシ弱青
色の呈色が行なわれゐように滴加する。約１時間でリチ
ウム５８０ダを使用し、その後５分間攪拌しかつ塩化ア
ンモニウムで脱色する。アンモニアの蒸発稜、残渣を塩
化メチレンと飽和重炭酸塩溶液との関に分配し、有機相
を乾燥させか′）蒸発機縮する。メタノールからの再結
晶後に６−メチル−エル−ミド−８α−アセタ電ドロ、
６９　ＩＩ（理論量の９４憾）を単離する。

〔α１ｐｓ−＋１４″′　（ピリジン中０．５１１！　
）無水ジオ中サン３５０１１Ｊｆ中に予め製造し友前記
物質６．０　Ｎ　（２１ｔ　９そル）を溶解し、無水炭
酸カリウム５．６　Ｎ及び臭化シアン２２ｇを添加しか
つ室温で５時間攪拌する。過剰分の臭化シアンを真空中
で溶剤の一部と共に留去させ、炭酸カリウムを炉別しか
つ溶液を蒸発乾固する。

残渣を塩化メチレン及び酢酸エステル中に溶解し、仁の
溶液を水で−出し、乾燥させかつ蒸発濃縮する。得られ
た６−ジアン−エルゾリンー８α−アセタミドは定量的
収率で得られかつ更に処理するのに十分に純粋である。

〔α］、−＋１００°（り四ロホルム中０．５嗟）無水
テトツヒド四フフン１５〇−中の６−シアン−エルｆリ
ンー８α−７七夕電ドの溶液を改めて蒸留した無水アン
モニア２００Ｉｊ中に滴加する。その後、カリウム３．
９ｇを小塊で、青色が生じる會で添加する。２分間攪拌
した後、メタノール３０１１１を滴加し、アンモニアを
蒸発させかつ残渣を酢酸エステル中に採る。この溶液を
飽和食塩溶液で績出し、有機相を乾燥させかり蒸発濃縮
する。エルゾリン−８α−アセタミドが理論量の８９憾
の収率・で得られる。

〔α〕ゎ−＋５６°　（Ｖ！ソリジン中、５％）前記の
製造処方に記載した反応により適当に組合せるＩＩＫ本
発明による方法で必要な出発化合物の製造が可能である
。いずれにせよ置換基及び反応条件に相応して８位で異
性の化合物は混合物として又は不純物として生じるが、
物理化学的精製法により分離することができる。

次に本発明方法を実施例により詳説する。

？ｌ１１ 無水ナト２ヒドロフフ；／３０−中の９．１０−ジデヒ
ドロ−６−メチル−エルゴリン−８グ一アセタミド４２
１Ｍｇ（１，５ミリモル）の＃ｒ液に水酸化カリウム粉
末７５０震Ｖ％硫酸水素テトラブチルアンモニウム６０
■及び沃化メチルｉ、ｓｍｔ嵐温で加えかつ２時間攪拌
する。その後、沈娠をｅ別し、塩化メチン／で後洗浄し
かつ蒸発転向する。残渣を塩化メチレンと飽和ｌ炭酸塩
賂液との間に分配し、有機相を分離し、乾燥させかつａ
ｍする。残渣を珪酸ゲルで塩化メチル／及びメタノール
を用いてクロマトグラフィ処理する。９．１０−ジデヒ
ドロ−１，６−ジメチル−エルゴリンー８ａ−７セタミ
ドが収率７３ｇ６で単離され、これを無水ヒドラジ７８
社中に浴解し、かつヒドラジンジヒドロクロリド２５０
ｓｙと一緒に２４時間保験ガス下に８０℃に加熱する。

混合物を塩化メチレン及び水中に採り、有機相を乾燥さ
せ、かつ蒸発濃縮する。粗製９．１０−ジデヒＰロー１
．６−ジメテルーエルゴリンー８α−アミンが得られ、
これを傾斜り四マドグラフィにより精製する。

収量＝２６０諺ｙ（理に量の６５％） ［ｆｆ）Ｄ＝　＋　２２５°（ビリジ／中ｃ＝０．５％
）同様の方法で６−メチル−ニルプリ／−８α−アセタ
ミドから１．６−ジメチル−エルゴリン−８α−アミン
が収率８５％で得られる。

［α］、＝−４４°（ｃ＝０．５１１．ピリジン中）例
２ ９．１０−ジデヒドロ−６−メチル−エルゴリン−８α
−アミン７１８〜（６ミリモル）を水嵩化アルミニウム
リチウムを介して改めて蒸留したジオキサ７７５−中に
触触する。その猿、攪拌、ｉｉＩ！木の導通及び湿分の
逅断下に室温で５分間でピロリドンヒドロペルプロミド
１９５５ｍｙ　（６ミリモル）を少量ずつ装入する。３
０分後にアセト／１Ｑａｊを添加し、史に１０分後に６
２％−アノモニア水触液２５１ｊを添加する。

塩化ナトリウムの添加下に酢飯エステルで抽出する。ｍ
除マグネシクム上で乾ＩＩさせた有檄相會真空中で蒸発
濃縮し、この蒸発源ｍ残漬を珪酸ゲルを介して傾斜法に
よりメタノール／水９８：２からメタノール／３２％−
ア／モ＝、７水酪液９８：２に傾斜させてクロマトグラ
フィ処理する。未反応の出発物質とともに２−ブロム−
９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−エルプリン−８α
−アミｙ　７８７　＋ｓｙ　（ｆｌ論量の６０％）が得
られる。

〔α）Ｄ　＝＋　１７５°（ｃ＝０．５％、ビリジ／中
）同様にして、６−メチル−エルプリノー８α−アミｙ
４８５Ｑから２−ブロム−６−メチル−ニルプリ／−８
α−アミ１５０６■（理論蓋の７９％）を製造する。

融点　７２７５℃（分’ｐｍ＞ 〔α）、＝−８０，８°（ｃ＝０．５％、メタノール中
） 例６ 二トロメタン６０―中の９．１０−ジデヒドローエルイ
リニ）ｖ−８α−アセタミド６６９翼ｙ（１，４ミリモ
ル）に無水炭酸カリウム６００　ｗ、硫酸水素テトラゾ
チルアンモニウム１１０キ及び沃化プルピル１ｄを加オ
かり室温で６０時間攪拌する。溶剤を殆んど留去させ、
残７ｔを塩化メチレンと水との間に分配しかり有機相を
分離する。これを乾燥し、蒸発濃縮しかつ９，１〇−シ
ダヒドロ−６−ｎ−プロピル−エルゴリニル−８α−ア
セタミドを無水ヒト２シフ８ｄ中！ｌｃ＃解しかつヒト
２ジ／ゾヒドロクロリド２５０ダと共に２４時間不＠性
ガス下に８０℃に加熱する。混合Ｉ＃８を塩化メチン／
と水中に採り、有機相−を乾燥させかつ蒸発１１１ｍす
る。９．１０−シダヒドロ−６−ｎ−ｆロビルーエルコ
リニル−８α−アミンが得られる。

収量：２５０ダ（１！論量の６７％） 〔α〕ゎ＝＋１２７°（ｃ　＝　０．５　Ｔｏ、ビリジ
／中）同様に次の化合物を製造する： ９．１０−ジデヒドｏ−６−ｘチ／ｌ／　−８ａ　−７
ミ／（沃化エチルでアルキル化） 収率：ｆｆｌ論量の６６９６ （ａ　ＩＤ　＝１３６°（ｃ−０，５％、メタノール中
）６−シクロゾロビルメチル−９，１０−ジデヒドロー
エルプｖｙ−８α−アミ／（シクロゾロビルメチルヨジ
ドでアルキル化） 収率：ｌｌ論量の８０チ 〔α）、＝＋１２１°（ｃ−０，５％、メタノール中）
陶じ方法によシ、エルビリン−８α−アセタミドを使用
しかつ沃化エチル、沃化ｎ−プロピル、臭化アルキル又
はシクロゾロビルメチルヨジドでアルキル化するとそれ
ぞれクロマトグラフィ精＃彼に、次のものか得られる： ６−エテルーエルｔりノー８α−アミン収率：理論量の
８６９６ 〔α）、＝−５９°（Ｃ−０，５％、メタノール中）６
−ｎ−ゾロビル−エルプリ／−８α−ア／／ 収率：理論量の７４ｓ 〔α〕。−一４１°（ｃ＝＝０．５％、ぎリジン中）６
−アリル−エル♂す／−８α−アミ／収率：理論量の７
４嘩 （ａ）ｐ　＝　−７４，５°（ｃ＝０．５％、メタノー
ル中）６−シクロゾロビルメチル−エルプリ／−８ａ−
アミ／ 収率：理論量の８５９６ 〔α〕ゎ＝−４９°（ｃ＝０．５％、メタノール中）例
４ ６−ニチルーリセルグ酸−（イソリセｔｙ”＊＞−ヒド
ラシト１０ミ９ 物として０．２Ｎ−塩１１１５０−中に溶解し、１Ｎ−
亜硝酸ナトリウムＩＩＢ液１ＱａＪ及び東に０．２Ｎ−
塩酸６Ｏａｊを添加する。この操作は水冷下に実施し、
ｆＩｓ液は予め冷却する。２分間攪拌し、冷いトルエン
２５０ａｊ及び１Ｎ−アンモニア浴液８０ｍ１を加えか
つ激しく攪拌する。相を分離し、トルエン２５０−で３
回編出しかつ合した有機相をｌｃ酸ナトリウムで乾燥さ
せる。この浴液を１００℃に前加熱し九油浴中で１５分
間攪拌下に加熱し、その彼冷却しかつ０．２Ｎ−塩酸２
００１１ｊを加える。１時間室温で攪拌し、相を分離し
かつ水相を１００℃に前加熱した油浴中で２０分間加熱
する。冷却したその浴液をソーメ浴液でアルカリ性にし
かつ塩化メチレ／で振出する。この相を硫酸ナトリウム
で乾燥させ、蒸発濃縮すると６−エチル−エルビリン−
８ーアミ／が異性体混合物として残シ、それをクロマド
グ２フイによシ８α−アミ／及び８β−アミンに分離す
ることができる。収率は理論量の２１ｓである。

例５ ９、１０−ジデヒドロ−６−メチル−ニルプリ／−８α
−アイ７　２　５　９．５キ（１ミリモル）を無水塩化
メチン／５ＩＩｊ中に溶解する。窒素賽Ｈ気下に無水塩
化メチレノ５−中に浴かしたメチルインチオファネート
１５０雫（　２．０　５ミリモル）を滴加しかつ還流条
件下に１時間反応させる。次いで、塩化メチレｙ５０ｍ
ｌで稀釈し、冷却した反応浴液ｔ１回ｍシ１０−の１　
６９６−アンモニア水浴液で２回洗い、次いで飽和塩化
ナトリウム水浴１［２５−で後洗浄しかつ硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させる。

塩化メチレン相の蒸発濃縮後に残った、６−（９．１０
−ジデヒドロ−６−メチル−８α−エルゴリニル）−１
−メチルチオ尿素から成る残渣２７２ダをエタノール１
０−中に採り、エタノール５ｖ中に溶解したマレイン酸
１１０雫（１．１モル幽量）の溶液を加え、ガの客量に
蒸発濃縮しかつ冷蔵庫中で結晶させる。

３−（９．１０−ジデヒドロ−６−メチル−８α−エル
ビリニル）−１−メチル−チオ尿素−ヒドロｒ／マレニ
ー）２８６雫が単離する。

融点１９６℃（分解）、 〔α〕。＝＋３５１．８°（ｃ−０．５、ピリジン中）
例６ 例５と同様に、９．１０−ジデヒドロ−６−メチル−エ
ルビリン−８β−アミン３５９雫（１．５ミリモル）か
ら融点２２１℃（分解）の３−（９．１０−ジデヒドロ
−６−メチル−８β−エルゴリニル）−１−メチルチオ
尿素４１７雫が得られる。〔α〕Ｄー＝＋１２０．６°
（ｃ＝０．５、ピリジン） マレイン酸との反応後、その化合物がヒドロデンマレエ
ートとして収率８８ｇ６で単離される。

融点１９０℃（分解） （（ａ）Ｄｅ　＋　９１．８°（ｃ　−０，５、ビリジ
／）１Ｆ！Ｉ７ ９．１０−ジデヒドロ−６−メチル−エルプリンー８α
−アｔｙ５５９＊（１，５＜リモル）とエチルインチオ
シアネート１７４＊（２ミリモル）メ反応によｆｉｆｌ
１５に記載したようにして５−（９，１０−ジデヒドロ
−６−メチル−８α−エルゴリニル）−１−エチルチオ
尿素−ヒドロデンマレエート５０４．５　ｗｇが得られ
る。

融点１９５℃（分解） ［ａ）Ｄ＝　＋５２８−６°（ｃ　−０，５、ぎリジ／
）例８ 例７に記載したようにして９．１０−ジデヒドロ−６−
メチル−エルプリ／−８／−アミ／から５−（９，１０
−ジデヒドロ−６−メチル−８／−エルプリニル）−１
−エチルｆｔＲ素がｍ論量の７８−の収率（便用したア
ミ／に対して）で単離される。

融点２１４℃（分解） 〔α］ｐ＝＋１１０．４°（Ｃ＝０．５、ｔリジン）マ
レイン酸との反応によジヒドロｒ／マレエートが収率６
９ｇｂで得られる。

融点１９５℃（分解） 〔α）Ｄ　−＋　７６．２°（Ｃ−０，５、ビリジ／）
例９ ９．１０−ジデヒドｃ１−６−メチル−エルプリン−８
ａ−アミ／６５９ダ（１，５ミリモル）を窒素の導通下
に無水塩化メチンｙ　７．５　ａＪ中に懸濁させる。室
温で無水塩化メチレン７５−中に溶解した１＃１−チオ
カルがニルジイミダゾール２９４岬（１，６５ミリモル
）を３分間で滴加する。１時間攪拌した後、５０℃に加
熱しかつ１時間ジメチルアミンを導入する。その後、冷
却した反応浴液を蒸留水１０ｊｌｊと９０分間激しく攪
拌し、水相を分離しかつ１１１ｍｊｍ！り２５５１ｇの
塩化メチン／で２回抽出する。

合した有機相を飽和塩化ナトリウム！８２０―で１回洗
い、硫酸ナトリウム上で乾燥させかつ真空中３０℃で蒸
発乾固させる。３−（９゜１０−１’デヒドロ−６−メ
チル−８ａ−エルプリニル）−１，１−ジメチル尿素４
９５ダが油状物としであるいは一点１８６℃（分解）の
ヒドロダンマレエートとしてのその化合物４９１キが得
られる。

〔α〕。＝＋２７１．２°（ｃ　＝　０．５、ビリ！７
））例１０ 例９に記載の反応条件下に９，１ｏ−ジデヒドロ−６−
メｆルーエルｆリン−８β−アミン１．５ミリモルから
融点１９５℃（分解）の６−（９，１０−ジデヒＰＨ−
６−メチルー８β−エルイリニル）−１，１−ジメチル
−チオ尿素が収率：ｌｌ論量の９１９６であるいは骸化
會惨から融点１６６℃（分解）のヒドロゲンマレエート
が収率ニア３１１て（使用した８β−アミ／に対して）
得られる。

〔ａ）Ｄ＝＋１２５．２°（ｃ　＝　０．５、ぎリジン
）例１１ ９．１０−”デヒドロ−６−メチル−ニルプリ／−８α
−アミ／６５９雫（１，５ミリモル）を例９に記載した
ように１．１′−チオカル〆ニルジイミダゾールで相応
する８α−インチオシアネートに変換する。室温で、改
めて蒸留したジエチルアミン０．５−を満願し、室温で
２時間不活性ガス隻固気下忙反応させ、かつｌ’ｌｊ　
９　Ｋ記載したように後処理する。蒸発Ｓａｔ残渣を塩
化メチレン／水９９：１で珪酸デルを介してＰ遇する。

収量：３−（９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８α
−エルゴリニル）−１，１−ジエチル−チオ尿素４１４
．８ｗ 融点１５７〜１５８℃（分解） 〔α）ｐ　”＋５７７．００（Ｃ＝０．５、ｔリジン）
このジエチルチオ尿素をマレイン酸で造塩することによ
り融点１８３℃（分ｐｓ）のヒドロデフマレエート４６
８ｗｐが得られる。

［ａ）ｐ　＝＋２Ｂ５．Ｂ°（Ｃ＝０．５、ぎリジ／）
例１２ ９．１０−ジデヒドロ−６−メチル−エルゴリン−８β
−アミンを１．１１−チオカルボニルジイミダゾール及
びジエチルアミンと例１１と同ＩＩｊＡ托して反応させ
ることにより融点２０７℃（分解）の３−（９，１０−
ジデヒＰロー６−メ？ルー　８／−ｚルｆｖ＝ル）−１
，１−？）ｘチルチオ尿素もしくは骸化合瞼からヒトＤ
　Ｐ　７マレエートが収率７４．７　％　（８β−アミ
ンに対して）で得られる。

融点１８０℃（分解） ［α］ｐ　＝＋　１４０−９°（Ｃ＝０．５、ピリジン
）例１５ ２−ブロム−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−エル
コリン−８α−アミン６５６■（１，５ミリモル）を１
．１′−チオカルボニルジイミダゾール及びジエテルア
に／と例１１に記載したように反応させることによｎ３
−（２−ブロム−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−
８α−エルイリニル）−１，１−ジエチルチオ尿素５′
５５岬が得られる。〔α〕。＝＋４６°（ｃ＝＝０．５
−、メタノール中） これをＬ（→−酒石酸で造塩することによシ３−（２−
ブロム−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８ａ−エ
ルビリニル）−１，１−１２エチルチオ尿祢、−Ｌ−ヒ
ドロゲノタルトレートに変換する。

収量：４１７キ（理論量の７１チ） 一点２０５℃（分解） ［α］、−＋３４０．８°（ｃ＝０．５％、ビリジ／中
）例１４ ６−メチルーニルプリ／−８ａ−アミン１ミ９ （６−メチル−８α−エルビリニル）−１．１−ジエチ
ルチオ尿素に変換する。

収量＝２４４■（理論量の６８．４％）融点：２１７°
Ｃ（分解；酢酸エステル／エーテル） ＣａｂＤ＝＋３　５．０°（Ｃ＝０．５、ビリシン）同
様にして、ジエチルアミンの代シにピペリジン、Ｎ−メ
チルピペラジ／もしくは４−フルオルアニリンを添加す
ることによシ次のチオ尿素が遊離塩基としてもしくは当
量のマレイン酸もしくはＬ−酒石酸と塩化メチレン及び
／又はメタノール中に溶解することにより相応するヒド
ロデ／ーｆレエート龜しくはＬ−ヒドロダンタルトレー
トを製造する・ ピペリジン−１−チオカルボ／酸−（６−メチル−８ａ
−エルプリニル）−アミド、理論量の６８−１融点２１
０℃（分解）、（５〕，　＝＋４．８°（ｃ＝０．５、
メタノール中）１−（４−フルオルフェニル）−３−（
６−メチル−８α−エルプリニル）−チオ尿素、Ｌ−タ
ルトレート、理論量の８１ｔｌＩ％１１ｉＩ点２６０℃
（分Ｓ）、（（１）Ｄ　Ｗ＋１　７．６°（ｃ＝０．５
、ビリシン中） ４−メチルピペラジ／ー１ーチオカルボン酸−（６−メ
チル−８α−エルコリニル）−アミド、理論量の７４−
１融点２２０℃（分解）、［α）Ｄ＝＋１．８°（ｃ＝
０．５、ぎリゾ／中）例１５ 例１１と同様にして、２−ブロム−６−メチルーニルプ
リ／−８αーアミン１゛４９６−（２−ブロム−６−メ
チル−８ａーエルゴリニル）−１．１−ジエチルチオ尿
素が得られるＯ 収量：３５２．５ダ（理論量の８１％）［ａ］Ｄｇ＝＋
４６、２°（ｃ＝０．５、メタノール）この塩基のＬ−
ヒトｏ　ｌ’　ｙタルトレートは１８０〜１８２℃（分
解）で＃ｔＩＩＩｌする。

例１６ ９、１０−１９”ヒドロ−６−メチル−エルゴリン−８
α−アミ／（１ミリモル）を例１１とＰＩ　ＩＩにして
１．１１−チオカルボニル−ジイミダゾール及び相応す
るアミンと反応させる。

ａ）ジアリルアミ／によシ３−（９．１０−シダヒドロ
−６−メチル−８αーエルゴリニル）−１．１−ビス−
（２−ゾロペン−１−イル）ーチオ尿素が得られる。

収率：理論量の７２％ Ｌ−ヒドロデ／タルトレート：理論量の９６融点１５４
℃（分解） ［ａ）ｐ　”　＋　２２８．２°（ｃ−０，５、メタノ
ール）ｂ）ピロリジンによりぎロリン／−１−チオカル
ボ／酸−（９，１０−ジデヒドロー６−メチルー８α−
エルゴリニル）−アミドが得られる。

収率：理論量の７８− 融点１３８℃（分解） 〔α〕ゎ＝＋２４８．８°（ｃ−０，５、メタノール）
Ｃ）モルホリンによυ毫ルホリンー４−チオカルボン酸
−（９，１０−ジデヒＰロー６−メチルー８α−エルイ
リニル）−アミドが得られる。

収率：ｆＭ理論量８５９６ 融点１２０℃（分解） 〔α）、＝＋２３５°（ｃ＝０．５、ピリジン中）Ｌ−
ヒドロｒ／タルトレート：理論量の８９チ 融点１６７℃（分解） （ａ）Ｄ＝＋２３５’（ｃ＝０．５、ビリジ／中）ｄ）
（２ｓ）−２−ヒドロキシ−メチルピロリジンにより（
２８）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−チオカ
ルボン１ｌｔ−（９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−
８ａ−エルゴリニル）−アミＦが得られる。

収率：理論量の８３９６ 融点１５０℃（分解） 〔α］、＝＋２０３．６°（ｃ＝０．５、ピリジン）ヒ
トｏ　ｌ”　ｙマレエート：理論量の６５９６融点１９
６°Ｃ（分解） （ｃｌｌｐ　＝　＋１７５．８’　（ＣＷ　Ｏ，５、ピ
リジン）ｅ）チオモルホリンによシ３．４．５．６−テ
ト２ヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジ／−４−チオカルが
ン酸−（９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８α−エ
ルコリニル）−アミドが得られる。

収率：理論量の８３９６ 融点９７〜１０８℃（分解） ［α］、＝＋５２０．４°（ｃ　＝　０．５、ビリジ／
）ヒドロｒ／マレエート：理−量の６９９６融点１４８
℃（分解） ［ａ］ｐ　＝＋　２３６−４°（ｃ＝０．５、ビリジ／
）例１７ ３−（９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８ａ−エル
コリニル）−１，１−ジエチル−チオ尿素６５４ダを塩
化メチレフ２註 する。この熱液を水酸化カリウム粉末０．５９及び懺駿
水嵩テト２デチルア／モニクム４Ｑａｊ［加えかつ塩化
アセチル０。２１１ｔｔ添加する。室温で１時間攪拌後
、飽和重炭酸塩浴液及び塩化メチレンを添加し、有機相
を分離し、それを乾燥しかつ蒸発撫縮する。残渣をり０
マドグラフイによシ分離する。３−（１−アセチル−９
。

１ｏ−ジｒヒドロー６ーメチルー８αーエルゴリニル）
−１　、　１−ジエチル−チオ尿素が得られる。

収量＝１２６雫（ＩＩ理論量３１９６）〔α）、＝３４
２°（ｃ＝０．５、ビリジ／中）例１８ ９、１０−ジデヒドロ−１．６−ジメチル−エルゴリン
−８ａ−アミン１ミリモルを例１１に記載したように１
．１’−チオカルざニル−ジイミダゾール及びジエチル
アミ／と反応させて３−（９．１０−ジデヒドロ−１．
６−シメチルー８α−エルコリニル）−１．１−ジエチ
ル−チオ尿素に変換する。クロマトグラフィ後に３−（
９．１０−ジデヒドロ−１．６−ジメテルー８ｃ１−エ
ルプリニル）−１．１−ジエチル−チオ尿素が収率６７
−で得られる。歯量のＬ−輪石酸と塩化メチレン及びメ
タノール中に溶解することによ！Ｄ！−（９．１０−ジ
デヒドロ−１．６−シメチルー８ａ−エルゴリニル）−
１、１−ジエチル−チオ尿素−タルトレートが得られる
。

収量：２２６ｖ（理−量の５１％） ［α）、＝２９６°（ｃ＝０．５、ピリジン中）例１９ 飽和又は不飽和のアミノ化合物を１．１′−チオカルボ
ニル−ジイミダゾール及び続く添加−第−又は第二アミ
ン、伺えはジエチルアミンと反応させることにより例１
１に記載したように相応するチオ尿素を製造する； ａ）３−（９，１０−ジヂヒドμｍ６−ニチルー８α−
エルコリニル）’−１．１−ジエチルーチオ尿素、ヒド
ロゲノタルトレートとして収率：埋−量の４５％ 〔α］、−＋２０９°（ｃ−０，５、ピリジン中）ｋ）
）３−（９，１０−ジデヒドロ−６−ｎ−ｆμルビ−８
ａ−エルプリニル）−１，１−ジエデルーテオ尿素 収率：ａｌ論量の７５− Ｌ−／ル）Ｌ／−ト：収率：理論量の８０％Ｃａｍｐ　
”　２５１°（ｃ＝０．５、ビリジ／中）Ｃ）　　３〜
（シフ四プロぎルメチルー９．１０−ジデヒドａ−ｇｇ
−エルゴリニル）−１，１−ジエチル−チオ尿素 収率：理論量の６８チ Ｌ−タルトレート 収率：理論量の６５ｔｓ ［ａ）ｐ＝＋２６６°（ｃ＝０．５１＆、ピリジン中）
ｄ）１ｔ’！−ジエチル−６−（６−エチル−８α−エ
ルゴリニル）−チオ尿素 収率：理論量の５７％ 〔α）Ｄ＝＋４ｏ°（ｃ　＝　０．５１ｉｔ、　ｃｓｃ
ｔ、　中）ｅ）１．１−ジエチル−３−（６−ｎ−ゾロ
ｔルー８α−エルコリエル）−チオ尿素収率：理論量の
７４９６ しα）Ｄ　５＝４２６　（ｃ＝０．５　　、　ＣＨＣｊ
、　　中　）ｆ）５−Ｃ６−アリル−８α−エルゴリニ
ル）−１，１−１’エチル−チオ尿素 収率：理論量の９８％ Ｌ−タルトレート 収率：理論量の７０５６ （ａ）Ｄ＝３８°（ｃ＝０．５％、ビリジ／中）ｇ）３
−（シクロゾロビルメチル−８α−エルゴリニル）−１
１−１’エチル−チオ尿菓収率：理論量の６８％ Ｌ−タルトレート 収率：理論量の６８％ ［α〕、　＝　４２°（Ｃ＝０．５％、ピリジン中）当
量の１．−酒石酸と共に塩化メチレン及びメタノール中
に溶解するととＫより遊離塩基をタルトレートに変換す
ることができる。

例２０ 例１１と陶様にして、１．６−ジメチル−エルゴリン−
８ａ−アミ／３００ｗｇと、ｉ、ｉ’−チオカルボニル
−ジイミダゾール及びジエチルアミ／から１．１−ジエ
チル−３−（１，６−ジノデル−８α−エルゴリニル）
−チオ尿素２７４ダｔ−製造する。

収率：理論量の６３９６ 〔α）、＝＋６８°（ｃ＝０．５％、ＣＨＣｊ、中）大 設 第１頁の続き ０発　明　者　ヘルベルト・シュナイダードイツ連邦共
和国ベルリン１５ズ イスブルガー　・シュトラ−上２０ ０発　明　者　ウルリツヒ・ニーダ− ドイツ連邦共和国ベルリン２８ツ エルテインガー・シュトラーヤ ７ １’　　明　者　ハンスーペーター・ロレンツドイツ連
邦共和国ベルリン５ル ジデンツシュトラーセ１７−１８

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式■： 〔式中 Ｒ１は水素原子であり、８位の置換基はα又は４位であ
   ってよく、かつ結合９→が二重結合を表わす場合、Ｈａ
   は水素原子ｓｃ１〜４−アルキル基、シクロアルキル基
   又はＣ１−マーアシル基であ抄、１１１は水素原子、塩
   素原子又は夷索原子でありかつＲ４はｃｌ’−ｓ−アル
   キルｔｓｓ　Ｏ，％６−シク費アル中ルーＣ□〜、−ア
   ルキル基、０．〜６−アルケニル基又は０．〜６−アル
   キニル基を表わし、あるｈは結合−一〇が単結合を表わ
   す場合、Ｒ１１及びＲ５は前記のものを表わしかつＲ４
   はｎ　４／として０よ〜６−アルキル１１ｓｓ　Ｏ３〜
   ６−シクロアルキル−〇、〜、−アルキル基、０．〜６
   −アルケニル基又は０８−６−アル中エル基を表わし、 もしくはＲ１は基−Ｃ−ＮＲ”Ｒ６を表わし、８位の置
   換基はα又はβ位であってよく、結合ζヨベ↓０は単結
   合又は二重結合を表わし、Ｈａ。 Ｒ３及びＲ４は前記のものを表わし、ＲＪＩは水素原子
   、ｃｍ〜、。−アルキル基、シクロアルキル基、０３〜
   １０−アルクニル基又は０３〜□。−アルキニル基を表
   わしかつＲ’　Ｉｄ　０１−１ｇ−アルキル基、シクロ
   アルキル基、０３　Ｍ−ユ。−アルケニル基又はｏ：Ｊ
   、Ｏ−アルキニル基を表わすかあるいはＲＩＳとＲ６は
   ｍ−になって更に他のヘテロ原子を含有してよい５〜１
   ０員のへテロ槙式環を形成する〕の８位で輩素置換され
   たエルがｙ　＝ル化合物又はその生態学的Ｅａｔ容な塩
   。 ２．２−ブロム−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−
   エルずりノー８α−アミンである特許請求の＠ａｌｌ　
   １項記載の化合物。 ３、　２−１”シム−６−メテルーエル♂リン−８α−
   アミンである特許請求の範Ｓ側１項記載の化合物。 ４．９．１０−ジデヒドｏ−１５−ｎ−プロピルーエル
   ♂リン−８α−アミンである特許請求の範ｆｌｌｉ１項
   記載の化合物。 ５．３−（９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８α−
   エルプリニル）−１−メチルチオ尿−素である特許請求
   の範８ＪＩ１１項記載の化合戦６、５−（９，１０−ジ
   デヒドロ−６−メチル−８α−エルｆりニル）−１−エ
   チルチオ尿素である特許瞠求Ｏ＠Ｓ第１項記載の化合戦
   ７、　３−（９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８α
   −エルコリニル）−ｉ、ｉ−ジエチルチオ尿素である特
   許請求の範ｓｋｉ項記載の化合物◇ ８、　３−（９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８α
   −エルフリニル）１．１−１’エチルチオ尿素である特
   許請求の範囲畠１項記載の化合物。 ９３−で２−デ・ムー９，１ｏ−ジデヒド・−６−メテ
   クー８α−エルがリニル）−１゜１−ジエチルチオ尿素
   である特許請求の１１Ａｉ！！ｌｊｉ１ｍ記載の化合物
   。 １０．３−（６−メチル−８α−エルゴリニル）−１，
   １−ジエチルチオ尿素である特許請求のＩ＠ｌ！Ｉ亀１
   項記載の化合物。 １１．３−（２−ブロム−６−メチル−８α−エルゴリ
   ニル）−１、１−ジエチルチオ尿素である特許請求の範
   Ｂｊ１１１　ａｔ記載の化合物。 １２．３．４．５．６−テトラしド四−２ａ　−１＊　
   ４−テアゾン−４−テオヵλポン鍍−（９，１０−ジデ
   ヒドロ−６−メチル−８α−エルコリニル）−アミドで
   ある特許請求の＠ｍｌ！！ＩＩ　１項記載の化合物。 １３．３−（９，１０−ジデヒドｔｘ−１５−ｎ−ノロ
   ビル−８α−エルコリニル）−１，１−ジエチルチオ尿
   素である特許請求のＩｉｓ第１項記載の化合物。 １４．５−（６−シクリービルメチルー９，１〇−ジデ
   ヒド胃−８α−エルコリニル）−１、１−ジエチルチオ
   尿素である特許請求の範８１１１１１１項記載の化合物
   。 １５．３−（Ｓ−ｎ−ゾロビＡ／　−８ａ　−工ｐｚｆ
   りニル）−１，１−ジエチルチオ尿素である特許請求の
   範ｓ＃１１項記載の化合物。 １６１−（６−シクロゾロビルメチル−８α−エルコリ
   ニル）−１，１−ｆ／エチルチオ尿素である特許請求の
   範１ｉｊ１１１項記載の化合物。 〔式中 Ｒ１は水素原子であり、８位の置換基はα又はβ位であ
   ってよく、かつ結合’？Ｕが二重結合を表わす場合、Ｒ
   ２は水嵩原子、０１〜１−アルキル基、シクロアルキル
   基又はＣよ〜、−アシル基であシ、Ｒ８は水素原子、塩
   素原子又は臭素原子であシかつＲ４は０１〜６−アルキ
   ル基、ｏ、〜６−°シクロアルキルーＣ□〜３−アルキ
   ル基、０．〜６−−アルケニル基又は０３〜６−アルキ
   ニル基を表わし、あるいは結合９１ヤニ４０が単結合を
   表わす場合　Ｒ２及びＲ３は前記のものを表わしかりＲ
   ４はＲ４′としてＣ□〜６−アルキル基、ＯＳ〜６−シ
   クロアルキル−○よ〜３−アルキル基、０３〜６−アル
   ケニル基又はＪｊ〜６−アルキニル基を表わし、 π もしくはＲＡは基−０−ＮＺ’を軸６を表わし、８位の
   置換基はα又はβ位であってよく、結合←ｉｏは早ｍｅ
   又は二重結合を表わし、Ｈｊ。 Ｒ３及びＲ４は前記Ｑものを表わし、Ｒａは水木原子、
   ０１〜、。−アルキル基、シクロアルキル基、ｃ、〜、
   。−アルケニル基又は０．〜、。−アルキニル基を表わ
   しかつＲ６はＣ□〜、。−アルキル基、シクロアルキル
   基、０３〜□。−アルケニル基又は０３〜、。−アルキ
   ニル基を表わすかあるいはＲ５とＲ６は一緒罠なって更
   に他のへテロ原子を含有してよい５〜１０員のへテロ環
   式環を形成する〕の８位で窒素置換されたエルテリニル
   化合物又はその生理学的Ｋｌ！容な塩を製造する方法に
   おいて、１１が水素原子を表わす一般式■の化合物を製
   造するために公知方法で一般式１： 〔式中８−アミノ基はα又はβ位であってよく、結合９
   Ｆ〒−〇、Ｈａ及びＲ４は前記のものを表わす〕の化合
   物を塩素又は臭素を供与するハロダン化剤と反応させか
   つ場合によシ、１１が水素原子を表わす得られた一般式
   ■の化合物を順次に１．１’−チオカルボニル−ジイミ
   ダゾール、次に一般式：　ＨＮＲ５Ｒ６（式中Ｒ６及び
   Ｒ６は前記のものを表わす〕のアミンと反応させるか又
   は一般式Ｖ： Ｒ６−Ｎ＝Ｏ＝８　　　　　　ｆｆ） 〔式中Ｒ６は前記の４のを表わす〕のインチオシアネー
   トと反応させ、かつ所望の場合にはこのようＫして得ら
   れたＲ６及びＲ６が前記のものを表わすＲ１が−０８−
   ＮＲ５Ｒ６である一般式ＩＯ化合物をアシル化しかつ／
   又はその塩に変換することを特徴とする８位でｉ！ｉ票
   置換されたエルプリニル化合豐の製法。 〔式中 Ｒ１は水素原子であシ、８位の置換基はα又はβ位であ
   ってよく、かつ結合ｊ□ｏ４０が二重結合を表わす場合
   、Ｈｇは水素原子、０□〜４−アルキル基、シクロアル
   キル基又は０□〜、−アシル基であり、Ｒ３は水素原子
   、塩素原子又は臭素原子であシかつＲ４は０１〜６−ア
   ルキル−ｉ％　ａ３〜６−シクロアルキル−〇１〜．−
   アルキル基、０．ｊ〜６−アルケニル基又は０３〜６−
   アルキニル基を表わし、あるいは結合ｇＦ−（０が単結
   合を表わす場合　Ｈａ及びＲ３は前記のものを表わしか
   つＲ４はＲ４′としてＣ□〜６−アルキル基、０３〜６
   −シクロアルキル−〇□〜、−アルキル基、０３〜６−
   アルケニル基又は０３〜６−フルキニル＆を表わし、 もしくはＲ１は基−０−ＮＲ”Ｒ６を表わし、８位の置
   換基はα又はβ位であってよく、結合Ｗ？’は単結合又
   は二重結合を表わし、ＲへＲ３及びＲ４は前記のものｔ
   表わし、Ｒｌｓは水素原子、０□〜、。−アルキル基、
   シクロアルキル基、０．〜、。−アルケニル基又はＣ８
   〜□。−アルキニル基を表わしかつＲ６はＣ□〜、。−
   アルキル基、シクロアルキル基、０．５〜、。−アルケ
   ニル基又は０．〜□。−アルキニル基を表わすかあるい
   はＲ６とＲ６は−ＮＫなって更に他のへテロ原子を含有
   してよい５〜１０員のへテロ項弐壌を形成する〕の８位
   で窒素置換され九エルｆ　リニル化合物又はその生理学
   的ｋｌ！ｉｔ容な塩を製造する方法において、Ｒ１が水
   素原子である一般式ＩＯ化合物を製造する九めに公知方
   法で一般式ｌＩ： 〔式中８位の１１１Ｅ供基はα又はβ位であってよく、
   結合９−・ｏ、基Ｈａ、Ｈ３及びＲ４は前記のものを表
   わしかつＲ？はＣよ〜６−アルキル基を表わす〕の化合
   物を初めにヒーラジンと反応させて酸ヒト２シトに変換
   し、次にこれを亜硝酸と反応させて酸アジドに変換し、
   仁れを加熱によりイソシアネートに変換し、これを水性
   酸と加熱し、かつ場合によｐ％Ｒ１が水嵩原子を表わす
   得られた一般式■の化合物を順次Ｋｌ、１’−チオカル
   ボニルージイオダゾール、次に一般式！りｆＲ８Ｒ６（
   式中Ｒ５及びＲ６は前記のものを表わす〕のアンンと反
   応させるか又は一般式Ｖ： Ｈ６−ＩＪ＝○＝ｓ　　　　　（Ｖ） 〔式中Ｒ６は前記のものを表わす〕のイソチオシアネー
   トと反応させ、かつ所望の場合にはこのようＫして得ら
   れたＲ６及びＲ６が前記のものを表わすＲ１が−０８−
   ＮＲ”Ｒ６である一般式Ｉの化合物をアシル化しかつ／
   又はその塩に変換することを脣黴とする８位でｉ１！素
   置換されたエルｆ９ニル化合物の製法。 １９一般式Ｉ： 〔式中 Ｒ１は水素原子であｐ、８位の置換基はα又はβ位であ
   ってよく、かつ結合−＋Ｏが二重結合１表わす場合、Ｒ
   １は水素原子、０．〜４−アル中ル基、シフ胃アルキル
   基又ｔｔ　ｏよ〜、−アシル基であυ、Ｈａは水素原子
   、塩素原子又は臭素原子であシかつＲ４は０よ〜６−ア
   ルキルａＳ　Ｏ３〜６−シク四アルキル−ｃｍ〜３−ア
   ルキル基、０．〜６−アルケニル基又は０３．６−アル
   中ニル基を表かし、あるいは結合−６−０が単結合を表
   わす場合、１３１及びＲ３は前記のものを表わしかつＲ
   ４はＲ４′としてＯ□〜６−アル’？＃基％　Ｏｊ〜６
   −シクロアルキル（１〜３−アルキル基、０．−６−ア
   ルケニル基又は０．〜６−アルキニル基を表わし、 もしくはＲ１は基−０−ＭＲ６Ｒ６を表わし、８位の置
   換基はα又紘β位であってよく、結合＋Ｏは単結合又は
   二重結合を表わし、Ｈｇ。 Ｒ１１及びＲ４は前記のものを表わし、Ｒ８は水素原子
   、０．〜、。−アルキル基、シフ薗アル中ル基、Ｏ６〜
   □。−アルクニル基又は０．〜□０−アルキニルーを表
   わしかつＲ６は０．〜１０−アルキル基、シクロアルキ
   ル基、０．〜□。−アルケニル基又は０．〜□。−アル
   華エル基を表わすかあるいはＨａとＲ６は一繍になって
   更に他のヘテロ原子を含有してよい５〜１０員のヘテｃ
   １１１１弐積を形成する）Ｏａ位で窒素置換され九二ル
   イ９　＝ル化合物又はその生湯学的に認容な塩を製造す
   る方法に鼾いて　ＨＡが水素原子である一般式Ｉの化合
   物を製造する丸めに公知方法で一般式Ｉｖ： 〔式中８位の置換基はα又はβ位であり、結合−Ａｏ、
   １３１及びＲ３紘前記のものを表わしかつＲ８は０□〜
   ６−アルキル基を表わす〕の化合物を極性溶剤中でアル
   キル化試礪Ｒ’−Ｘ〔式中Ｒ４は前記のものを表わしか
   っ！はハロゲノ、−０８０３０□〜８−アルキル基又は
   −０−８０，−０，１１，−Ｒ”　（式中Ｒ９は水素原
   子又はメチル基を表わす）基を表わす〕と反応させかつ
   この６−アルキル化合物のブミド脱離を行ない、かつ場
   合によＪ）、ＨＡが水＃Ｃ臘子を表わす得られ九一般式
   ■の化合物を順次に１．１’−チオカルボニル−シイ宅
   ダシー＃％次に一般式ＨＮＲａＲ６（式やＨａ及びＲ６
   は前記のものを表わす〕のアンンと反応させるか又祉一
   般式Ｖ： Ｒ’−ＮｍＯ！Ｂ　　　　　　　（ｖ）〔式中Ｒ６は前
   記のものを表わす〕のイソチオシアネートと反応させ、
   かつ所望の場合にはとのようにして得られ九Ｒ６及びＲ
   ６が前記のものを表わすＢｌが−０８−翼１６Ｂ　６で
   ある一般式ＩＯ化合物をアシル化しかつ／又はその塩に
   変換すゐこ・とを骨徽とする８位で窒素置換され九エル
   ｆリニル化合物の製法。 ２ａ一般式１： 〔式中 Ｒ１は水素原子であり、８位の置換基はα又はβ位であ
   ってよく、かつ結合−−＋０が二重結合を表わす場合、
   Ｈｌｉは水嵩原子、０１〜４−アルキル基、シクロアル
   キルａ又ハｃｍ〜。 −アシル基であり　Ｒ３は水素原子、塩素原子又紘臭素
   原子であシかつＲ４はＣ□〜６−アルキル基、０８〜ｆ
   、−シクロアルキル−Ｃ□〜３アルキル基、０３〜６−
   アルケニル基又は０３〜・−アルキニル基を表わし、あ
   るいは結合−＝＝÷が単結合を表わす場合、Ｈａ及びＲ
   ３は前記のものを表わし°かつＲ４はＲ４／として０□
   〜６−アルキル基％　Ｃ３〜６−シクロアルキル−〇□
   〜、−アルキル基、０．−６−アルケニル基又は０８〜
   ６−アルキニル基を表わし、 もしくはＨｌは基−Ｃ−ＮＲ６Ｒ６を表わし、８位の置
   換基はα又はβ位であってよく、結合、？−＝−４０は
   単結合又は二重結合を表わし、Ｒ−Ｒ３及びＲ４は前記
   のものを表わし、Ｒ”ｌｄ水累２子、０１〜□。−アル
   キル基、シクロアルキル基、０３〜よ。−アルケニル基
   又は０．〜□０−アルキニル基を表わしかつＲ６はＣ工
   〜、。−アルキル基、シクロアルキル基ｓ　Ｏ，〜、。 −アルケニル基又は０．〜、。−アルキニル基を表わす
   かあるいはＨｈとＲ６は一緒になって更に他のへテロ原
   子を含有してよい５〜１０員のへテロ環式環を形成する
   〕の８位で窒素置換され九二ルプ９　＝ル化合物又はそ
   の生塩学的Ｋ１１客な塩少なくとも１種を含有する２１
   ８系のドヘパ虐ン欠乏症の治療用もしくは降圧用ａｔ　
   ＩＩ　。