JPH0450313B2 - - Google Patents
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- JPH0450313B2 JPH0450313B2 JP58197743A JP19774383A JPH0450313B2 JP H0450313 B2 JPH0450313 B2 JP H0450313B2 JP 58197743 A JP58197743 A JP 58197743A JP 19774383 A JP19774383 A JP 19774383A JP H0450313 B2 JPH0450313 B2 JP H0450313B2
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Description
本発明は極めて優れた活性を示す新規ピリドン
カルボン酸誘導体に関する。更に詳しくは、本発
明の化合物は、下記一般式 （式中、Ｘはハロゲン原子を、R1およびR2は
同一または異なつて水素原子、アシル基、または
低級アルキル基を、ｍは整数１または２を、ｎは
整数１，２または３を意味する。ただし、ｍとｎ
の和が３である場合にはR1，R2の一方はアシル
基である。） で表わされるピリドンカルボン酸誘導体は、その
エステル、あるいはその塩である。 本発明の化合物の中で好ましい化合物は、式
〔〕において、Ｘがフツ素であり、R1が水素原
子またはメチル基で、R2が水素原子であり、
（ｍ，ｎ）の組み合わせが（１，１），（１，２），
（１，３），（２，２）である化合物である。 本発明の化合物の塩は、酢酸、乳酸、コハク
酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、マロン酸、
グルコン酸等の有機酸、アスパラギン酸、グルタ
ミン酸等のアミノ酸との塩、或いは塩酸、リン酸
等の無機酸との塩、或いは式〔〕の化合物のナ
トリウム、カリウム、亜鉛、銀等の金属塩、或い
は有機塩基との塩である。 本発明の化合物は、また水和物としても存在し
うる。従つて、この様な形のものも当然本発明の
化合物に包含される。 本発明の化合物のうち好ましい化合物を列挙す
れば次の通りである。 ・７−（３−アミノ−１−アゼチジニル）−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸。 ・７−（３−ジメチルアミノ−１−アゼチジニル）
−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−
３−カルボン酸。 ・７−（３−アミノ−１−ピペリジニル）−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸。 ・７−（３−メチルアミノ−１−ピペリジニル）−
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸。 ・７−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸。 ・７−（４−メチルアミノ−１−ピペリジニル）−
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸。 次に本発明の化合物の製造法につき以下に説明
する。 本発明の化合物は、下記一般式 （式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｙは後記脂肪族
環状アミン誘導体〔〕と置換しうる官能基を意
味する。） で表わされるカルボン酸またはそのエステル（好
ましくは低級アルキルエステル）と下記一般式 （式中、R1，R2，ｍ，ｎは前掲と同じ。） で表わされる脂肪族環状アミン誘導体を反応せし
め、エステル体が得られたときは、これをさらに
加水分解することにより製造することができる。 式〔〕のＹで示した反応性官能基としては、
アリールスルホニル、低級アルキルスルホニル、
ハロゲン原子、低級アルコキシ、アリールチオ、
低級アルキルチオ、低級アルキルスルフイニル、
アリールスルフイニル、アリールスルホニルオキ
シ、低級アルキルスルホニルオキシ等が挙げられ
る。 本反応は、エタノール、アセトニトリル、ジオ
キサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、トルエン、キシレンの如き不活性溶媒
中、20〜180℃、好ましくは50〜150℃において、
原料化合物〔〕またはそのエステル〔〕とを
５〜120分間、通常は20〜60分間混合攪拌するこ
とにより実施できる。原料化合物〔〕の原料化
合物〔〕またはそのエステルに対する使用量は
当量ないしやゝ過剰量である。原料化合物〔〕
またはそのエステルのＹの官能基の種類により、
反応の結果、有機酸、塩酸等の酸が副生するの
で、かゝる場合には酸受容体を使用するのが一般
的であるが、原料化合物〔〕を過剰に用い、酸
受容体としての役割を兼ねさせてもよい。 また、本反応で使用される原料化合物〔〕
は、可能ならば、その側鎖の置換基を保護した形
で用い、反応完了後常法によりその保護基を除去
してもよい。保護基としては、β−ラクタム形抗
生物質、ペプチド、または核酸の化学において通
常用いられる保護基が使用される。 原料化合物〔〕またはそのエステルは参考例
に記載の方法或いはこれに準じた方法で製造しう
る。 この様にして製造される本発明の化合物は、常
法に従い単離、精製される。単離、精製条件によ
つて、塩の形、遊離カルボン酸や遊離アミンの
形、水和物の形で得られるが、これらは、目的に
応じて相互に変換され、目的とする形の本発明の
化合物が製造される。 かくして得られる化合物〔〕およびその塩は
いずれも新規化合物であり、極めて優れた抗菌活
性を示すので、抗菌剤として価値のあるものであ
る。これらの化合物は、人体および動物用医薬は
勿論のこと、魚病薬、農薬、食品の保存剤として
も使用することが可能である。 次に本発明の主要化合物の抗菌活性について、
以下にデータを挙げる。
カルボン酸誘導体に関する。更に詳しくは、本発
明の化合物は、下記一般式 （式中、Ｘはハロゲン原子を、R1およびR2は
同一または異なつて水素原子、アシル基、または
低級アルキル基を、ｍは整数１または２を、ｎは
整数１，２または３を意味する。ただし、ｍとｎ
の和が３である場合にはR1，R2の一方はアシル
基である。） で表わされるピリドンカルボン酸誘導体は、その
エステル、あるいはその塩である。 本発明の化合物の中で好ましい化合物は、式
〔〕において、Ｘがフツ素であり、R1が水素原
子またはメチル基で、R2が水素原子であり、
（ｍ，ｎ）の組み合わせが（１，１），（１，２），
（１，３），（２，２）である化合物である。 本発明の化合物の塩は、酢酸、乳酸、コハク
酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、マロン酸、
グルコン酸等の有機酸、アスパラギン酸、グルタ
ミン酸等のアミノ酸との塩、或いは塩酸、リン酸
等の無機酸との塩、或いは式〔〕の化合物のナ
トリウム、カリウム、亜鉛、銀等の金属塩、或い
は有機塩基との塩である。 本発明の化合物は、また水和物としても存在し
うる。従つて、この様な形のものも当然本発明の
化合物に包含される。 本発明の化合物のうち好ましい化合物を列挙す
れば次の通りである。 ・７−（３−アミノ−１−アゼチジニル）−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸。 ・７−（３−ジメチルアミノ−１−アゼチジニル）
−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−
３−カルボン酸。 ・７−（３−アミノ−１−ピペリジニル）−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸。 ・７−（３−メチルアミノ−１−ピペリジニル）−
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸。 ・７−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸。 ・７−（４−メチルアミノ−１−ピペリジニル）−
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸。 次に本発明の化合物の製造法につき以下に説明
する。 本発明の化合物は、下記一般式 （式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｙは後記脂肪族
環状アミン誘導体〔〕と置換しうる官能基を意
味する。） で表わされるカルボン酸またはそのエステル（好
ましくは低級アルキルエステル）と下記一般式 （式中、R1，R2，ｍ，ｎは前掲と同じ。） で表わされる脂肪族環状アミン誘導体を反応せし
め、エステル体が得られたときは、これをさらに
加水分解することにより製造することができる。 式〔〕のＹで示した反応性官能基としては、
アリールスルホニル、低級アルキルスルホニル、
ハロゲン原子、低級アルコキシ、アリールチオ、
低級アルキルチオ、低級アルキルスルフイニル、
アリールスルフイニル、アリールスルホニルオキ
シ、低級アルキルスルホニルオキシ等が挙げられ
る。 本反応は、エタノール、アセトニトリル、ジオ
キサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、トルエン、キシレンの如き不活性溶媒
中、20〜180℃、好ましくは50〜150℃において、
原料化合物〔〕またはそのエステル〔〕とを
５〜120分間、通常は20〜60分間混合攪拌するこ
とにより実施できる。原料化合物〔〕の原料化
合物〔〕またはそのエステルに対する使用量は
当量ないしやゝ過剰量である。原料化合物〔〕
またはそのエステルのＹの官能基の種類により、
反応の結果、有機酸、塩酸等の酸が副生するの
で、かゝる場合には酸受容体を使用するのが一般
的であるが、原料化合物〔〕を過剰に用い、酸
受容体としての役割を兼ねさせてもよい。 また、本反応で使用される原料化合物〔〕
は、可能ならば、その側鎖の置換基を保護した形
で用い、反応完了後常法によりその保護基を除去
してもよい。保護基としては、β−ラクタム形抗
生物質、ペプチド、または核酸の化学において通
常用いられる保護基が使用される。 原料化合物〔〕またはそのエステルは参考例
に記載の方法或いはこれに準じた方法で製造しう
る。 この様にして製造される本発明の化合物は、常
法に従い単離、精製される。単離、精製条件によ
つて、塩の形、遊離カルボン酸や遊離アミンの
形、水和物の形で得られるが、これらは、目的に
応じて相互に変換され、目的とする形の本発明の
化合物が製造される。 かくして得られる化合物〔〕およびその塩は
いずれも新規化合物であり、極めて優れた抗菌活
性を示すので、抗菌剤として価値のあるものであ
る。これらの化合物は、人体および動物用医薬は
勿論のこと、魚病薬、農薬、食品の保存剤として
も使用することが可能である。 次に本発明の主要化合物の抗菌活性について、
以下にデータを挙げる。
【表】
【表】
【表】
本発明の化合物を人に抗菌剤として使用する場
合、その投与量は、年齢、体重、症状、投与経
路、投与回数等により異なるが、１日当たり５mg
〜5gを１回ないし数回に分けて投与することが
推奨される。投与経路は経口、非経口のいずれで
もよい。 本発明の化合物は原末のままでもよいが、通常
製剤用担体と共に調製された形で投与される。そ
の具体例としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、
細粒剤、散剤、シロツプ剤、注射剤が挙げられ
る。これらの製剤は常法に従つて調製される。経
口用製剤担体としては、デンプン、マンニツト、
結晶セルロース、CMC Na等の製剤分野におい
て常用され、かつ本発明の化合物と反応しない物
質が用いられる。注射用担体としては、水、生理
食塩水、グルコース溶液、輪液剤の注射剤の分野
で常用される担体が挙げられる。 次に実施例および参考例を挙げて本発明化合物
の合成法を更に説明する。 実施例 １ ７−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸の塩酸塩の合成 (1) ７−（ｐ−トルイルスルホニル）−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸エチル860mg、４−アセチルアミノピペ
リジン1.1g，エタノール40mlの混合物を２時間
加熱還流する。溶媒を留去し、残渣にエタノー
ルとイソプロピルエーテルの混液を加え、析出
する結晶を濾取し、７−（４−アセチルアミノ
−１−ピペリジニル）−１−シクロプロピル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチ
ル607mgを得る。融点226℃：再結晶溶媒、エタ
ノールとイソプロピルエーテルの混液。 (2) 前項で得たエステル470mgと20％塩酸８mlの
混合物を７時間加熱還流する。溶媒を減圧下濃
縮乾固し、残渣にエタノールを加え、析出する
結晶を濾取し、７−（４−アミノ−１−ピペリ
ジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナ
フチリジン−３−カルボン酸の塩酸塩の360mg
を得る。融点265−269℃（分解）：再結晶溶媒、
水−エーテルの混液。 実施例 ２ ７−（３−アミノ−１−アゼチジニル）−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸の合成 (1) ７−（ｐ−トルイルスルホニル）−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸エチル2g、３−トリフルオロアセチル
アミノアゼチジン1.68g，トリエチルアミン
1.2g、エタノール40mlの混合物を30分間加熱還
流する。溶媒を減圧下に留去し、得られる粗結
晶をエタノールから再結晶して、１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−７−（３−トリフルオ
ロアセチルアミノ−１−アゼチジニル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸エチル1.52gを得る。融
点271−273℃。 (2) 前項で得た化合物1.33g、エタノール１ml、
1N水酸化ナトリウム水溶液15mlの混合物を70
〜80℃で45分間加熱した後、2N酢酸水溶液６
mlを加え、析出する結晶を濾取し、７−（３−
アミノ−１−アゼチジニル）−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸915mgを得る。融点273−274℃（分解）。 (3) 前項で得た化合物550mgと水10mlの混合物に
1N塩酸２mlを加え30分間攪拌する。析出する
結晶を濾取し、７−（３−アミノ−１−アゼチ
ジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナ
フチリジン−３−カルボン酸の塩酸塩505mgを
得る。水から再結晶し、約110℃で乾燥する。
融点281−283℃（分解）。 実施例 ３ ７−（３−アセチルアミノ−１−ピロリジニル）
−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−
３−カルボン酸の合成 ７−（ｐ−トルイルスルホニル）−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
402mg、３−アセチルアミノピロリジン640mg，ア
セトニトリル５mlの混合物を30分間加熱還流す
る。溶媒を留去し、残渣に水を加え、10％塩酸で
酸性にする。析出する結晶を濾取し、結晶をクロ
ロホルム−エタノールから再結晶して、７−（３
−アセチルアミノ−１−ピロリジニル）−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸284mgを得る。融点293−294℃（分解）。 実施例 ４ ７−（３−アセチルアミノ−１−ピロリジニル）
−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−
３−カルボン酸の合成 ７−（ｐ−トルイルチオ）−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸200mg、
３−アセチルアミノピロリジン346mg，Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド２mlの混合物を110〜120℃
で３時間加熱還流する。溶媒を減圧下留去し、残
渣に水を加え、塩酸水溶液で酸性にする。析出す
る結晶を濾取し、結晶をクロロホルム−エタノー
ルから再結晶して、７−（３−アセチルアミノ−
１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸120mgを得る。 実施例 ５ ７−（３−アセチルアミノ−１−ピロリジニル）
−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−
３−カルボン酸の合成 ７−（ｐ−トルイルスルホニル）−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
804mg、３−アセチルアミノピロリジン384mg，ト
リエチルアミン202mg、アセトニトリル20mlの混
合物を30分間加熱還流する。減圧下に濃縮乾固
し、残渣に水を加え、酢酸水溶液で酸性にする。
結晶を濾取し、クロロホルム−エタノールから再
結晶して、７−（３−アセチルアミノ−１−ピロ
リジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフ
チリジン−３−カルボン酸650mgを得る。融点293
−294℃（分解）。 実施例 ６ ７−（３−アセチルアミノ−１−ピロリジニル）
−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−
３−カルボン酸エチルの合成 ７−（ｐ−トルイルチオ）−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
と３−アセチルアミノピロリジンを用い、実施例
４と同様に処理して、７−（３−アセチルアミノ
−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルを
得る。 参考例 １ ７−（ｐ−トルイルスルホニル）−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
エチルの合成 (1) 公知化合物２，６−ジクロロ−５−フルオロ
ニコチノニトリル32.5gを、エタノール400ml
中、ｐ−チオクレゾール23.2gと水酸化カリウ
ム12.2gから得られるｐ−チオクレゾールのカ
リウム塩とを室温下反応させ、２−クロロ−６
−（ｐ−トルイルチオ）−５−フルオロニコチノ
ニトリル42.2gを得る。融点124−125℃ (2) この化合物36gを乾燥ジメチルスルホキシド
180mlに溶解し、無水フツ化カリウム22.2gを加
えて130〜135℃１時間加熱攪拌する。溶媒を減
圧下に留去し、残留物に水を加え、得られる粗
結晶をエタノールから再結晶して、２，５−ジ
フルオロ−６−（ｐ−トルイルチオ）ニコチノ
ニトリル30gを得る。融点120−121℃。 (3) この化合物4gに無水エタノール中乾燥塩化
水素を反応させ、２，５−ジフルオロ−６−
（ｐ−トルイルチオ）ニコチン酸エチル3gを得
る。 (4) 上記反応を繰り返し、得られた２，５−ジフ
ルオロ−６−（ｐ−トルイルチオ）ニコチン酸
エチル25gをジメチルホルムアミド400mlに溶
解し、これにＮ−シクロプロピルアミノプロピ
オン酸エチル25.4gと炭酸水素ナトリウム14gを
加え、100〜110℃にて10時間加熱攪拌する。溶
媒を減圧下留去し、残留物に水を加え、トルエ
ンで抽出する。トルエン層を希塩酸、ついで水
で洗浄後、トルエン層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥する。トルエンを減圧留去し、粘稠性液体
の６−（ｐ−トルイルチオ）−２−〔Ｎ−シクロ
プロピル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチ
ル）アミノ〕−５−フルオロニコチン酸エチル
32gを得る。 (5) この化合物3.2gを乾燥トルエン50mlに溶解
し、これに室温にて65％水素化ナトリウム
0.32gを加え、混合物を10分間攪拌する。触媒
量の無水エタノールを加え、さらに２時間攪拌
する。ついで50〜60℃にて１時間加熱後、水を
加え、10％酢酸水溶液で中和する。有機層を分
取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、トルエン
を減圧下留去する。得られる粗結晶をｎ−ヘキ
サンとイソプロピルエーテルの混液から再結晶
し、７−（ｐ−トルイルチオ）−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−
３−カルボン酸エチル2.5gを得る。融点124−
125℃。 (6) この化合物2.0gをトルエン50mlに溶解し、こ
れに２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ
−ベンゾキノン1.25gを加え、室温にて２時間、
ついで50〜60℃で１時間加熱攪拌する。冷後、
析出する結晶を濾取し、クロロホルムに溶解
し、1N水酸化ナトリウム、水にて順次洗浄し、
クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。クロロホルムを留去し、得られる粗結晶を
エタノールとイソプロピルエーテルの混液から
再結晶して、７−（ｐ−トルイルチオ）−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−
カルボン酸エチル1.7gを得る。融点186−187
℃。 (7) この化合物1.59gとｍ−クロロ過安息香酸
（80％）1.90gをクロロホルム50mlに溶解し、30
分間加熱還流する。冷後、2N炭酸ナトリウム、
水にて順次洗浄し、クロロホルム層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。クロロホルムを留去
し、得られる粗結晶を酢酸エチルから再結晶し
て、７−（ｐ−トルイルスルホニル）−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸エチル1.55gを得る。融点216−218℃。 参考例 ２ ７−（ｐ−トルイルチオ）−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
の合成 ７−（ｐ−トルイルチオ）−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
1gを10N硫酸10mlに溶解し、105〜115℃で１時間
加熱攪拌する。反応混合物を氷水にあけ、析出す
る結晶を濾取し、クロロホルム−エタノールから
再結晶して、７−（ｐ−トルイルチオ）−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸530mgを得る。融点224−226℃。 参考例 ３ ７−（ｐ−トルイルスルホニル）−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸の合成 ７−（ｐ−トルイルスルチオ）−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
300mgを塩化メチレン６mlに溶解し、80％ｍ−ク
ロロ過安息香酸350mgを加え、室温で２時間攪拌
する。溶媒を留去し、残渣にエタノールを加え、
冷後、析出する結晶を濾取する。得られた結晶を
クロロホルムから再結晶して、７−（ｐ−トルイ
ルスルホニル）−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−
ナフチリジン−３−カルボン酸280mgを得る。融
点236−239℃。
合、その投与量は、年齢、体重、症状、投与経
路、投与回数等により異なるが、１日当たり５mg
〜5gを１回ないし数回に分けて投与することが
推奨される。投与経路は経口、非経口のいずれで
もよい。 本発明の化合物は原末のままでもよいが、通常
製剤用担体と共に調製された形で投与される。そ
の具体例としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、
細粒剤、散剤、シロツプ剤、注射剤が挙げられ
る。これらの製剤は常法に従つて調製される。経
口用製剤担体としては、デンプン、マンニツト、
結晶セルロース、CMC Na等の製剤分野におい
て常用され、かつ本発明の化合物と反応しない物
質が用いられる。注射用担体としては、水、生理
食塩水、グルコース溶液、輪液剤の注射剤の分野
で常用される担体が挙げられる。 次に実施例および参考例を挙げて本発明化合物
の合成法を更に説明する。 実施例 １ ７−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸の塩酸塩の合成 (1) ７−（ｐ−トルイルスルホニル）−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸エチル860mg、４−アセチルアミノピペ
リジン1.1g，エタノール40mlの混合物を２時間
加熱還流する。溶媒を留去し、残渣にエタノー
ルとイソプロピルエーテルの混液を加え、析出
する結晶を濾取し、７−（４−アセチルアミノ
−１−ピペリジニル）−１−シクロプロピル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチ
ル607mgを得る。融点226℃：再結晶溶媒、エタ
ノールとイソプロピルエーテルの混液。 (2) 前項で得たエステル470mgと20％塩酸８mlの
混合物を７時間加熱還流する。溶媒を減圧下濃
縮乾固し、残渣にエタノールを加え、析出する
結晶を濾取し、７−（４−アミノ−１−ピペリ
ジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナ
フチリジン−３−カルボン酸の塩酸塩の360mg
を得る。融点265−269℃（分解）：再結晶溶媒、
水−エーテルの混液。 実施例 ２ ７−（３−アミノ−１−アゼチジニル）−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸の合成 (1) ７−（ｐ−トルイルスルホニル）−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸エチル2g、３−トリフルオロアセチル
アミノアゼチジン1.68g，トリエチルアミン
1.2g、エタノール40mlの混合物を30分間加熱還
流する。溶媒を減圧下に留去し、得られる粗結
晶をエタノールから再結晶して、１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−７−（３−トリフルオ
ロアセチルアミノ−１−アゼチジニル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸エチル1.52gを得る。融
点271−273℃。 (2) 前項で得た化合物1.33g、エタノール１ml、
1N水酸化ナトリウム水溶液15mlの混合物を70
〜80℃で45分間加熱した後、2N酢酸水溶液６
mlを加え、析出する結晶を濾取し、７−（３−
アミノ−１−アゼチジニル）−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸915mgを得る。融点273−274℃（分解）。 (3) 前項で得た化合物550mgと水10mlの混合物に
1N塩酸２mlを加え30分間攪拌する。析出する
結晶を濾取し、７−（３−アミノ−１−アゼチ
ジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナ
フチリジン−３−カルボン酸の塩酸塩505mgを
得る。水から再結晶し、約110℃で乾燥する。
融点281−283℃（分解）。 実施例 ３ ７−（３−アセチルアミノ−１−ピロリジニル）
−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−
３−カルボン酸の合成 ７−（ｐ−トルイルスルホニル）−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
402mg、３−アセチルアミノピロリジン640mg，ア
セトニトリル５mlの混合物を30分間加熱還流す
る。溶媒を留去し、残渣に水を加え、10％塩酸で
酸性にする。析出する結晶を濾取し、結晶をクロ
ロホルム−エタノールから再結晶して、７−（３
−アセチルアミノ−１−ピロリジニル）−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸284mgを得る。融点293−294℃（分解）。 実施例 ４ ７−（３−アセチルアミノ−１−ピロリジニル）
−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−
３−カルボン酸の合成 ７−（ｐ−トルイルチオ）−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸200mg、
３−アセチルアミノピロリジン346mg，Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド２mlの混合物を110〜120℃
で３時間加熱還流する。溶媒を減圧下留去し、残
渣に水を加え、塩酸水溶液で酸性にする。析出す
る結晶を濾取し、結晶をクロロホルム−エタノー
ルから再結晶して、７−（３−アセチルアミノ−
１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸120mgを得る。 実施例 ５ ７−（３−アセチルアミノ−１−ピロリジニル）
−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−
３−カルボン酸の合成 ７−（ｐ−トルイルスルホニル）−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
804mg、３−アセチルアミノピロリジン384mg，ト
リエチルアミン202mg、アセトニトリル20mlの混
合物を30分間加熱還流する。減圧下に濃縮乾固
し、残渣に水を加え、酢酸水溶液で酸性にする。
結晶を濾取し、クロロホルム−エタノールから再
結晶して、７−（３−アセチルアミノ−１−ピロ
リジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフ
チリジン−３−カルボン酸650mgを得る。融点293
−294℃（分解）。 実施例 ６ ７−（３−アセチルアミノ−１−ピロリジニル）
−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−
３−カルボン酸エチルの合成 ７−（ｐ−トルイルチオ）−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
と３−アセチルアミノピロリジンを用い、実施例
４と同様に処理して、７−（３−アセチルアミノ
−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルを
得る。 参考例 １ ７−（ｐ−トルイルスルホニル）−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
エチルの合成 (1) 公知化合物２，６−ジクロロ−５−フルオロ
ニコチノニトリル32.5gを、エタノール400ml
中、ｐ−チオクレゾール23.2gと水酸化カリウ
ム12.2gから得られるｐ−チオクレゾールのカ
リウム塩とを室温下反応させ、２−クロロ−６
−（ｐ−トルイルチオ）−５−フルオロニコチノ
ニトリル42.2gを得る。融点124−125℃ (2) この化合物36gを乾燥ジメチルスルホキシド
180mlに溶解し、無水フツ化カリウム22.2gを加
えて130〜135℃１時間加熱攪拌する。溶媒を減
圧下に留去し、残留物に水を加え、得られる粗
結晶をエタノールから再結晶して、２，５−ジ
フルオロ−６−（ｐ−トルイルチオ）ニコチノ
ニトリル30gを得る。融点120−121℃。 (3) この化合物4gに無水エタノール中乾燥塩化
水素を反応させ、２，５−ジフルオロ−６−
（ｐ−トルイルチオ）ニコチン酸エチル3gを得
る。 (4) 上記反応を繰り返し、得られた２，５−ジフ
ルオロ−６−（ｐ−トルイルチオ）ニコチン酸
エチル25gをジメチルホルムアミド400mlに溶
解し、これにＮ−シクロプロピルアミノプロピ
オン酸エチル25.4gと炭酸水素ナトリウム14gを
加え、100〜110℃にて10時間加熱攪拌する。溶
媒を減圧下留去し、残留物に水を加え、トルエ
ンで抽出する。トルエン層を希塩酸、ついで水
で洗浄後、トルエン層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥する。トルエンを減圧留去し、粘稠性液体
の６−（ｐ−トルイルチオ）−２−〔Ｎ−シクロ
プロピル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチ
ル）アミノ〕−５−フルオロニコチン酸エチル
32gを得る。 (5) この化合物3.2gを乾燥トルエン50mlに溶解
し、これに室温にて65％水素化ナトリウム
0.32gを加え、混合物を10分間攪拌する。触媒
量の無水エタノールを加え、さらに２時間攪拌
する。ついで50〜60℃にて１時間加熱後、水を
加え、10％酢酸水溶液で中和する。有機層を分
取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、トルエン
を減圧下留去する。得られる粗結晶をｎ−ヘキ
サンとイソプロピルエーテルの混液から再結晶
し、７−（ｐ−トルイルチオ）−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−
３−カルボン酸エチル2.5gを得る。融点124−
125℃。 (6) この化合物2.0gをトルエン50mlに溶解し、こ
れに２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ
−ベンゾキノン1.25gを加え、室温にて２時間、
ついで50〜60℃で１時間加熱攪拌する。冷後、
析出する結晶を濾取し、クロロホルムに溶解
し、1N水酸化ナトリウム、水にて順次洗浄し、
クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。クロロホルムを留去し、得られる粗結晶を
エタノールとイソプロピルエーテルの混液から
再結晶して、７−（ｐ−トルイルチオ）−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−
カルボン酸エチル1.7gを得る。融点186−187
℃。 (7) この化合物1.59gとｍ−クロロ過安息香酸
（80％）1.90gをクロロホルム50mlに溶解し、30
分間加熱還流する。冷後、2N炭酸ナトリウム、
水にて順次洗浄し、クロロホルム層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。クロロホルムを留去
し、得られる粗結晶を酢酸エチルから再結晶し
て、７−（ｐ−トルイルスルホニル）−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸エチル1.55gを得る。融点216−218℃。 参考例 ２ ７−（ｐ−トルイルチオ）−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
の合成 ７−（ｐ−トルイルチオ）−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
1gを10N硫酸10mlに溶解し、105〜115℃で１時間
加熱攪拌する。反応混合物を氷水にあけ、析出す
る結晶を濾取し、クロロホルム−エタノールから
再結晶して、７−（ｐ−トルイルチオ）−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸530mgを得る。融点224−226℃。 参考例 ３ ７−（ｐ−トルイルスルホニル）−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸の合成 ７−（ｐ−トルイルスルチオ）−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
300mgを塩化メチレン６mlに溶解し、80％ｍ−ク
ロロ過安息香酸350mgを加え、室温で２時間攪拌
する。溶媒を留去し、残渣にエタノールを加え、
冷後、析出する結晶を濾取する。得られた結晶を
クロロホルムから再結晶して、７−（ｐ−トルイ
ルスルホニル）−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−
ナフチリジン−３−カルボン酸280mgを得る。融
点236−239℃。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ｘはハロゲン原子を、R1およびR2は
同一または異なつて水素原子、アシル基、または
低級アルキル基を、ｍは整数１または２を、ｎは
整数１，２または３を意味する。ただし、ｍとｎ
の和が３である場合にはR1，R2の一方はアシル
基である。） で表わされるピリドンカルボン酸誘導体、そのエ
ステル、あるいはその塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58197743A JPS6089480A (ja) | 1983-10-21 | 1983-10-21 | ピリドンカルボン酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58197743A JPS6089480A (ja) | 1983-10-21 | 1983-10-21 | ピリドンカルボン酸誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6089480A JPS6089480A (ja) | 1985-05-20 |
| JPH0450313B2 true JPH0450313B2 (ja) | 1992-08-13 |
Family
ID=16379601
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58197743A Granted JPS6089480A (ja) | 1983-10-21 | 1983-10-21 | ピリドンカルボン酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6089480A (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| JPS60172981A (ja) * | 1984-02-17 | 1985-09-06 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | １，８−ナフチリジン誘導体 |
| DE3508816A1 (de) * | 1985-01-10 | 1986-07-10 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 6,7-disubstituierte 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridin-3-carbonsaeuren |
| WO1989003828A1 (en) * | 1987-10-26 | 1989-05-05 | Pfizer Inc. | Azetidinyl quinolone carboxylic acids and esters |
| FR2634483B2 (fr) * | 1987-12-29 | 1994-03-04 | Esteve Labor Dr | Derives des acides 7-(1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoleine-3-carboxyliques, leur preparation et leur application en tant que medicaments |
| FR2649106A2 (fr) * | 1989-06-29 | 1991-01-04 | Esteve Labor Dr | Derives d'acides pyridone carboxyliques azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicament |
| NO177302C (no) * | 1989-03-16 | 1995-08-23 | Esteve Labor Dr | Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive substituerte azetidinylkinolon(naftyridon)karboksylsyrederivater |
| FR2692577B1 (fr) * | 1992-05-26 | 1996-02-02 | Bouchara Sa | Nouvelles quinolones fluorees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant. |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3033157A1 (de) * | 1980-09-03 | 1982-04-01 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| JPS57146775A (en) * | 1981-03-06 | 1982-09-10 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 1,8-naphthyridine derivative and its salt |
| JPS57142983A (en) * | 1981-02-27 | 1982-09-03 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 1-vinyl-1,8-naphthyridine derivative and its salt |
| JPS58138000A (ja) * | 1982-02-09 | 1983-08-16 | 日新ハイボルテ−ジ株式会社 | 荷電粒子加速装置 |
-
1983
- 1983-10-21 JP JP58197743A patent/JPS6089480A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6089480A (ja) | 1985-05-20 |
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