JPS58157792A - 新規なセフアロスポリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、下記一般式（Ｉ）で示される新規なセファロ
スポリン誘導体重たはその塩に関する。

式中　Ｒ１はカルホキ名１　フェニル基、ハロゲン原子
。

Ｃ１〜３の低級アルキル基、４−カルボキシ−３−ヒド
ロキシ−５−インチアゾリルチオ基または２−カルボキ
シフェニルチオ基から選ばれた１測寸たは２個の基（ま
たは原子）で置換されたＣ１〜３の低級アルキル基であ
るが。

あるいはカルボキシ基で置換されたＣ４〜６のシクロア
ルキル基を。

キシ基、シアノ基、カルバモイル基マたはＣ１〜３の低
級アルキルカルバモイル基を、捷だＲｂは水酸基または
シアノ基を意味する。）で示される基であるか、あるい
は式 波線の結合は、アンチ（ａｎｔｉ）形又はシン（ｓｙｎ
）形の結合を。

夫々意味する。

但し、Ｒ１がカルボキシ基１個で置換されたＣ３−３の
低級アルキル基を意味するときは、Ｒ２は式％式％ 本明細書の一般式の基の定義において「ｃ、〜３の低級
」なる語は炭素数１〜３個を有する直鎖又は分枝状の炭
素鎖を意味する。従って０１〜３の低級アルキル基とし
ては具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イン
プロピル基等が挙げられる。またＣ４〜６のシクロアル
キリデン基としてはシクロブチリデン基、シクロペンチ
リデン基、シクロへキシリデン基が挙げられる。

捷だ１本発明の製造過程で使用されるアミン基の保護基
としては、当該ペプチド化学の分野において通温用いら
れる保護基を意味し、具体的には例えばホルミ４− ル基、アセチル基、プロピオニル基、第三級（ｔｅｒｔ
　捷たはｔと略記）−ブトキシカルボニル基、メトキシ
アセチル基、メトキンプロピオニル基、ベンジルオキシ
カルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基
等のアシル基、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチ
ル基等のアラルキル基等が挙げられる。

本発明は一般式（Ｔ）で示される化合物の薬理学−に許
容される非毒性の塩類をも包含するものであり、かかる
塩としてはナトリウム、カリウム等のアルカリ金属。

カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属等の無
機塩基との塩、アンモニウム塩、トリメチルアミン。

トリエチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘ
キシルアミン、ジェタノールアミン、アルギニン。

リジン等の有機塩基や塩基性アミノ酸との塩、塩酸。

硫酸、リン酸等の鉱酸塩、酢酸、乳酸、酒石酸、フマー
ル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸等の有機酸との塩が挙げられる。

本発明化合物（Ｉ）は、７β−置換基中にイミノエーテ
ル型のオキシムや２−アミノチアゾール基を有しており
、これらの化合物には幾何異性体や互変異性体が存在す
る。本発明はこれらシン（ｓｙｎ）、アンチ（ａｎｔｉ
）形の幾何異性体や相互の互変異性体の全てを包含する
ものである。

本発明によって提供される」二記一般式（１）で示され
る化合物及びその塩は、セファロスポリン骨格の３位に
（置換インチアゾール−５−イル）チオメチル基又は置
換イミノアルキリテン／チェタン−２−イル基ヲ有する
点に化学構造上の特徴を有する新規化合物であり、ダラ
ム陽性菌ならびにダラム陰性菌殊に緑膿菌に対して優れ
た抗菌作用を有し、抗菌剤として有用である。

本発明化合物の抗菌作用を次表に示す。

最小発育阻（ヒ濃度 −（６Ｒ，７Ｒ）−７−１：（Ｚ）　−２−（２−７ミ
／チアｙ’−ルー４−イル）−２−（２−カルホキシブ
ロブ−２−オキシイミノ）７セト７ミド）−３−（１−
メチルテトラゾール−５−イル−チオメチル）セフ−３
−エム−４−カルボン酸（Ｇ　Ｂ　２０２７６９１の化
合物） ＝７一 本発明化合物は種々の方法より製造することができる。

代表的な方法を以下に例示する。

第１製法 （反応式中Ｒ３は保護されたアミン基を、Ｒ４はカルボ
キシル基が保護されたＲ１基を　Ｒ５は水素原子又はカ
ルボキシ基の保護基を意味する。） 本発明化合物中一般式（Ｉａ）で示される化合物は一般
式（ＩＴ）で示されるアルコキシイミノチアゾール酢酸
誘導体又はそのカルボキシ基における反応性誘導体と。

一般式（ｍ）で示される７−アミノ−３−インチアゾー
ルチオメチルセファロスポリン誘導体とを反応させ。

次いでアミノ基および／又はカルボキシ基の保護基を脱
離させることにより製造することができる。

ここに、カルボキシ基の保護基としては具体的には８− トリメチルシリル基、ベンズヒドリル基、β−メチルス
ルホニルエチル基、フェナシル基、ｐ−メトキシベンジ
ル基、　　ｔｅｒｔ−ブチル基、ｐ−ニトロベンジル基
など、緩和な条件下容易に脱離しつる保護基が挙げられ
る。

反応は通温溶媒中冷却下乃至室温下で行なわれる。

溶媒は反応に関与しないものであれば特に制限はないが
２通温使用されるものとしては、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、エーテル、アセトン、メチルエチルケトン
、クロロホルム、メチレンクロリド、エチレンクロリド
、メタノール、エタノール、アセトニ）　ＩＪル。

酢酸エチル、ギ酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド等の有機溶媒が挙げられる。これらの
溶媒は適宜混合して用いることもできる。

化合物（ｎ）は遊離カルボン酸の状態で使用されるほか
、カルボン酸の反応性誘導体として反応に供される。好
適なものは混合酸無水物、酸ハロゲン化物、活性エステ
ル、活性アミド、酸無水物、酸アジド等である。化合物
（ＩＩＩ）を遊離のカルボン酸の状態で使用するときは
、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ。

Ｎ′−ジエチルカルボジイミド等の縮合剤を使用するの
がよい。

また用いられるカルボン酸の反応性誘導体の種類によっ
ては、塩基の存在下に反応させるのが２反応を円滑に進
行させろ上で好ましい場合もある。かかる塩基としては
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等の無機塩基、トリメチルアミン、ト
リエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン等の有機
塩基が挙げられる。

こうして得られた生成物からのカルボキシ基の保護基の
除去は、たとえばベンズヒドリル基、ｐ−メトキシベン
ジル基等は酸によって、トリメチルシリル基は水と接触
させることによって容易に行うことができる。

捷だ、アミノ基の保護基の脱離は、保護基として前述し
たトリチル基の如きアラルキル基や各種のアシル基を用
いる場合には酸による加水分解によって容易に行うこと
ができる。この際用いられる酸としてはギ酸。

トリフルオロ酢酸、塩酸等が好ましい。

なお、カルボキシ基の保護基の脱離及びアミノ基の保護
基の脱離とは同時に行なうことも可能である。

第２製法 ＮＨ （Ｉｂ） （反応式中Ｒ６はアミノ基又は保護されたアミノ基を意
味する。） 捷だ、一般式（Ｉｂ）で示される本発明化合物は、セフ
ァロスポリン骨格の３位に置換インチアゾール−５−チ
オメチル基を有する一般式（Ｉａ）で示される化合物を
、塩基で処理し、転位させることにより製造することが
できる。

この反応に用いられる塩基としては炭酸水素す）　ＩＪ
ウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチル
アミンなどの弱塩基性物質が適当である。

この反応は９通算溶媒中で室温乃至冷却下で行なわれる
。溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限
はないが、好ましくは水または水と混和しうるメタノー
ル、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキ
シド、ジメチルホルムアミドなどを単独または適宜混合
して使用することができる。

一般式（Ｔ）で示される本発明化合物の塩はたとえば」
二記第１及び第２製法において予じめ原料化合物の塩を
用いて製造することにより、あるいは上記第１．第２製
法により製造された遊離の化合物に当分野で慣用されて
いる造塩反応を適用することにより製造することができ
る。

たとえは、２−エチルヘキサン酸アルカリのｎ−ブタノ
ール溶液を加え９次に溶解性の異なるエーテル。

酢酸エチル等の有機溶媒を加えることによりアルカリ金
属塩を、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、
シクロヘキシルアミン、ジェタノールアミン、アルギニ
ン、リジン等の有機塩基や塩基性アミノ酸を等量ないし
少過剰量加え反応させることにより有機塩基や塩基性ア
ミノ酸との塩を、アンモニア水を加えることによりアン
モニウム塩を製造できる。

本発明化合物（Ｔ）及びその塩の単離精製は當法に従っ
て行なわれ、有機溶媒による抽出、結晶化、カラム１１
− クロマトグラフィーによる分離精製が用いられる。

一般式（Ｉ）で示される化合物やその塩を主成分として
含有する抗菌剤は任意慣用の製薬用担体や、賦形剤を用
いて任意慣用の方法で調製される。投与は錠剤。

丸剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口投与あるいは静注。

筋注等の注射剤、坐剤等の非経口投与のいずれの形態で
あってもよい。投与量は症状や投与対象者の年令。

性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが
１通侃成人１日当り２５０〜３０００ｍｇであり、これ
を１日２〜４回に分けて投与する。

以下に実施例を掲記し１本発明を更に詳細に説明する。

なお、一般式（ＩＩ）、　（ｍ）で示される本発明の原
料化合物には新規物質も存するので、その製造方法及び
物性を参考例に記す。

１２一 実施例　１ （１） ジオキサン１７．６ｍｔに（Ｚ）−２−（１−第３級ブ
トオキシカルボニルシクロプト−１−オキシイミノ）−
２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）酢酸１．
７５ｇ（０，００３モル）、１−ヒドロキシベンゾトリ
アソール４０５＋ｎｇ（０，００３モル）及びジシクロ
へキシルカルボジイミド７４１ｍｇ　（０，００３６モ
ル）を加え、室温で一時間反応させる。反応終了後、析
出するジシクロヘキシル尿素を１去して、活性エステル
のジオキサン溶液を得る。一方、７−アミノ−５−４（
４−カルボキシ−３−ヒドロキシ−５−インチアゾリル
）チオメチル〕−Δ３−セフェム−４−カルボン酸１．
２ｇＣ０，００３０８モル）を水１０ｍ１に懸濁し、炭
酸水素すｌ−、ｌＪウム５１８ｒｌ’１ｇを少しずつ加
えて溶かす。得られた褐色透明液に、先の活性エステル
−ジオキサン溶液を滴下して力眺、室温で一夜反応宴せ
る。反応液を減圧下留去してジオキサンを除き、得られ
た残渣に水１０ｍｔ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶ｉ１
５ｍＺを加え酢酸エチル３０ｍ１で２回抽出洗浄し、得
られた水層に２Ｎ−塩酸７ｍｌを加え９次いでメチルエ
チルケトン１００ｍｔ、次いで！５０ｍ１を加えて抽出
する。この間に析出する未反応の原料はｆ過して除く。

メチルエチルケトン溶液を水３０　ｍｌ、飽和食塩水３
０ｍ１で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下
留去してカラメルを得る。このカラメルをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−イノプ
ロビルアルコール−ギ酸（容量比９０：１０：２）で溶
出し、目的物を含むフラクションを集め溶媒を留去し。

エーテルで粉末化して（Ｚ）−３−［（４−カルボキシ
−３−ヒドロキシ−５−インチアゾリル）チオメチル〕
−７−４α−（１−第３級フトオキシカルポニルシクロ
プト−１−オキシイミノ）−α−（２−トリチルアミノ
−４−チアゾ１ノル）アセタアミド〕−Δ３−セフェム
−４−カルボン酸５２６ｒｒ１ｇを得る。

ＫＢｒ　　、−＋ 赤外線吸収スペクトル、ν　ｃｓ　　１７７０（ラクタ
ムプ核磁気共鳴スペクトル（ｄａ−ＤＭＳＯ中）δ（ｐ
ｐｍ）　　　１．３８（９Ｈ，ｓ、ｔ−Ｂｕ−）３．６
４（２Ｈ，ｑ、２位ＣＨ２） ４．１．６　（２Ｈ，ｑ　、−ＣＨ２−３−）５．１７
（ＩＨ，ｄ、６位ＣＨ） ５．７２（１）（、ｑ、７位ＣＨ） ６．６６（ＩＨ，ｓ、チアゾール５位ＣＨ）７．２４（
１５Ｈ，’　　、　３φ−）８．７６（］、］Ｈ，ｓ、
−ＮＨ−） ９．３４（ＩＨ，ｄ、−ＣＯＮＨ−） （１１） トリフルオロ酢酸１０ｍＺに、前記化合物５２０ｍｇを
加え１時間１７〜１９ｔＺ’にて反応させる。反応後約
１０Ｃに冷して水５．６　ｍｌを１７Ｃ以下にて滴下す
る。滴下終了後頁に１時間１５〜１９ｔｒにて反応させ
る。トリフルオロ酢酸、水を減圧下に留去して得た残留
物にエタノール１０ｍ４を加えて溶かし、更にエタノー
ルを一部留去したオイルにエーテルを加え粉末化して（
Ｚ）−７−［α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α
−（１−力ルボキシ＝１−シクロブトオキシイミノ）ア
セタミド］−５−Ｃ（４−カルボキシ−３−ヒドロキン
−５−インチアゾリル）−Δ３−セフェムー４−カルボ
ン酸３５４ｍｇを得る。

ＫＢｒ　　−＋ 赤外線吸収スペクトル、　　Ｃｍ　１７６５（ラクタム
）核磁気共鳴スペクトル（ｄ、−ＤＭＳＯ中）δ（ｐｐ
ｍ）：　　１．８９．２．４０　（６Ｈ，ｍ’、ンクロ
ブタン環）３．６９　　　　（２Ｈ，ｑ、２位ＣＨ２）
４．１９　　　　（２Ｈ，ｑ、−ＣＨ，，５−１５，２
３（１）Ｉ、ｄ、ｆ５位ＣＨ） ５．８７　　　　（ＩＨ，ｑ、７位ＣＨ）６．７７　　
　　（ＩＨ，ｓ、チアゾール５位）９．５２　　　　（
ＬＨ，ｄ、−ＣＯＮＨ−）実施例２ ジオキサン１２ｍＺに（Ｚ）−２−（１−第３級プトオ
キシ力ルポニルシクロプト−１−オキシイミノ）−２−
（２−）リチルアミ／−４−チアゾリル）酢酸１，１４
ｇ（０，００２モル）、１−ヒドロオキシベンツトリア
ゾール２６４ｍｇ　（０，００２モル）及びジシクロヘ
キンルカｌレボジイミド４．８２　ｍｇ　（０，００２
３モル）を加えて室温にて１時間反応させろ。

反応終了後、析出するジンクロヘキン・し尿素をｊ５去
［２て、活性ニスデルのジオキサン溶液を′蒔ろ。一方
７−アミノ−５−４（４−カルボヤ／−３−ヒドロキン
−５−インチアノ゛リル）チオメチル〕−Δ３−セフェ
ム−４−カルボン酸７７８ｒ！′１ｇ（０００２モル）
をジメチルスルホキシド８ｍｌに懸濁させ２０１Ｚ’以
下でトリエチルアミン８３６μｔを如え洛解きせる。そ
れに先の活性エステルジオキサン溶液を滴下する。滴下
終了後室温にて３日間反応させる。反応終了後減しＥ下
にジオキサ／を留去した残渣に水３０　ｍ１．飽和炭酸
水素ナトリウム５ｍｔを加え溶かし酢酸エチル５０ｍｔ
にて洗浄する。

次いで水層にメチルエチルケトン５０　ｍｌを積層させ
２Ｎ＝塩酸１２ｍ１を加えて酸性にする。不溶物をｒ過
１−で除キ、メチルエチルケトン３０ｍＺ、１５ｍ１で
水層な再度抽出する。有機層を集め水３０ｍ１．飽和食
塩水３０　ｍＺで洗浄して、無水硫酸マグ不ノウムで乾
燥した後、メチルエチルケトンを減ＥＥ’Ｆ留去してカ
ラメル１５４ｇを得る。

カラメルをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付シ
、クロロホルムーイングロビルアルコールーギ酸（容積
比９０　：　１０　：　２　）で溶出し目的物を含むフ
ラクションを集め溶媒を留去すれば（Ｚ）−３−［４−
（１−カルバモ・イル−１−カルボキシメチリテン）−
１，３−ジチェタン−２−イル）−７−（α−（１−第
３級ブトオキシカルボニルシクロブト−１−オキシイミ
ノ）−２−（２−）リチルアミノ）−４−チアゾリル）
アセタミド〕−Δ３−セフェム−４−カルボン酸４６４
ｍｇを碍る。

ＫＢｒ　　　−１ 赤外線吸収スペクトル、ν　　ｃｍ　　；３３００〜３
３５０゜２９５０．１７７０，１７２０，１６７０，１
６２０，１４８５，１３６０゜１１３５．６９０゜ 核磁気共鳴スペクトル（ｄ６−ＤＭＳＯ中）δ（ｐｐｍ
）　；１．３９　（９Ｈ，Ｓ　、　ｔＢｕ　）１８０〜
２．４０　（６Ｈ，ｍ　、シクロブタン環）３．９２　
（２Ｈ，ｓ、２位ＣＨ，，−）５．１６　（ＩＨ，ｄ、
　６位ＣＨ） ５．７０　（ＩＨ、Ｓ　、　−ＣＨ＜：）＝（５，７０
〜５．９０　（ＩＨ，７位ＣＨ）６．６７　（Ｉ　Ｈ、
ｓ　、　　　”；１％　　　）７．１０〜７．４０（１
５ＨＣφ、） ８．７８　（ＩＨ，−ＮＨ−） ９．３〜９．５　（ＩＨ，−ＣｏＮＨ−）１９− （１１） トリフルオロ酢酸１０ｍ１を１０Ｃ以下に氷冷し、それ
に前記化合物４６０１Ｔ１ｇを添加する。１７〜１９ｔ
Ｔで６０分間次いで水冷下水６．４　ｍｌを１７Ｃ以下
で加え更に１７〜１９Ｃで６０分間反応させる。反応終
了後トリフルオロ酢酸、水を減圧下に留去し得られる残
渣にエタノール１０ｍ１を加えて一部エタノールを留去
して得たオイルにエーテル次いでｎ−ヘキサン（１：１
）総量２０ｍ１を加え粉末化して、（Ｚ）−７−Ｃα−
（２−アミノ−４−チアゾリル）α−（１−カルボキン
−１−シクロブトオキシイミノ）アセタミド）−３−［
４−（カルバモイルカルホキジメチレン）　−１，３−
）ｆエタン−２−イル）−Δ３−セフェムー４−カルボ
ン酸３５７ｎＩｇヲ得ル。

赤外線吸収スペクトル ＫＢｒ、。

ｖ　　　ｃｍ　　、３３００．２９４０，１７６０．１
５８０−１６８０゜１４８０　、１３７０　、１２５０
　、１１４０　。

２０− 核磁気共鳴スペクトル（ｄ６−ＤＭＳＯ中）δ（ｐｐｍ
）；　１．９２，２．３８　（６）１．シクロブタン環
）３．９６　（２Ｈ，２位ＣＨ２） ５．１８　（ＩＨ，ｄ、６位ＣＨ） ５．９１　（ＩＨ，ｑ、　７位ＣＩ（−）６．７４　（
ＩＨ，ｓ、　　阜＠　　）９．５１　　（ＩＨ，ｄ、−
ＣＯＮＨ−）実施例　３ （１） （２）−α−（１−第３級ブトオキシカルボニルシクロ
ベント−１−イルオキシイミノ）−２−（２−）ＩＪチ
ルアミノ−４−チアゾリル）酢酸１．８　ｇ　、ジオキ
サ７１．８ｍＬ１−ヒドロキシベンゾトリアゾール４０
５ｍｇ及びジシクロへキシルカルボジイミド７４０　ｍ
ｇを実施例１（１）と同様の処理で活性エステルのジオ
キサノ溶液を得る。一方、７−アミノ−３−［（４−カ
ルボキシ−３−ヒドロキシ−５−イソチアゾリル）チオ
メチル〕−△３−セフェム−４−カルボン酸１．２ｇ、
水１０ｍＺ、炭酸水素ナトリウム５１８ｍｇで調整した
水溶液に上記活性エステルを滴下し、実施例１（１）と
同様に処理して（Ｚ）　−３−［（４−カルボキシ−３
−ヒドロキシ−５−イソチアゾリル）チオメチル］−７
−［α−（Ｉ−第３級ブトオキシ力ルポニルシクロペノ
）−１−（ルオキシイミノ）−α−（２−トリチルアミ
ノ−４−チアゾリル）アセタミド〕−Δ３−セフェム−
４−カルボッ酸４７５　ｍｇを得る。

赤外線吸収スペクトル　νＫＩ］ｒＣｍ’３３５０．３
２００，２９４０．’１７７５，１７１０，１６７０．
１４８０〜１５２０゜１４４０．１３６５，１２４５，
１１．５０，９９０，７５０，６９５核磁気共鳴スペク
トル：　（ａ６−ＤＭＳＯ中）δ（ｐｐｍ）　；　１．
３４　（９Ｈ，ｓ、　’ｔ−Ｂｕ）２．６４（４Ｈ，シ
クロペンタノ環） ２．９５（４Ｈ，シクロペンタ／環） ３．６２　（２Ｈ，ｑ＋　　２位のＣＨ２−）４．１６
　（２Ｈ，ｑ、　　　ＣＨ２５）５．１４　（ＩＨ，ｄ
、　　６位のＣＨ−）５．６８（１）１．ｑ、　　７位
ＣＨ−）６．６４（ＬＨ，Ｓ、　　章。＞ ７１〜７．４（１５Ｈ３φ　） ８．７４　（Ｉ　Ｈ，−ＮＨ−＝　） ９．２３（ＬＨ，−ＣＯＮＨ−） （１１） 前記（１）で得られた化合物４７５ｍｇを実施例１（ｉ
ｉ）と同様に処理して、（Ｚ）−７−［α−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−α−（１−カルボキシ−１−シ
クロベントオキシイミノ）アセタミド〕−５−Ｃ（４−
カルボキシ−３−ヒドロキシ−５−インチアゾリル）チ
オメチル〕−Δ３−セフェム−４−カルボン酸３１０　
ｎ′１ｇを得る。これを水５　ｍｌ　＋炭酸水素す）　
ＩＪウム７８ｍｇ［溶解し不溶物をろ過してダイヤイオ
７　ＨＰ−２０樹脂のカラムにかけた。最初に水、つい
で２０％メタノールを使用して溶離させた。生成物を含
有するフラクショ／を濃縮し。

そして残留物を凍結乾燥に伺して、トリナトリュム（Ｚ
）　−７−［α−（２−アミノ−４−チアゾリル−α−
（１−カルホキシレー）−１−シクロペンチルオキシイ
ミノ）アセタミド］−３−［（４−カルボキシレート−
３−ヒドロキシ−５−イソチアゾリル）チオメチル〕−
Δ３−セフェム−４−カルボキシレート３００ｍｇを得
る。

赤外線吸収スペクトル　シＫＲ’Ｃｍ−’。

ｍａｘ　　　　　　　　ν ３３８０〜３４００．１７５５，１５９０，１５２０．
１３８０　ｃｍ＝核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２ｏ中） δ（ｐｐｍ）　；　１．７０　（４Ｈ，シクロペンタ／
環）２．０６（４Ｈ，ｔｔ　　　　） ３．６２　（２Ｈ，ｑ、　　２位ＣＨ，，−）５．３．
８（ＩＴ（、ｄ、　　６位ＣＨ）５．７６　（ＩＨ，ｄ
、　　７位ＣＨ）６、’＋５（ＩＨ，・、　　某画。） 実施例　４ 実施例２（１）と同様にして、　（Ｚ）　−３−［４−
（］−］カルバモイルー１−カルポキシメチリテノ−１
，３−ジチェタ／−２−イル］−７−Ｃα−（１−第３
級プトキシ力ルポニルシクロペ／トー１−オキシイミノ
）　−２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）ア
セタミド〕−Δ３−セフェム−４−カルボッ酸を得た。

赤外線吸収スペクトル　シｍ−σ ３３５０．２９５０，１，７７０，１６７０，１４９０
，１３６０，１２５０，１１５０゜９９０．６９０ 核磁気共鳴スペクトル（ｄ６−ＤＭＳＯ中）δ（ｐｐｍ
）　；　１．３６　（９Ｈ，ｓ、　ｔＢｕ　）１．６６
〜１．９６（各４Ｈ，シクロペノタノ環）３．９２　（
２■１．　ｓ、　２位ＣＨ２−）５．１５　（１，Ｈ，
ｄ、　６位ＣＨ）５．７２　（］　Ｈ１ｓ、　　ＣＨ＜
ｓ＞＜）５７〜５．８（Ｈ（、，７位ＣＨ） ６．６６　（Ｉ　Ｈ，Ｓ、　　Ｊｌ、’ＩＩＩ＠　　）
７１〜７．４（１５ＨＣφ３） ８．７４（ＩＨ，φ３ＣＨＮ−） ９．２〜９．３６　（Ｉ　Ｈ，−ＣＯＮＨ−）（１１） 実施例２　（ｉｉ）と同様の処理を行って（Ｚ）−７−
〔α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−（１−カ
ルボキシ−１−シクロペンチルオキシイミノ）アセタミ
ド］−５−Ｃ４−カルバモイルカルボキシメチレン）−
１，３−ジチェタン−２−イル）−Δ３−セフェムー４
−カルボッ酸２００１Ｔ１ｇを得る。ダイヤイオノＨＰ
−２０樹脂を通して凍結乾燥すればトリナトリュム（Ｚ
）　−７−［α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α
−（１−力ルボキシＬ／−）−１−シクロペンチルオキ
シイミノ）アセタミド）−３−［４−Ｃカルバモイルカ
ルボキシメチレン）−１，３−ジチェタン−２−イル）
−Δ３−セフェムー４−カルボキシレートを得る。

赤外線吸収スペクトル　シ：？ＳＣｍ’　　；３３５０
〜３４００，１７５０，１６２０，１５２０，１３８０
．１３５０核磁気共鳴スペクトル　（Ｄ、、Ｏ中）δ（
ｐｐｍ）’；１．７３，２．０６　　（各４Ｈ，シクロ
ペンタノ環）４．０６（２１（、２位Ｃ）１２−） ５．２８（ＩＨ，ｄ、　　６位Ｃ１（）５６９（ＩＨｌ
　ｓ、　　−岨言〉Ｃ二〈　）５．８４（ＩＨ，ｄ、　
　７位（Ｊ（）７．００（ＩＨ，ｓ、　　　匙１） 実施例　５ ゝψ 実施例１（１）と同様にして、　（Ｚ）　−３−［４−
カルボキシ−３−ヒドロキシ−５−インチアソリル）チ
オメチル’：ｌ−７−４α−（α−第３級ブトオキシカ
ルボニルベンジルオキシイミノ）−α−（２−トリチル
アミノ−・４−チアゾリル）アセタミド〕−Δ３−セフ
ェム−４−カルボン酸をｎ　た。

赤外線吸収スペクトル　シ：：ｃＩｎ’　；２９６０．
１７８０，１７２０，１６８０，１５２０，１４９０，
１１．５０，７５０，６９５核磁気共鳴スペクトル　（
ｄ、　−ＤＭＳＯ中）δ（ｐｐｍ）；１．３５（９Ｂ、
　　ｓ、　　ｔＢｕ　　）５．４４　（１，Ｈ，ｓ、　
　−ＣＨ−）６．７３，６．７６（Ｈ，各々ｓ、ＩＩ、
、１１ｍ　　）７．２５（１，５Ｈ，３φ　） ７．３８（５Ｈ，φ　） （１１） φ 実施例ｘ（ｉｉ）と同様にして、７−［α−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−α−（α−カルボキシベンジル
オキシイミノ）アセタミド］−３−［（４−カルボキシ
−３−ヒドロキシ−５−イソチアソＩＪル）チオメチル
〕−Δ３−セフェムー４＝カルボン酸を得る。

赤外線吸スペクトル　シ：？＞　’　；３０００〜３４
００，１７７０，１６７０，１６２０．１３５０，１２
４０．１２５０核磁気共鳴スペクトル　（ｄ、−ＤＭＳ
Ｏ中）δ（ｐｐｍ）；３．５３（２Ｈ，ｑ、　　２位Ｃ
Ｈ２）４．１８　（２Ｉ（、ｑ、　　ＣＩＬ！　　）５
．１４，５．１８　（ＩＨ，各々ｄ、　　６位ＣＨ）５
．５７（ＩＨ，Ｓ、　　−ＣＩｉ−）６．７８　、６．
８３　（Ｈ，各々ｓ、　　１ノー）７２〜７．６　（５
Ｈ，φ　） ９．５０　、９．６０　（１）１．各々ａ、−ＮＨＣＯ
−）なお１本実施例５（ｉ）において使用した原料化合
物である（Ｚ）　−（α−第３級ブトオキシカルボニル
ベンジルオキシイミノ）−２−（２−１リチルアミノ−
４−チアゾリル）酢酸は、以下の参考例１（１）〜（Ｉ
いの方法で製造した。

参考例　１ インブテノ約４０ｍｔを取りα−ブロムフェニル酢酸２
５ｇ、濃硫酸１ｍｌ＋乾燥エチルエーテル１０　ｍｌを
封管中で室温−夜反応させる。反応終了後、氷水１５０
ｍｔ、炭酸水素ナトリウムＬｏｇ中（（分散するエーテ
ル２００　ｍｌ　、次いで１００　ｍｌで抽出する。有
機層を集め、水５０　ｍｌで二回：飽和食塩水５０　ｍ
Ｚで一回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する
。エーテルを留去すれば３１６ｇの目的物を得る。

赤外線吸収スペクトル　シ：Ｌｃｆｎ’；２９６０．１
７３０，１３６０．１２２Ｑ、１１５０．１１３０．、
．７４０，６９０核磁気共鳴スペクトル　（ＣＤＣｌ２
中）δ（ｐｐｍ）　；　１．４０　（９Ｈ，ｓ、　ｔＢ
ｕ　）５．２５　（ＩＨ，ｓ、　−ＣＨ−） ７．１〜７．７（５Ｈ，φ　） （１１） ２−ヒドロキシイミノ　−２−（２−）タテルアミノ−
４−チアゾリル）酢酸４２９ｇをメチレンジクロライド
１００ｍＺ中に懸濁してジフェニルジアゾメタン３ｇを
少量づつ加え室温にて４時間反応させる。その間に均一
にとける。反応終了後メチレッジクロライドを留去して
カラメルを得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付しｎ−へギサンー酢酸エチル（３：］）で溶出し目
的物を含む両分を集め濃縮すれば５．３　ｇの白色結晶
を得る。

融点　１７０〜１７１Ｃ 赤外線吸収スペクトル　ν。、ｘＣｍ。

３３３０．３０３０，２７５０．１７２５．１５３０．
１４９０．１２８０．１１．５５゜９９０．６９０ 核磁気共鳴スペクトル　（ＣＤＣ１３中）δ（ｐｐｍ）
；６．２５（ＩＨ，ｓ、　　　　入１）７．１１　（Ｉ
Ｈｙ　ｓ、−ＣＨφ２）７２〜７．５（２５Ｉ（５φ　
） （ｉｉｉ　） φ ペンツヒトリール（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ−２−
（２−ｌリチルアミノ−４−チアゾリル）アセテート２
．９７　ｇ　（０，００５モル）をジメチルスルホキシ
ド１ｍ１Ｋ溶解し粉末炭酸カリウム０．６８　ｇ　（０
，００５モル）および第３級ブチル−α−ブロムフェー
ルアセテ−）１．５６ｇ（０，００５７モル）を加え室
温にて一夜反応させる。反応終了後氷水２００　ｍｌに
分散して酢酸エチル１００ｍ１次いで５０ｍｔで抽出す
る。有機層を集め水３０ｍ１で２回。

次いで飽和食塩水３０ｍ１で洗浄する。有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去すればカラメル
を得る。これに酢酸エチ、”　１　ｍｌを加え溶かしｎ
−へキサン１００ｍ１を加え粉・未化する。ｒ取後乾燥
すれば３．０４　ｇ　（７７，４％）のペッツヒトリー
ル（Ｚ）−２−（α−第３級ブトオキ４シ力ルポニルベ
ノジルオキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノ−４
−チアゾリル）アセテートを得る。

赤外線吸収スペクトル　シ＊σ−１； １７４０．１７３０，１５３０，１１５５，１１４０．
１０２０，７３５，６９０核磁気共鳴スペクトル　（Ｃ
ＤＣ１３中）δ（ｐｐｍ）　；　１．３９　（９Ｈ，Ｓ
、　　ｔＢｕ　）５．７１（ＩＨ，ｓ、　　ＣＨ） ６．２７　（ＩＨ，８，”Ｊ、、ＥＬ＠　　）６．０８
（ＩＨ，ｓ、　　　一旦Ｎ−）７．０８　（ＬＨ，ｓ、
　　　−Ｃ旦φ２　）７．１〜７．５　（２５Ｌ　５φ
　） （１■） ベンツヒドリ−ルー（Ｚ）−２−（α−第３級プトオキ
シ力ルポニルベ／ジルオキシイミノ）−２−（２−）リ
チルアミノー４−チアゾリル）アセテート２．６１ｇ　
（０，００３３モル）をメチレンジクロライド４　ｍｌ
　＋アニソール１　ｍｌの混液に加えて一５０ＣＫ冷却
し、トリフルオロ酢酸３　ｍｌを一２ＯＣ以下で滴下す
る（５分）。滴下終了後−２０〜１５Ｃで１時間攪拌し
た後メチレンダイクロライド、トリフルオロ酢酸を減圧
下低温で留去して得たオイルをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付しクロロホルムーイソブロビルアルコ
ールーギ酸（９０：１０：２）で溶出し目的物を含むフ
ラクションを集め溶媒を留去すれば（ｚ）−（α−第３
級ブトオキシカルボニルベンジルオキシイミノ）−２−
（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）酢酸１．１５
ｇを得る。

赤外線吸収スペクトル　ν□１８確。

２９７０．２９２０，１７４０，１５９０，１５７０，
１４４０，１３６０，１１９０゜１１５０．６９０ 核磁気共鳴スペクトル　（ｄ６−ＤＭＳＯ中）δ（ｐｐ
ｍ）；１．３５（９Ｈ，ｓ、　　ｔＢｕ　　）５．４８
（ＩＨ，ｓ、　　−ＣＨ−） ６．８６（ＩＨ，Ｓ、　　”１７＠　　）７．２８（１
５Ｈ，３φ　） ７．３８（５Ｈ，１φ　） 実施例　６ （１） ψ 実施例５（１）で得られた化合物１６２１ＴＩｇ（０，
０００１６モル）をジメチルスルホキシド１ｍ１Ｋ溶か
しジオキサ７３　ｍｌを加える。室温下トリエチルアミ
ン６５μＬを加え、３日間室温にて反応させる。

反応液よりジオキサ７を減圧下に留去し得られた残留物
に水１０’ｍＬを加え飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水溶
液０．５　ｍｌを加えて溶解し、酢酸エチル２０　ｍｌ
　、　１０ｍ１でＩＥｊ次洗浄する。水層にメチルエチ
ルケトン２０ｍ１を張って２−Ｎ塩酸で酸性にして抽出
後頁に水層をメチルエチルケト７１０ｍ１で抽出する。

メチルエチルケト７層を合せて最初水１０ｍ１次（・で
飽和食塩水］、Ｏｍｔで洗浄する。有機層を無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥後メチルエチルケトノを留去する。

得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付しクロロホルムーイソブロビルアルコールーギ酌（
容量比　９０　：　１０　：　２　）で溶出し目的物を
含むフラクションを集め濃縮して（Ｚ）−３−［４−（
１−カルバモイル−１−カルボキシメチリテン）−１，
，３−ジチェタン−２−イル〕−７−〔α−（α−第三
級ブトオキシカルボニルベンジルオキシイミノ）−α−
（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）アセタミド〕
−Δ３−セフェム−４−カルボン酸１００ｍｇを得る。

赤外線吸収スペクトル　νＫＢｒｃ１ｎ□Ｉ；３３５０
．２９６０．１７８０，１６７０，１６７０，１４９０
．１３６５，１２５０゜１１５０．７５０，６９０ 核磁気共鳴スペクトル　（ｄ６−ＤＭＳＯ中）δ（ｐｐ
ｍ）　；　１．３４　（９Ｈ，ｓ、　　ｔＢｕ　　）３
．８６（２Ｈ，２位Ｃｌ−１２） ５．１０（ＩＨ，ｄ、　　６位ＣＨ） ５２４（１Ｈ１ｓ、＝Ｃ区＝〉Ｃ＜） ５．７３（ＩＨ，７位Ｃｌ　　） ７．１〜７．５　（２０Ｈ，４φ　　）８．８２　（Ｉ
Ｈ，ｓ、　　　−ＮＨ−）９．４４　（Ｉ　Ｈ，−ＣＯ
ｘ旦−） （１１） φ ギ酸４ｍｔＫ実施例６（１）の目的物質１００ｍｇを溶
解し室温にて一夜反応させた後、水４　ｍｌを加え５０
〜５５Ｃで９０分間加熱させる。反応終了後ギし。

水を減圧下に留去し、残留物にエチルアルコール１０ｍ
Ｚを加え溶解し一部エタノールを留去して得たオイルに
エーテル−ｎ−ヘキサノ（１：１）５０ｍｌを加え粉末
化すると（Ｚ）　−５−Ｃ４−＜１−カルバモイル−１
−カルボキシメチリテン）−１，３−ジチェタン−２−
イル〕−７−〔α−カルボキシベンジルオキシイミノ−
α−（２−アミノ−４−チアゾリル）アセトアミド〕−
Δ３−セフェム−４−カルボン酸を６５ｍｇ得た。

赤外線吸収スペクトル　ν冑（Ｉｍ−’　：２９００〜
３４００．１７７５．１６７０．１６２５．１１９０．
１１３５．７１５核磁気共鳴スペクトル　（ａ、−ＤＭ
ＳＯ中）δ（ｐ　ｐｍ　）　；　３．９２　（２Ｈ，２
位ＣＨ２）５．１４　、５．１８　（ＩＨ，各々ｄ、６
位ＣＨ）５．５８（ＩＨ，ｓ、　　−ＣＨ−） ５．７５　、５．７８　（ＩＨ，各々ｓ−ＣＫ　曇）Ｃ
（）５．８６（ＩＨ，７位Ｃｌ　　） ６．８２　、６．８６　（ＩＨ，各々ｓ、スＪ漬）７．
３〜７．６（５Ｈ，φ　） 実施例　７ （１） 実施例１（１）と同様にして、３−［：（、ｉ−カルボ
キシ−３−ヒドロキシ−５−イソチアゾリル）チオメチ
ル）−７−［（’１−第三級ブトオキシ力ルポニルイソ
ブチルオキシイミノ）−α−（２−トリチルアミノ−４
−チアゾリル）アセタミド〕−Δ３−セフェム−４−カ
ルボン酸を得た。

赤外線吸収スペクトル　シ＋、１６ｘｃｍ；３４４０〜
３４８０，２９５０．１，７７５．１７１０，１６７０
．１４８０〜１５２０．１３６０，１１５０．６９０核
磁気共鳴スペクトル　（ｄ６ＤＭＳＯ中）δ（ｐｐｍ）
　；０．９４　（６Ｈ，ｄ、　　ＣＨ３）１．４０　（
９Ｈ，ｓ、　　ｔＢｕ　）３．６４（２Ｈ，ｑ、　　２
位ＣＨ２）４．１．４　（２）（、ｑ、−ＣＨ２−）３
．１５（１，Ｈ，ｄ、６位ＣＨ） ５．６〜５．８（１，）１．　７位ＣＨ）６．６７．６
．７０（ＩＩ−１，各々Ｓ、　叉諷。　）７４１〜７．
５（１，５Ｈ，３φ　） ８．７６　（１，Ｈ，−ＮＨ−） ９．４０（ＬＨ，−Ｃｏ聞−） 実施例１　（ｉｉ）と同様に処理して７−〔α−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−α−（１−カルボキシイン
ブチルオキシイミノ）アセタミド〕−３−〔（４−力ル
ボキシ−３−ヒドロキシ−５−イソチアゾリル）チオメ
チル〕−Δ３−セフェム−４−カルボン酸を得た。

赤外線吸収スペクトル　ν冑（ｍ’； ３３００〜３３７０，２９６０，１７７０．１６９０〜
１７２０．１，６７０　、１６２５　。

０２０ 核磁気共鳴スペクトル　（ｄ６〜ＤＭＳ　Ｏ中）δ（ｐ
ｐｍ）　；　０．９５　（６Ｈ２ｄ、ｃＨｓ　　　）３
．６６（２Ｈ，’ｑ、　　２位ＣＨ２）４．１９　（２
Ｈ，ｑ、　　−ＣＨ２−）５．１９（ＩＨ，ｄ、　　６
位ＣＨ） ５．６８〜５．９（ＩＨ，’　７位ＣＨ）９．４１　、
９．５０　（１）１．　　各々ｄ、−ｃｏ聞−）なお９
本実施例７（１）で使用した原料化合物でア；’；、Ｃ
Ｚ）−２−（１−第三級ブトキシカルボニルイソブチル
オキシイミノ）−２−（２−）！Ｊチルアミノー４−テ
アノ゛リル）酢酸は、以下の参考例２（１）〜（ｉｉｉ
）の方法で製造した。

参考例　２ （１） 参考例】（１）と同様にして、第三級ブチルα−ブロム
−インバレートを製造した。

赤外線吸収スペクトル　シＫＢｒ７ｍ’。

２９７０．１，７３０，１３６５．１１３５核磁気共鳴
スペクトル　（ｄ、−ＤＭＳＯ中）δ（ｐｐｍ）　；　
１．００　（３Ｈ１ｄ、ＣＨ３）１．０５　（３Ｈ，ｄ
、　　ＣＨ３） １．４５　（９Ｈ，ｓ、　　ｔＢｕ　　）１．６〜２．
６　（Ｉ　Ｈ，ｍ、　−ＣＨ）３．８８（ＩＨ，ｄ、−
ＣＨ−） ４５− （１１） ｒ 参考例１　（ｊｉｉ）と同様にして、エチル（Ｚ）　　
２−（１−第三級ブトキシカルボニルイソブチルオキシ
イミノ）−２−（２−）リテルアミノー４−チアゾリル
）アセテートを得た。

ｍｐ　　１０９〜１１０ｔ：’ 赤外線吸収スペクトル　シ４ＬＣｒｒＩ−１；３２５０
．２９６０，１７３０，１３３０，１２９０，１１８０
，１０２０．６９５核磁気共鳴スペクトル　（ＣＤＣｌ
３中）δ（ｐｐｍ）　：０．９９　（３Ｈ，ｔ、　　Ｃ
Ｈ３−）１．３２（３Ｈ，ｄ、　　ＣＨ３） ４．５６　（ＩＨ，ａ、　　−ＣＨ−）６．５４（ＩＨ
，Ｓ、　　Ｗ■　） ６．９１　　（１，Ｈ，ｓ、　　　　　ＮＨ−）７１〜
７．５（１５Ｈ，３φ　） （１１１） 上記（１１）の目的物質６．１３　ｇ　（０，０１モル
）をメタノール３４３ｍ７に溶解させて次℃・で水３８
　ｍｌに炭酸カリウム３．１７ｇ　Ｃ０，０２２５モル
）を溶かした液を加え加熱し還流下４時間反応させる。

反応終了後メタノールを留去して得た水溶液に水１００
ｍ１．２Ｎ塩酸５０ｍ１を加え酢酸エチル２００　ｍｌ
　、次（・で１００　ｍｌで抽出する。有機層を集め最
初水５０　ｍｌで２回次し・で飽和食塩水５０　ｍｌで
洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウム（（て乾燥後
、酢酸エチルを減圧下に留去して得たカラメルにエーテ
ル５０ｍ７．次℃・でｎ−ヘキサノ１００　ｍ１．で粉
末化すれば２−（１−第三級ブトキシカルボニルイソブ
チルオキシイミノ）−２−（２−）！Ｊチルアミノー４
−チアゾリル）酢酸を４３７ｇ得る。

赤外線吸収スペク）・ル　シＫＢｙｃｍ−１＋３３８０
．３２３０，２９６０，１７３５．１６９５，１５３０
，１１５５，１１３５゜１０３０．６９０ 核磁気共鳴スペクトル　（ｄ、−ＤＭＳＯ中）δ（ｐｐ
ｍ）　；　０．９２　（６Ｈ，ａ、　　ＣＨ３’−）１
．４０　（９Ｈ，ｓ、　　ｔＢｕ　　）１．８〜２．２
　（１）（、ｍ、　　−ＣＨ−）４．１７（ＩＨ，ｄ、
−晶一　） ６．８２（１）（、Ｓ、　　５．’ＴＪ−ｏ　　）７１
〜７．３　（１５Ｈ，３φ　） ８．７８（ＩＨ，Ｓ、　　−ＮＨ−） ４７− 実施例　８ （１） 前記実施例６（１）と同様の方法で、（Ｚ）−３−（４
−カルバモイルカルボキシメーｙ−ｖン）　−１゜３−
ジチェタン−２−イル’３−７−Ｃα−（１−第三級ブ
トキシカルボニルイソブチルオキシイミノ）−α−（２
−トリチルアミノ−４−チアゾリル）アセタミド〕−Δ
３−セフェムー４−カルボン酸を得た。

４８− 赤外線吸収スペクトル　νＫＢｒ・−；３３５０、２９
６０．１７８０．１６７０．１４９０．’１３６０．１
２５０゜１１５０、１０２０．６９０ 核磁気共鳴スペクトル　（ｄ６−ＤＭｓｏ中）δ（ｐｐ
ｒｎ）；　０．９４　（６Ｈ，ｄ、　ＣＨ３−）１．４
０　（９）（、ｓ、　ｔＢｕ　）１．９〜２．２　　（
Ｉ　Ｈ，−ＣＨ−）３．９０　（２Ｈ−、ｑ、　２位Ｃ
Ｈ２）４．１８　（ＩＨ，ｄ、　−ＣＨ−） ５．１．４　（ＩＨ，ｄ、　６位ＣＨ）５．７３　　（
１ｎ、ｓ、　　−ｃＨ＜汁＞Ｃ＝＜）５．６〜５．８６
　（ＩＨ，７位ＣＨ）６．７２（ＩＩ（、草■） ７．１〜７．５’（１５Ｈ，３φ） ８．７６（ＩＨ，−ＮＨ−） ９３〜９．５４　（ＩＨ，−ＣＯＮＨ−）（１１） 実施例６（１１）と同様にギ酸で保護基を除去して（Ｚ
）−３−（４−カルバモイルカルボキシメチレン）−１
，３−ジチェタン−２−イル〕−７−〔α−（］−カル
ボキシイソブチルオキシイミノ）−α−（２−アミノ−
４−チアゾリル）アセトアミド〕−Δ３−セフェム−４
−カルボン酸を得た。

赤外線吸収スペクトル　ν　　・ｍ　。

３１００〜３４００．２９６０．１７７０．１６２０．
１５２０．１３８０゜１２３０〜１２７０．１０２０ 核磁気共鳴スペクトル　（ｄ、−ＤＭＳＯ中）δ（ｐｐ
ｍ）　：　０．９７　（６Ｈ２ｄ、ＣＨｓ　　）１．９
−２．３　（Ｉ　Ｈ，ｍ、　−ＣＨ−）３．９３　（２
Ｈ，ｑ、　２位ＣＨ２）４．２２．４．２８　（ＩＨ，
各々ｄ、６位ＣＨ）５．１８　（ＩＨ，ｄ、　６位ＣＨ
） ５．６６（ＩＨ２ｓ、−ＣＨ〈８〉Ｃ−〈）５．８〜５
．９８　（Ｉ　Ｈ，ｍ、　７位ＣＨ）７．２３　（ＩＨ
，−ＮＨ−） ９３８〜９．６４　（ＩＨ，−ＣＯＮＨ−）実施例　９ （１） 実施例１（１）と同様にして、３−４（４−カルボキシ
−３−ヒドロキシ−５−イソチアゾリル）チオメチル）
−７−［α−（１−第三級ブトキシカルボニルエトキシ
イミノ）−α−（２−ドリチルアミノー４−チアゾリル
）アセタミド〕−Δ３−セフェム−４−カルボン酸ヲ得
り。

赤外線吸収スペクトル　νｍ、８ｃｍ　　＋２９２０、
１７８０．１７２０．１６７０．１５２０．１４４０．
１３６０゜１１５０、７５０．６９０ 核磁気共鳴スペクトル　（ｄ、、−ＤＭＳＯ中）δ（ｐ
ｐｍ）：　１．２７　（３Ｈ，ｄ、　ＣＨ３−）１．３
９　（９Ｈ，ｓ、　ｔＢｕ　） ３．６３　（２Ｈ，（１，２位ＣＨ２）４．１８　（２
Ｈ，ｑ、　−ＣＨ２−）４．４９　（ＩＨ，ｑ、　、−
ＣＨ−）５．１５　（ＩＨ，ｄ、　６位ＣＨ） ５．６４〜５．８０　（ＩＨ，７位ＣＨ）７１〜７．５
　（１５Ｈ，３φ） ８．８０　（ＩＨ，ｓ、　−ＮＨ−） ９、：３８．９４１　（Ｉ　Ｈ，各ｄ、　−ＣＯＮＨ−
）（１１） ＣＨ３一 実施例１（ｉｉ）と同様にして７−〔α−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−α−（１−カルボキシエトキシイ
ミノ）アセタミド）−３−４（４−カルボキシ−３−ヒ
ドロキシ−５−インチアゾリル）チオメチル〕−Δ３−
セフェム−４−カルボ酸を得た。

赤外線吸収スペクトル　ν　　・−２ ２９００〜３３００．１７６０．１６９０〜１７２０．
１６７０．１６２０，１１８５゜１１３０、１０３０ 核磁気共鳴スペクトル　（ｄ６−ＤＭＳＯ中）δ（ｐｐ
ｍ）；　１．４０　（３Ｈ，ｄ、　ＣＨ３−）３．６９
　（２Ｈ，ｑ、　２位ＣＨ２）４．２０　（２Ｈ，ｑ、
　　ＣＨ２） ４．６６　（’ＩＨ，ｑ、　−ＣＨ−）５．２２　（Ｉ
Ｈ，ｄ、　６位ＣＨ） ５．８３．５８９　（ＩＨ，各々ｄ、　７位ＣＨ）６．
７９，６．８０　（ＩＨ，咎８．１７．　）９．４４．
９．ｊ８　（Ｉ　Ｈ，各々ｄ、−ＣＯＮＨ−）本実施例
９で使用した原料化合物である２−（１−第三級ブトキ
シカルボニルエトキシイミノ−２−（２−）ジチルアミ
ノ−４−チアゾリル）酢酸は２次の参考例３（１）〜（
ｉｉｉ）の方法で製造した。

参考例３ 参考例１（１）と同様にしてｔｅｒｔ−ブチルα−ブロ
ムプロピオネートを得た。

赤外線吸収スペクトル　νｍａｘ・−。

２９６０、１７３０．１３６５．１２３０．１１４５．
８４０核磁気共鳴スペクトル　（ＣＤＣ１３中）δ（ｐ
ｐｍ）；　１．４８（９Ｈ，ｓ、　ｔＢｕ　）１．７７
　（３Ｈ，ｄ、　ＣＨ３−） ４．２８　（Ｉ　Ｈ，ｑ、　−ＣＨ−）（１１） ＣＨ３ 参考例１（！ｉ）と同様にしてエチル（Ｚ）２−（１−
第三級ブトキシカルボニルエトキシイミノ）−１−（２
−）ジチルアミノ−４−チアゾリル）アセテートを得た
。

ｍｐ　５８〜５９°Ｃ 赤外線吸収スペクトル　ν□、ｘｅｍ。

３３３０〜３３８０．２９７０．１７３０．１５２５．
１２７０．１１８０゜１１５５、１０３０．９７０．６
９０ 核磁気共鳴スペクトル　（ＣＤＣ１３中）δ（ｐｐｍ）
；１．３６（３Ｈ，ｔ、　ＣＨ３”　）１．２５（９Ｈ
，ｓ、　ｔＢｕ） １．５７（３Ｈ，ｄ、　ＣＨ３−） ４．３８　（２Ｈ，ｑ、　−ＣＨ２７）４、．８０　（
Ｉ　Ｈ，ｑ、　−ＣＨ−）６．５２（ＩＨ，ｓ、　３ｆ
７ｏ　） ６．８８　（］　Ｈ，ｓ、−ＮＨ−） ７．１〜７．５　（１５１１，ｓ、　３φ）ＣＨ３ 参考例２　ｏ＊１）と同様にして２−（１−第三級ブト
キシカルボニルイソブチルオキシイミノ）−２−（２−
）ジチルアミノ−４−チアゾリル）酢酸を得た。

５５− 赤外線吸収スペクトル　νＫＢｒ・−゛。

ｍａｘ　ツ ３２５０．２９６０．１７］０，１５３０，１２４５，
１１５５，１０３５゜８３５．６９０ 核磁気共鳴スペクトル　（ｄ６−ＤＭＳＯ中）δ（ｐｐ
ｍ）：　１．３３　（３Ｈ，ｄ、　ＣＨ３−）１．３８
　（９Ｈ，ｓ、　ｔＢｕ　） ４．５２　（ＩＨ，ｑ、　−ＣＨ−） ７１〜７・５　（１５Ｈ，３φ） ８．７６　（ＩＨ，８，−ＮＨ） 実施例　１０ し１１３ （Ｚ）−α−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１
−メチルエトキシイミノ）−α−（２−トリチルアミノ
−４−チアゾリル）酢酸１６７ｇ（０，００３モル）、
　１−ヒドロキシベンツトリアゾール０．４　ｇ　（０
，００３モル）オヨヒシンクロヘキシル＝５７− ５６− カルボジイミド０．６２　ｇ　（０，００３モル）をジ
オキサン１５ｍ１中、室温で１時間攪拌する。反応液を
沢過し、ジシクロヘキシル尿素を除く。ｒ液を７−アミ
ノ−１−４（４−シアノ−３−ヒドロキシ−５−イソチ
アゾリル）チオメチル〕−Δ３−セフェム−４−カルボ
ン酸１．１ｇ（０，００３モル）。

炭酸水素す）　ＩＪウム］、Ｏｇ（０，０１２モル）お
よび水１５ｍ１の混液に滴下する。　この溶液に更にジ
オキサ７１５ｍ１を加え、室温で一夜攪拌する。

反応液に水５０ｍＺを加え、不溶物をｆ去する。

沢液に酢酸エチル１００ｍ１を積層させ、水冷攪拌下２
Ｎ−塩酸でｐＨ２に調整する。酢酸エチル層を分取し、
水苔１００ｍ１で３回洗い、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧上濃縮すると粗製の３−４（４−シアノ−３
−ヒドロキシ−５−イソチアゾリル）チオメチル〕−７
−〔α−（１−第三級プトキシ力ルボニル−１−メチル
エトキシイミノ）−（２−）リチルアミノ＝４−チアゾ
リル）アセタミド〕−Δ３−セフェム−４−カルボン酸
の粉末１２ｇを得る。

上記で得られた化合物１．２ｇをメチレンクロリド２０
ｍ１に溶解しジフェニルジアゾメタン０２ｇを加え室温
で１時間攪拌する。反応液を濃縮し、シリカゲルクロマ
トグラフィーに付し、ベンゼン−酢酸エチル（容量比８
：２）で溶出し目的物を含む区分を集め濃縮して、（Ｚ
）−３−〔（４−シアノ−３−ヒドロキシ−５−イソチ
アゾリル）チオメチル〕−７−〔α−（１−第３級ブト
キシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）−α−（
２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）アセタミド〕−
Δ３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステ
ル３１０Ｉｒ１ｇヲ得る。

赤外線吸収スペクトル　νｍａｘ・・　。

２２１０、　１７７５．　１７１０．　１６７５核磁気
共鳴スペクトル　（ＣＤＣ１３−ＣＤ３０Ｄ中）δ（ｐ
ｐｍ）；１．３８　（６Ｈ，ｓ　）１．５８　（９Ｈ，
Ｓ　） ３．４７　（２Ｈ，ｑ　） ４．０７　（２Ｈ，ｑ　） ５．５５　（ＩＨ，ｄ　） ５．９０　（ＩＨ，ｄ　） ６．７０　（ＩＨ，ｓ　） ６．８５　（ＩＨ，ｓ　） （ｒｉｉ） ＣＩ（３ 上記で得られた化合物３１０ｍｇに水冷下アニソール０
．５ｍ７．　）　’Ｊフルオロ酢酸１　ｍｌを加え、室
温で加分間攪拌する。反応液を氷冷し、水０．３ｍｌを
加え。

更に２時間攪拌する。反応液を減圧下濃縮し、エーテル
で処理すると粉末となる。その粉末をｆ取し、エーテル
で洗浄後減圧下乾燥して、　（Ｚ）−３−ＣＣ４−シア
ノ−３−ヒドロキシ−５−インチアゾリル）チオメチル
）−７−４α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−
（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセタ
ミド〕Δ３−セフェムー４−カルボン酸１．３０ｍｇを
得る。

赤外線吸収スペクトル　νＫＢｒ　ｃｎｌ−１。

ｍａｔ　ツ ２２］０，１７７０．１６７０ 核磁気共鳴スペクトル　（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（Ｐｐｍ
）：　２．４０　（６Ｈ，ｓ）３．６６　（２Ｈ，ｑ） ４．３０　（２Ｈ，ｑ） ５．１８　（ＩＨ，ｄ） ５．８２　（ＩＨ，ｑ） ６．７０　（ＩＨ，Ｓ） ９．３５　（ＩＨ，ｄ） なお２本実施例１０（１）で使用した原料化合物である
７−アミノ−１−４（４−シアノ−３−ヒドロキシ−５
−イソチアゾリル）チオメチル〕−Δ３−セフェム−４
−カルボン酸は２次の参考例４の方法で製造した。

６１− ジメルカプトメチレンプロパンジニトリルジナトリウム
塩３．４８ｇ（０，０１９モル）を氷水４５ｍｔに溶解
し０〜８℃で３０％過酸化水素水３　ｍｌを滴下する。

滴下終了後頁に室温で３時間攪拌した後７−アミノ−３
−ヨードメチル−Δ３−セフェム−４−カルボン酸６．
４６ｇ（０，０１９モル）および炭酸水素ナトリウム１
．６ｇを加え室温で３時間攪拌する。

反応液を水冷下、２Ｎ−塩酸でｐＨ２，５に調整し。

析出する固体を沢取し、水洗後、減圧乾燥すると粗製の
７−アミノ−３−［（４−シアノ−３−ヒドロキシ−５
−インチアゾリル）チオメチル〕−Δ３−セフェム−４
−カルボン酸４．１ｇを得る。

精製したものの物性は以下の通りである。

−ｒつ＝ 赤外線吸収スペクトル　ν。８工・−。

２２０５，１７８．１６１０ 核磁気共鳴スペクトル　（Ｄ２０　＋Ｎａ　ＨＣＯｓ中
）δ（ｐｐｍ）；　３．５８　（２Ｈ，ｑ　）４．１４
．　（２Ｈ，ｑ　） ５．０５　（ＩＨ，ｄ　） ５．４２　（ＬＨ，ｄ） 実施例　１１ し−３ 実施例１０と同様にして（Ｚ）−７−Ｃα−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−α−（１−カルボキシ−１−メ
チルエトキシイミノ）アセタミド〕−３−〔（４−カル
バモイル−３−ヒドロキシ−５−チアゾリル）チオメチ
ル〕−Δ３−セフェム−４−カルボン酸を得た。

赤外線吸収スペクトル　ν　　ａｍ　　、　　１７７０
核磁気共鳴スペクトル　（ｄ、−ＤＭＳＯ中）δ（ｐｐ
ｍ）　；１４３　（６Ｈｌｓ　）３．６５　（２Ｈ，ｑ
　） ４．０７　（２Ｈ，ｑ　） ５．１８　（ＩＨ，ｄ　） ５．８３　（ＩＨ，ｑ　） ７．７２　（ＩＨ，ｓ　） ９．３６　（ＩＨ，ｄ　） 実施例］２ 実施例１０と同様にして　（Ｚ）　−７−［α−（２−
アミノル４−チアゾリル）−α−（１−カルボキシ−１
−メチルエトキシイミノ）アセタミド〕−３−［（４−
ジメチルアミノカルボニル−３−ヒドロキシ−５−チア
ゾリル）チオメチル〕−Δ３−セフェム−４−カルボン
酸ヲ得た。

６３− 赤外線吸収スペクトル　シｎ、ａｘＣｎ＋、１７７０核
磁気共鳴スペクトル　（ｄ６−ＤＭＳＯ中）δ（ｐｐｍ
）；１．４３　（６Ｈ，ｓ　）２．８７　（６Ｈ，ｓ　
） ３．６０　（２Ｈ，ｑ　） ４．１２　（２Ｈ，ｑ　） ５．１７　（ＩＨ，ｄ　、） ５．７７　（ＩＨ，ｑ　） ６．６８　（ＩＨ，ａ　） ９．３２　（ＩＨ，ｄ　） 実施例１３ （１） （ｚ）−α−（２−ブロモエトキシイミノ）−α−（２
−）、ｌＪチルアミノ−４−チアゾリル）酢酸と７−ア
ミノ−５−４（４−カルボキシ−３−ヒドロキシ−５−
イソチアゾリル）チオメチル〕−Δ３−セフェム−４−
カルボン酸トカラ６５− ６４一 実施例１０（１）に準じて（Ｚ）−７−［α−（２−ブ
ロムエトキシイミノ−α−（２−トリチルアミノ−４−
チアゾリル）アセタミド：）−３−（（４−カルボキシ
−３−ヒドロキシ−５−チアゾリル）チオメチル〕−Δ
３−セフェム−４−カルボン酸を製造した。

赤外線吸収スペクトル　νＫＢｒ　ｅｒｎ−”；　　１
７７５核磁気共鳴スペクトル　（ａ、−ＤＭＳＯ中）δ
（ｐｐｍ）；　３．５〜３．７　（４，Ｈ，ｍ　）４．
１〜４．４　（４Ｈ，ｍ　） ５．１５　　　（ＩＨ，ａ　） ５．７２　　　（ＩＨ，ｑ　） ６．７７　　　（ＩＨ，ｓ　） ８．２７　　　（１５Ｈ，ｍ　） （１１） ６６− 上記（１）の化合物を実施例１０　（ｉｉｉ）の方法に
準じて処理して（Ｚ）　−７−［α−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−α−（２−ブロムエトキシイミノ）ア
セタミド）−３−１ｍ（４−カルボキシ−３−ヒドロキ
シ−５−チアゾリル）チオメチル〕−Δ３−セフェム−
４−カルボン酸ヲ得り。

赤外線吸収スペクトル　ν□ｃｍ　　、　　１７７０．
　１６５０核磁気共鳴スペクトル　（ｄ６−ＤＭＳＯ中
）δ（ｐｐｍ）　：　３５−３．８　（４Ｈ，ｍ　）４
．０〜４．５　（４Ｈ，ｍ　） ５．１７　　（ＩＨ，ｄ） ５．７７　　（ＩＨ，ｑ） ６．７６　　（ＩＨ，ｓ） 実施例１４ （１） （Ｚ）−７−［α−（２−ブロモエトキシイミノ）−α
−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）アセタミド
）−３−’［（４−カルボキシ−３−ヒドロキシ−５−
インチアゾリル）チオメチル〕−Δ３−セフェム−４−
カルボン酸２００　ｍｇを水２ｍｌおよびジメチルホル
ムアミド３　ｍｌに懸濁させ。

これに炭酸水素ナトリウム５０１１ｔｇを加えて溶解す
る。これに４−カルボキシ−３−ヒドロキシ−５−メル
カプトイソチアゾール・トリカリウム塩１２０ｍｇを加
えて室温で４時間反応させる。

反応終了後、水５０　ｍＡおよびメチルエチルケトン５
０　ｍｌを加え、水冷攪拌下２Ｎ−ＨＣ１でｐＨ２に調
整する。有機層を分取し、飽和食塩水で洗った後、硫酸
マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮して、残漬をシリカゲ
ルクロマトに付し、クロロホルム−メタノール−ギ酸（
容積比８０：２０２）で溶出し、目的物を含むフラクシ
ョンを集め、溶媒を留去し、目的物（トリチル体）１３
０■を得る。

（ｌＩ） 上記で得られたトリチル体１３０　ｍｇへ、トリフルオ
ロ酢酸２　ｍｌおよび水１．５　’　ｍｌを加え、１５
〜２０℃の間で２時間反応させた後、減圧下濃縮し、エ
タノールを加え粉末化し、その粉末を沢取し、エタノー
ル、エーテルの順に洗浄した後。

減圧下乾燥すると（ｚ）−７−（（α−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−α−［２−（４−カルボキシ−３−
ヒドロキシ−５−イソチアゾリル）チオ〕エトキシイミ
ノ）アセトアミド）−３−〔（４−カルボキシ−３−ヒ
ドロキシ−５−インチアゾリル）チオメチル〕−Δ３−
セフェム−４−カルボン酸６０ｒＱｇを得る。

赤外線吸収スペクトル　シｒｎ、ｘＣ，、１７６５，１
６５０核磁気共鳴スペクトル　（ｄａ　ＤＭＳＯ中）δ
（ｐｐｍ）；　　３．３７　　（２Ｈ，ｔ）３．６３　
　（２Ｈ，ｑ） ４〜４．５　（４Ｈ，ｍ　） ５．２０　　（ＩＨ，ｄ） ５．８２（ｌＨｌｑ） ６．８３　　（ＩＨ，ｓ） ９．６４　　（ＩＨ，ｄ）　　　− 実施例】５ 実施例１４と同様にして（Ｚ）　−７−［α−（２−ア
ミノ−４−チアゾール）−α−［２−（２カルボキシフ
エニル）チオエトキシイミノ〕アセタミド）−１４（４
−カルボキシ−３−ヒドロキシ−５−イソチアゾリル）
チオメチル〕−Δ３−セフェム−４−カルボン酸・トリ
ナトリウム塩を得た。

赤外線吸収スペクトル　νｍａｗＣｍ、　　１，７５５
．　１６００核磁気共鳴スペクトル　（Ｄ２０） δ（ｐｐｍ）　；３．３５　　（２Ｈ，ｔ　）４．９８
　　（１）Ｉ、ｄ） ５．７６　　（ＩＨ，ｄ） ７．００　　（ＩＨ，ｓ） ７、１〜Ｂ、Ｏ（４Ｈ，ｍ　） 実施例　１６ （１） 漏３ 実施例２（１）と同様にして、参考例３　（ｉｉＤで得
た化合物５１０　ｒｒＦｇ、　　ジオキサン５ｍｔ１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール１２４１１１ｇ、ジシク
ロへキシルカルボジイミド１９０１１１ｇより活性エス
テル−ジオキサン溶液を得た。一方７−アミノ−３−〔
（４−カルボキシ−３−ヒドロキシイソチアゾール−５
−イル）チオメチル〕−Δ３−セフェム−４−カルボン
酸５００ｍｇ、　　ジメチルスルホキシド３＋ｎＺ、）
リエチルアミン４５０μｔの溶液に先の活性エステル−
ジオキサン溶液を滴下して合成した。（Ｚ）　−３−［
４−（１−カルボモイル−１−カルボキシメチリデン）
−１，３−ジチェタン−２−イル）−７−［α−（第３
級ブトオキシカルボニルベンジルオキシイミノ）−α−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−アセタ
ミド〕−Δ３−セフェム−４−カルボン酸３３５１Ｔ１
ｇを得た。

赤外線吸収スペクトル　νＫＢｒ　、、、７１゜ｍ畠ｘ
　　　　　Ｔ ３３００〜３３５０，２９６０，１７８０，１７２０，
１６７５，１６２５゜１４９０．１３６５，１２５０．
６９５核磁気共鳴スペクトル　（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ（
ｐｐｍ）　；　１．２８　（３Ｈ９ｄ、ＣＨ３）１．３
７　（９Ｈ，ｓ、　ｔＢｕ　　）３．９０　（２Ｈ，ｓ
、　２位ＣＨ２）４．５０　（ＩＨ，ｑ、−とＨ−） ５．１２　（ＩＨ，ｄ、　６位ＣＨ） ５．５５　（１１（、ｄ、ｄ　７位Ｃ）Ｉ　）５．７２
　（Ｉ　Ｈｌｓ、ＣＨ（Ｈ＞＝（）６．７２　（Ｉ　Ｈ
ｌｓ、−’Ｌ調■）７１０〜７．４０（１５Ｈ，Ｃφ３
） ８．７８　（ＩＨ，ｓ、　　−ＮＨ−）９．３〜９．５
　（ｌ　Ｈ，−ＣＯＮＨ−）（１１） さＨ３ 実施例６　（ｊｉ）と同様に（１）で得られた化合物３
３０ｍｇをギ酸で保護基を除去して目的物２３０ｍｇを
得た。

赤外線吸収スペクトル　νＫＢ’　ｅｎｌ’　；３２６
０〜３３２０．１７６５．１６７０．１６２０．１４８
５．１３６０〜１３９０゜１２５０．１１９０，１０３
０．７９５核磁気共鳴スペクトル　（ｄ６−ＤＭＳＯ中
）δ（ｐｐｍ）；１．４３　（３Ｈ，ｄ、　ＣＨ３）３
．９４　（２Ｈ，ｓ、　２位ＣＨ２）４．６２　（ＩＨ
，ｑ、　−ＣＨ−） ５．１７　（ＩＨ，ｄ、　６位ＣＨ） ５．７３　　（ＩＨ，ｓ、　　−Ｃ月〈曇〉二〈　）５
．８〜６．０　（ＩＨ，ｍ、　　７位ＣＴ（）６．７　
ｓ　（ｌ　Ｈ，Ｓ、　　”２％　）９．４６．９．５１
　、（Ｉ　Ｈ，各々ｄ、　−ＣＯＮＨ−）特許出願人　
山之内製薬株式会社 代理人　佐々木晃− 手続補正書（自発） １　事件の表示　　昭和５７年特許願第４０４４９号２
、発明の名称　　新規な七７７日スポリン誘導体３、補
正をする者 事件との関係　　　　特許出願人 住　所　　東京都中央区日本橋本町２丁目５番地１名　
称　　（６６７）山之内製薬株式会社代表者　　森　岡
　茂　夫 ４、代理人 住　所　　東京都板橋区小豆沢１丁目１番８号５　補正
の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 ６、補正の内容 （１）明細書第７３頁下から第７行の１ベンジル」を「
エト」に訂正する。

（２）同　第７５頁第９行に続けて１行を改めて以下の
実施例および参考例を加入する。

［実施例１７ Ｈ２ＣＨ３ ＣＨ６ＣＨ。

（１）　　ジオキサ７４６　Ｉｎｌに（Ｚ）　−２−（
＋−第三級；／　）　ｆキシカルボニル−１−メチルプ
ロポキシイミノ）−２＝（２−トリチルアミノ−４−チ
アゾリル）酢酸４．６８　ｇ（８ミリモル）１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール１．１ｇ（８，１５ミリモル）
、及びジシクロへキシルカルボジイミド２　ｇ　（９，
７ミｌ）モル）を加えて、室温で１時間反応させる。反
応終了後、析出するジシクロヘキシル尿素をｒ去して、
活性エステルのジオキサン溶液を得る。一方。

７−７ミノー３−（、（４−カルボキシ−３−ヒドロキ
シ−５−インチ７ゾリル）チオメチル〕−△３〜セフェ
ム−４−カルボン酸３　、ｇ　（７，，７ミリモル）を
水３０ｍ１に懸濁し、炭酸水素ナトリウム６５０ｍｇを
少しずつ加えて溶かす。得られた褐色透明液に、先の活
性エステル−ジオキサン溶液を滴下して加え、室温で一
夜反応させる。反応液を減圧上留去してジオキサンを除
き、得られた残漬に水５０ｍ１．飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液２０　ｍｌを加え酢酸エチル１００ｍ１，５０ｍ
１で各−回抽出洗浄する。得られた水層に２Ｎ−塩酸３
０ｍＺを加え１次いでメチルエチルケトン１００ｍＺ、
次いで５０　ｍ、Ｚを加えて抽出する。

この間に析出する未反応の原料はｒ過して除く。メチル
エチルケトン抽出液を水５０　ｍｌで二回１次いで飽和
食塩水５０ｍ１で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後減圧下にメチルエチルケトンを留去してカラメルを得
る。このカラメルをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルム−イソプロビルアルコール−ギ
酸（容量比９０：１０：２）で溶出し、目的物を含むフ
ラクションを集め溶媒を留去し２エーテルで粉末化して
、（Ｚ）−３−（（４−カルボキシ−３−ヒドロキシ−
５−インチアゾリル）チオメチル）−７−（α−（１−
第三級ブトオキシカルボニル−１−メチルプロポキシイ
ミノ）−α−（２−）ロチルアミノ−４−チアゾリル）
アセタミド〕−△３−セフェム−４−カルボン酸９５０
１７１ｇを得た。

赤外線吸収スペクトル　シＫＢｒｃｍ−’　；３３０９
〜３３５０．３２００〜３２４０，２９００，１７８０
，１７１０゜１５９０．１４８５，１４４０，１３６５
，１２５０，１１３０，９９５，７５０゜６９５、 核磁気共鳴スペクトル（ｄ、−ＤＭＳＯ中）δ（ｐｐｍ
）　；　　０．８４（３Ｈ，ｔ、　ＣＨ３）１．２２（
３Ｈ，ｓ、　ＣＨ，−） １．３９　（９Ｈ，ｓ、　ｔ−Ｂｕ　　　）１．７１　
（２Ｈ，ｑ、　−ＣＨ，−）４．１６　（２Ｈ，ｑ、　
３位ＣＭ、　　）５．１３（ＩＨ，ｄ、６位ＣＨ） ５．７１　（ＩＨ，ｑ、　７位ＣＨ） ７１〜７．４（１５Ｈ，３φ　　） ８．７２　（Ｉ　Ｈ，ｓ、　−ＮＨ−）９．２７　（Ｉ
　Ｈ，ｄ、　−ＣＯＮＨ−）トリフルオロ酢酸１０ｍ１
及びアニソール０．５　＋＋＋／、に前記化合物４６５
ｍｇを加えて１９〜２１℃にて一時間反応させる。反応
終了後、トリフルオロ酢酸を減圧下に留去して得られた
オイルをエーテルで粉末化する。ろ取した粉末をトリフ
ルオロ酢酸１０ｍ１に２０℃以下で加え、更に水５ｍＺ
を２０℃以下で加えて１時間１９〜２１℃で反応させる
。反応終了後トリフルオロ酢酸、水を減圧下に留去して
得た残留物にエチルアルコール１０＋ｎｔを加えて均一
化して、エチルアルコールを一部留去したオイルにエチ
ルエーテルを加えて粉末化して（Ｚ）−７−（α〜（２
−７ミノー４−チアゾリル）−α−（１−カルボキシ−
１−メチルブロボキシイミノ）７セタミド＞３−（（４
−カルボキシ−３−ヒドロキシ−５−インチ７ゾリル）
チオメチル〕−Δ３−セフェム−４−カルボン酸３３０
ｆｌ１ｇを得た。

４− 赤外線吸収スペクトル　ν　　ぼ　。

３３００〜３４００．１７７０．１６２０．１１２０．
１０００．７９０．７２０核磁気共鳴スペクトル（ｄ、
−ＤＭＳＯ中）δ（ｐｐｍ）　；　　０．８６　（３Ｈ
，ｔ、　ＣＨｓ　　　　　　　）１、．３８．１．４１
　（３Ｈ，各々ｓ、ＣＨｓ　　）１．８２　（２Ｈ，ｑ
、−ＣＨ２−） ５．６８（２Ｈ，ｑ、２位ＣＨ，） ≦ ４．１８　（２Ｈ，ｑ、　−ＣＨ２−？−）５．１８（
ＩＨ，ｄ、６位ＣＨ） ５７〜５．９（ＩＨ，７位ＣＨ） ７．２８（ＩＨ，−ＮＨ−） ９．３６　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　−ＣＯＮＨ−）本実施例１
７で使用した原料化合物である２−（１−第三級プトキ
シカルボニル−１−メチルプロポキシイミノ）−２−（
２−トリチル−４−チアゾリル）酢酸は。

次の参考例５（１）〜ｌｖ）の方法で製造した。

参考例５ ５− ＤＬ−２−メチル酪酸４６．４ｇに臭素８９　ｇ　（２
８，８ｍ１）を室温で滴下し１次いで三臭化燐１　ｍｌ
を加える。８０〜９０℃に加熱する。この時臭化水素が
発生する。約３時間で臭素の色もなくなり臭化水素の発
生も止まる。

室温に冷して氷−水２００　ｍｌ中に分散する。次いで
エーテル１００ｍＺ、　　２回で抽出する。エーテル液
を合せて。

氷５０ｍ１で２回、飽和食塩水５０ｍＺで１回洗浄する
。エーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、エーテ
ルを留去してオイル８２ｇを得る。

赤外線吸収スペクトル　、　ｎｅａｔｃＩ、Ｌ−１。

２９７０．１７００，１４５０，１２７０゜核磁気共鳴
スペクトル（ＣＤＣ１，中）δ（ｐｐｍ）；　　１゜０
２（３Ｈ，ｔ、　ＣＨ，−）１．８５　（３Ｈ，ｓ、　
ＣＨｓ　−）２．１７　（２Ｈ，ｑ、　　ＣＨ２） １０．３２　（Ｉ　Ｈ，ｓ、　−ＣＯＯＨ）イソブチン
約４０１１ＩＬを取り、２−ブロム−２−メチル酪酸４
０ｇ、＠硫酸１ｍｌ、乾燥エチルエーテル２０ｍｔを封
管中で室温−夜反応させる。反応終了後氷水１５０　ｍ
ｌ。

炭酸水素ナトリウム１０ｇ中に分散させ、エーテル２０
０ｍ１１次いで１００　ｍｌで抽出する。有機層を集め
、水５０ｍ１で二回、飽和食塩水５０ｍ１で一回洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。エーテルを留
去すれば第三級ブチル２−ブロム−２−メチルブチレー
トを３６３ｇ得た。

赤外線吸収スペクトル　νｍ□儂　。

２９７０、２９２０．１７２５．１３６０．１１４０．
８４５゜核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ、　）δ（ｐ
ｐｍ）；　　０．９８（３Ｈ，ｔ、　ｃＨｓ　−）１．
４５（９Ｈ，ｓ、　ｔ　Ｂｕ　　）１．８０　（３Ｈ，
ａ、　ＣＨｓ　　　）（Ｚ）−２−（２−トリチルアミ
ノチアプール−４−イル−２−Ｃ（ヒドロキシ）イミノ
〕酢酸エチル塩酸塩２２．４３　ｇ　（４５，４５ミリ
モル）をジメチルスルホキシド１５０　ｍｌに溶解し粉
末炭酸カリウム９．１ｇ（６５ミリモル）を加え３０分
間室温で反応させる。反応終了後、第三級ブチル−２−
ブロム−２−メチルブチレート１２８ｇ（５４ミ！Ｉモ
ル）を加え室温にて一夜反応させる。

反応終了後氷水４００　ｒｎＬに分散して酢酸エチル２
００ｍ１゜次いで１００　ｍｌで２回抽出する。有機層
を集め水５０ｆｆＩｌで２回２次いで飽和食塩水５０ｍ
１で洗浄する。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥後溶媒を減圧留去して得たカラメルをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付しｎ−ヘキサン−酢酸エチ
ル（容績比３：１）で流出し目的物を含むフラクション
を集め溶媒を留去して得たカラメルをエーテル−ｎ−ヘ
キサンで結晶化させ。

エチル（Ｚ）ｌ−（１−第三級ブトキシカルボニル−１
−メチルプロポキシイミノ）−２−（２−）リチル７ミ
ノ）＝４−チアゾリル）アセテート９０４ｇを得た。

ｍｐ　１２２−１２２．５°Ｃ 赤外線吸収スペクトル　ν　礪　。

３２６０、２９６０．１７３０．１５３０．１５１５．
１２９０．１１３０．９６０．６９５゜核磁気共鳴スペ
クトル（ＣＤＣ１，中）δ（ｐｐｍ）　；　　０．８８
　（３Ｈ，ｔ、　ＣＨ，−）１．３３（３Ｈ，ｔ、’Ｃ
Ｈ，−） １．４０　（９Ｈ，ｓ、　　ｔ　Ｂｕ　　・）１．４７
　（３Ｈ，ｓ、　ＣＨ，） １．８４　（２Ｈ，ｑ、　−ＣＨ，−）４．３６　（２
Ｈ，ｑ、　　ＣＨ２） ６．６９　（］　Ｈ，ｓ、　−ＮＨ−）７１〜７．３　
（１５Ｈ，３φ　　） （１ｖ） Ｈ２ＣＨ３ 上記化合物９ｇをメタノール４９５　ｍｌに溶解させ１
次いで水５５ｍＺに炭酸カリウム４．５ｇを溶かした液
を加えて５０〜５１℃で一夜反応させる。反応終了後メ
タノールを留去して得た水溶液に水５０ｍＺ、２Ｎ塩酸
２５ｍ１を加えて酢酸エチル２００’ｍＺ、次いで１０
０　ｃａｌで抽出する。

有機層を集め最初水５０ｍ１で２回次いで飽和食塩水５
０ｍ１で洗浄する。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥後、酢酸エチルを減圧下に留去して得たカラ
メルをクロロホルム−イソプロビルアルコール−ギ酸（
容積比９０：１０：２）で流出し目的物を含むフラクシ
ョンを集め、溶媒を留去すれば（Ｚ）−２−（１−第三
級プトキシ力ルボニル−１−メチルプロポキシイミノ）
−２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）酢酸を
６１６ｇ得た。ｍｐ１６３〜１６４℃ 赤外線吸収スペクトル　ν　　儂　。

３２３０、２９６０．１７１５．１５３０．１４４０．
１３６５．１２５０．１１２５゜９７０、７５０．９３
５．６９５゜ 核磁気共鳴スペクトル（ｄ６−ＤＭＳＯ中）δ（ｐｐｒ
ｎ）　；　　０．７８　（３Ｈ，ｔ、　　ＣＨｓ　−）
１．３１　（３Ｈ，ａ、　’　ＣＨｓ　　　　）１．３
３　（９Ｈ，ｓ、　　ｔ　−Ｂｕ　　　）１．６７　（
２Ｈ２ｑ、ＣＨ２） ６．７４　（ＩＨ，ｔ、　ｌ；’Ｊ■　）７１〜７．４
　（１５Ｈ，３φ　　　）８．７２　（Ｈ（、−ＮＨ−
） 実施例１８ （１） （１）実施例１７　ｆｌ）で得られた化合物４６０ｒｌ
１ｇ（０，４７７ミリモル）をジメチルスルホキシド３
ｍＬに溶解しジオキサン１０Ｉ！ｌｌを加える。室温下
トリエチルアミン２５０μｌを加え４日間室温にて反応
させる。反応液よりジオキサンを減圧下に留去して得ら
れた残留物を氷水１０ｍ１に分散り、　、　　２　Ｎ　
−塩酸５　ｍｌ　ヲ加えメチルエチルケトン２０ｍｔで
２回抽出する。有機層を合せて最初水５１１１６．次い
で飽和食塩水１０ｍＬで洗浄する。メチルエチルヶじ１
を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後溶媒を留去して得た
カラメルをシリカゲル力うムクロマトダラフィーにイ寸
し、クロロホルムーイソブロビルフルフールーキ酸（容
積ｈ９０：１０：２）で溶出する。目的物を含むフラク
ションを集め減圧濃縮して （Ｚ）−３−［（４−カルバモイルカルボキシメチレン
）−１，３−ジチェタン−２−イル：ｌ−７−（α−（
１−第三級ブトキシ力ルボニル−１−メチルプロポキシ
イミノ）−α−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル
）アセタミド〕−△３−セフェム−４−カルボン酸を２
４５１Ｔ！ｇ得た。

赤外線吸収スペクトル　シＫＢｒｃｒｎ−’；３３００
−３４００．２９７０．１７７０．１６７０．１６２０
．１４９０．１３６５゜１２５５．１１４０，７００゜ 核磁気共鳴スペクトル（ｄ、−ＤＭＳＯ中）δ（ｐｐｍ
）　；　　０．９１　（３Ｈ，ｔ、　ＣＨ３−）１．４
０　（９Ｈ，３Ｈ，ｓ、　ｔＢｕ、　ＣＨ３）１．９０
　（２Ｈ，ｑ、　−ＣＨ２−）３．９８　（，２Ｈ，２
位ＣＨ） ５．０７　（ＩＨ，ａ、　　６位ＣＨ）５．９０．５．
９４　（ＩＨ，各７Ｚ　ｓ　、　＞　ＣＨ４＞　Ｃ＝　
）トリフルオール酢酸９ｍｔ、アニンール１　ｍｌの混
液に上記化合物２４０■を加え１９〜２１℃で１時間反
応させる。

反応終了後減圧下にトリフルオロ酢酸を留去して得たオ
イルをエーテルで粉末化させる。ろ取した粉末を再度ト
リフルオロ酢酸７ｍｌに溶かし２０℃以下で水４ｍｌを
滴下する。滴下終了後１９〜２１℃で１時間反応させる
。反応終了後減圧下トリフルオロ酢酸を留去して得た残
留物にエチルアルコール１０ＩＩｌｔを加えて均一化し
、エチルアルコールを一部留去したオイルにエチルエー
テルを加えて粉末化して（Ｚ）−３−（（４−カルバモ
イルカルボキシメチレン）　−１，３−ジチェタン−２
−イル）−７−（α−（１−カルボキシ−１−メチルプ
ロポキシイミノ）−α−（２−アミン−４−チアゾリル
）アセタミド〕−へ３−セフェム−４−カルボン酸１４
６ｍｇ”Ｌ［た。

１４− 赤外線吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ　　；３３００
、２９６０．１７６５．１４９０．１３７０．１２６０
．１１４０．１０００゜８００、７２０゜ 核磁気共鳴スペクトル（ｄ、−ＤＭＳＯ中）δ（ｐｐｍ
）　；　０．８５　（３）１．　ｔ、　ｃＨ５−）１．
３８．１．４０　（３１（、各々ａ、ＣＨ３）１．７７
　（２Ｈ，ｑ、　　ＣＨ２） ３．９３（２１（、２位ＣＨ２） ５．１　ｓ　（ＩＨ，ｄ、　６位ＣＨ）５．７２　（Ｉ
Ｈ，ｓ、−便〈トｃ＝　　　　）ｓ、ｓｓ　（ＩＨ，ｑ
、　７位ＣＨ） ９．４４　（ＩＨ，ｄ、−ＣＯＮＨ−）１５− 実施例１９ ’ＣＨ−Ｃｏｏ　ｔＢｕ ＣＨ，ＣＩ。

’（Ｈ−ＣＯＯｔＢｕ ＨｒＣＨｓ 実施例１７（１）と同様にして（ｚ）−３−〔（４−カ
ルホキシー３−ヒトルキシー５−インチアゾリル）チオ
メチル）−７−（：α−（１−第三級フドオキシ力ルボ
；、ルプロボキンイミノ）−α−（２−）ロチルアミノ
−４−チアノ゛リル）アセタミド〕−Δ３−セフェム−
４−カルボン酸を得た。

赤外線吸収スペクトル　シ□、ｘｃｍ　　。

３３００．２９２０，１７７５．】７１５，１６７０，
１６１５，１４４０，１３６０゜１２４０．１１５０，
９９５，６９０゜核磁気共鳴スペクトル（ｄｂ−ＤＭＳ
Ｏ中）δ（ｐｐｒｎ）　；　０．９６　（３ｎ、　ｔ、
　ＣＨ３−）１．４４　（９Ｈ，ｓ、　ｔ−Ｂｕ　）］
、　７０　（２Ｈ，ｑ＋　−ＣＨ− ３，６３（２Ｈ，ｑ＋　２位ＣＨ） ４．４９　（ＩＨ，ｔ、−とＨ− ５、２０（ＩＨ，ｄ、　６位ＣＨ） ５．６４−５．８０　（ＩＨ，７位ＣＨ）６．７４．６
．７８　（ＩＨ，各Ｓｚ’７．）７１〜７．５　（１５
Ｈ，３φ） 実施例１７（ｉｉ）と同様にして（Ｚ）−７−Ｃα−（
２−７ミノー４−チアゾリル）−α−（１−カルボキシ
プロポキシイミノ）アセタミド）−３−（（４−カルボ
キシ−３−ヒドロキン−５−インチ７ゾリル）チオメチ
ル〕−Δ３−セフーム−４−カルボン酸を得た。

赤外線吸収スペクトル　νＫＢｒα司；３２８０〜３３
７０．１７６５．１６６０．１６２０．１１８５．１０
００゜７９０、７２０ １６− 核磁気共鳴スペクトル　（ｄ、　−ＤＭＳＯ中）δ（ｐ
ｐｍ）　；　０．９６　（３Ｈ，ｔ、　ＣＨ３−）１．
８１　（２Ｈ，ｑ、　−ＣＨ２−）３．６８　（２Ｈ，
ｑ、　２位ＣＨ２）４、２２　（２Ｈ，ｑ、　−ＣＨ，
５−）４．４９　（Ｉ　Ｈ，ｔ、　−ｅｕ−）５．２１
　（ＩＨ，ｄ、　６位ＣＭ） ５．９０　（Ｉ　Ｈ＋　ｑ＋　７位ＣＨ）６．７６、６
．７８　（ＩＨ，各々ｓ、’５５■）９．４６．９．４
８　（ＩＨ，各ｈ　ａ、　−ＣＯＮＨ−）本実施例１９
で使用した原料化合物である（Ｚ）−２−（１−第三級
ブトキシ力ルポニルプｐボキシイミノ）−２−（２−ト
リチルアミノ−４−チアゾリル）酢酸は１次の参考例６
（１）〜（ｉｉｉ）の方法で製造した。

参考例６ 参考例５の（１１）と同様にしてα−ブｐムーｎ−酪酸
２５ｇよりｔｅｒｔ−ブチルα−ブロムブチレート２９
ｇを得た。

１７− 赤外線吸収スペクトル　ν””（ｍ−’　；２９６０、
　１７２５．　１３６０．　１１４０．　８４０核磁気
共鳴スペクトル　（ＣＤＣＩ３中）δ（ｐｐｍ　）　；
　０．９８　（３Ｈ，ｔ、　ＣＨ，−）１．４６　（９
Ｈ，ｓ、　審） １．９１　（２Ｈ，ｑ、　−ＣＨ，−）４．００　（Ｉ
　Ｈ，ｔ、　−Ｑ（−）１１） ０、 ＣＨ−ＣｏｏｔＢｕ ＣＨ，ＣＨ。

参考例５　（ｉｉｉｌと同様にしてエチル（Ｚ）−２−
（１−第三級プトトキシ力ルポニルプロボオキシイミノ
）−２−（２−）ジチルアミノ−４−チアゾリル）７セ
チートを得た。

赤外線吸収スペクトル　シＫＢｒｎ−’　；３３２０〜
３３７０．２９６０．１７３０．１５２５．１２７０．
１１８０゜１１５０、　１０２５．　９９０．　６９０
核磁気共鳴スペクトル　（ＣＤＣＩ、中）δ（ｐｐｍ）
　；　０．９６　（３Ｈ，ｔ、ｃｕ、−）１．３５　　
（３Ｈ，ｔ、　ＣＨ，−）］、４４　　（９Ｈ，ｓ、　
ｔ−Ｂｕ　）１．８５　　（２Ｈ，ｍ、　−ＣＨ，−）
４．３８　（２Ｈ，ｑ、　　ＣＨ２） ４．６８　（Ｉ　Ｈ，ｔ、−ＣＨ−） ６．９３　　（Ｉ　Ｈ，８，−ＮＨ−）７．３０　（１
５Ｈ，ｓ、　３φ　） １１１） ０、 ＣＩ−ＣｏｏｔＢｕ ＣＨ，ＣＨ。

参考例５０ｖ）と同様にして（Ｚ）−２−（１−第三級
ブトキシ力ルポニルプｐボキシイミノ）−２−（２−）
ジチルアミノ−４−チアゾリル）酢酸を得た。

ｍｐ　　１７２〜３′３（分解） 赤外線吸収スペクトル　シ１．．□α　。

３２５０、　２９６０．　１７１５．　１５３０．　１
４３０．　１３５５．　１２４５゜１１５０、　１１３
０．　９９０．　８４０．６９０核磁気共鳴スペクトル
（ｄ６−ＤＭＳＯ中）δ（ｐｐｍ）　；　　０．９０　
Ｃ３Ｈ，ｔ、　ＣＨ，−）１．４０　（９ＨＩ　８１　
ｔＢｕ） １．６４　（２Ｈ，ＣＩ、　−ＣＨ，−）４．４２　（
Ｉ　Ｈ，Ｓ　、　−ｔ６Ｈ−）７１〜７．５（１５Ｈ，
３φ） ８．８１　（Ｉ　Ｉ（、ｓ　、　−ＮＨ−）実施例２０ （１） ゝＣＭ　Ｃ００ｔＢｕ ＣＨ，ＣＨｓ 前記実施例１８　（ｉ）と同様な方法で、（Ｚ）−３−
［（４−カルバモイルカルボキシメチレン）−Ｃ３−ジ
チェタン−２−イル〕−７１α−（１−第三級ブトオキ
シ力ルポニルプロボキシイミノ）−α−（２−’）ジチ
ルアミノ−４−チアゾリル）アセタミド〕−Δ３−セフ
、−ムー４−カルホン酸を得た。

赤外線吸収スペクトル　νｒｎ、ｘＣ’ｍ３２８０〜３
３３０．２９６０．１７７０．１６７０．１６２０．１
４８５゜１３６０、１２３０．１１５０．９９５．６９
０核磁気共鳴スペクトル　（ｄ、−ＤＭＳＯ中）δ（ｐ
ｐｍ）　；　０．９４　（３Ｈ，ｔ、　ＣＨ，−）１．
３８　（９Ｈ，ｓ、　ｔ７Ｂｕ　　　）１．７６　（２
Ｈ，ｑ、　−ＣＨ，−）３．９１　（２１（、２位ｃＨ
，） ４．３４　（ＩＨ，ｔ、−面一） ５．１６　（ＬＨ，ｄ、　６位ＣＨ） ５７０〜５８　７位ＣＨ） ６．７２．６．７７　（ＩＨ，各々Ｓ、Ｌ工■）７．１
〜７．５　（１５Ｈ，３φ） ８８θ（１）Ｔ、　　−Ｎ狂−） ９３〜９．５　（ＩＨ，−ＣＯＮ狂−）実施例１８１Ｄ
と同様の方法で保護基を除去して、　（Ｚ）　−５−（
（４−カルバモイルカルボキシメチレン）−Ｃ３−ジチ
ェタン−２−イル）−７−〔α−（１−カルボキンプロ
ポキシイミノ）−α−（２−アミノ−４−チアゾリル）
７セタミド〕−Δ３−セフームー４−カルボン酸ヲ４　
ｆ、ニー。

赤外線吸収スペクトル　νＫ［ｌｒ、、−１。

３２５０〜３３３９．　２９５０．　１７７０，１６２
０．　１４８０゜１３７０、　１２５０．　　１０００ 核磁気共鳴スペクトル　（ａ６−＋ｏＭｓｏ中）δ（ｐ
ｐｍ）　；　０．９８　（３Ｈ，ｔ、　ＣＨ，→１．８
２　（２Ｈ，ｑ、　−ＣＨ，−）３．９６　（２Ｈ，２
位ＣＨ，） ４．５０（ＬＨ，−むＨ−） ５．１８　（ＩＨ，ｄ、　　６位ＣＨ）５７５　（Ｉ　
Ｈ＋　＋ｌ　＋　　ＣＨ（、”ｙＣ−）５．８−６．０
　　（Ｉ　Ｈ，ｍ、　７位ＣＨ）９．４０〜９．６０　
（Ｉ　Ｈ，−ＣＯＮＨ−）実施例２１ （１） ＣＨ，ＣＨ。

ｖ 参考例５（２））で得られた（Ｚ）−２−（１−第三級
ブトキシカルボニル−１−メチルプロポキシイミノ）−
２−（２−）リチル７ミノチロキシベンノトリアゾール
１．３５ｇ　（ｏ、ｏ１モル）、ジシクロヘキシルカル
ポジイシド２．０６ｇ　（０，０１モル）をジオキサン
５０ｍＺ中、室温で１時間攪拌する。反応液を沢過し。

ジシクロヘキシル尿素を除く。Ｐ液を参考例３　（ｉ）
〜ＯｉＤで得られた７−７ミノー３−（（３−７ミノー
４−シアノイソチアゾール−５−イル）チオメチル〕−
Δ３−セフェム−４−カルボン酸３．７ｇ　（０，０１
モル）、炭酸水素ナトリウム１．６８ｇ　（０，０２モ
ル）及び水５０ｍ１の混液に滴下する。この溶液を室温
で一夜攪拌した後、水１００ｍ１＋　酢酸エチル２００
ｍｔを加え、水冷、攪拌下、２Ｎ−塩酸でｐＨ２に調整
する。析出する不溶物をｆ去し、酢酸エチル層を分取し
、飽和食塩水容５０ｍＺ毎で２度洗い、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧濃縮する。濃縮残渣をメチレンク
ロリド４０ｍ１に溶解し、ジフェニルジアゾメタン１０
ｇ加え室温で１時間攪拌する。反応液を濃縮し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン−酢酸
エチル（容積比９０　：　１０　）で溶出し、目的物を
含む画分を集め、濃縮して、（ｚ）−３−〔（３−ｙミ
ノ−４−シアノインチ７ゾールー５−イル）チオメチル
）−７−（α−（１−ｔｅｒｔ−ノドキシカルボニル−
１−メチルプロポキシイミノ）−α−（２−）ジチルア
ミノチアプール−４−イル）７セタミト〕−Δ３−セフ
ェムー４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル９００１
１１ｇを得る。

赤外線吸収スペクトル　ν。、８Ｇ　。

２２０５、　　１７８０．　　１７２０．　１６８０核
磁気共鳴スペクトル　（ｃＤｃ＋＊中）δ（ｐｐｍ）　
；　０．９７　（３Ｈ，ｔ、　−ＣＨ，）１．４３　（
９Ｈ，ａ、　ｔ−Ｂｕ　）１．５７．１．６２　（３Ｈ
，各々８．−ＣＨ，）１．９８　（２Ｈ，ｑ、　＝ＣＨ
，−）３．５４　（２Ｈ＋　ｑ；　　２位　ＣＨ，）４
．０７　（２Ｈ，ｑ、　　３位　ＣＨ，）５．０３　（
ＩＨ，ｄ、　　６位　Ｈ）５．９６　（ＩＨ，ｄ＋ｑ＋
　　７位Ｈ）ａ、Ｈ。

上記で得られた化合物９００ｒｌ１ｇに水冷下、７ニソ
ール０．５ｍｔ＋　　）　！ｊフルオｐ酢酸５ｍ７を加
え、室温で２時間攪拌した後、水２ｍｌを加え、更に室
温で２時間攪拌した。

反応液を減圧下濃縮し、残漬をエーテルで処理し、得ら
れた粉末を沢取し、エーテルで洗浄した後、減圧下乾燥
すると（Ｚ）−３Ｃ（３−７ミノー４−シアノインチ７
ゾールー５−イル）チオメチル）−７−Ｃα−（２−７
ミノチ７ゾールー４−イル）−α−（１−力ルボキシ−
１−メチルプロポキシイミノ）アセタシド〕−Δ３−セ
フーム−４−カルボン酸２５０ｍｇを得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 下記一般式で示される新規セファロスポリン誘導体型た
   はその塩。 式中Ｒ１はカルボキシ基、フェニル基、ハロゲン原子。 Ｃ８〜３の低級アルキル基、４−カルボキシ−３−ヒド
   ロキシ−５−インチアゾリルチオ基捷たは２−カルボキ
   シフェニルチオ基から選ばれた１個または２個の基型た
   は原子で置換されたＣ１〜３の低級アルキル基であるか
   、あるいはカルボキシ基で置換されたＣ４〜．のシクロ
   アルキル基を。 シアノ基、カルバモイル基またはＣ１〜３の低級アルキ
   ルカルバモイル基を、捷だ、　　Ｒｂは水酸基型たはシ
   アノ基を意味する。） で示される基であるか、あるいは１式 （式中、　　ＲａおよびＲｂは前記の意味を表わす。）
   で示される基を。 波線の結合は、アンチ（ａｎｔｉ）彫型たはノン（ｓｙ
   ｎ）形の結合を。 夫々意味する。 但し、Ｒ１がカルボキシ基１個で置換されたＣ１〜３の
   低級アルキル基を意味するときは　Ｒ２は式−ＣＨ＜葉
   ン（＝２　　　で示される基を意味しないものとする。