JPS60132993A - ７−｛α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メトキシイミノ〕アセトアミド｝−３−（置換−１−ピリジニオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は２次式（Ｔｌで示される７−（α−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−α−〔（２＝アミノ−４−チア
ゾリル）メトキ／イεノ〕アセトアミド）＝３−（置換
−１−ピリ／ニオメチル）　３−セフェム−４−カルボ
ン酸またはその地に関する。

中、ｎは１または２の整数を示す）で示される置換　１
−ピリ／ニオ基を意味する。）」−記、置換−１−ピリ
ジニオ基は、具体的には。

２．３−フクロペンテノ−１−ピリン＝オ基、５，６７
．８−テトラヒドロ−１−キノリニオ基、３．４−ンク
ロペンテノ−１ピリジニオ基および５゜６．７．８−テ
トラヒドロ−２−インキノリニオ基である。

また、化合物（１１の塩としては、薬理学上許容される
非毒性の塩類であり、たと女ばす）　ＩＪウム、カリウ
ム等のアルカリ金属、カルシウム。

マグネシウム等のアルカリ土類金属等の無機塩基との塩
、アンモニウム塩、トリメチルアミン。

トリエチルア建ン、シクロヘキシルアミン、ジンクロヘ
キシルアミン、ジェタノールアミンアルギニン、リジン
゛等の有機塩基や塩基性アミノ酸との塩、塩酸、硫酸、
リン酸等との鉱酸塩。

酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、
マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等の
有機酸との塩が挙げられる。

本発明化合物（Ｉ）は、イミノエーテル型のオキシムや
２−置換チアゾール基を有しており、これらの化合物に
は幾何異性体や互変異性体が存在する。本発明はこれら
７ン（ｓｙｎ）、アンチ（ａｎｔｉ）形の幾何異性体や
相互の互変異性体の全てを包含するものである。

本発明により提供される化合物ｆＩ）は、広範囲の病原
菌に対してすぐれた抗菌活性を有し、殊にグラム陽性菌
に対する抗菌活性がすぐれているので、これらを起因菌
とする疾病の予防、治療に有用である。

化合物（Ｉ）の抗菌活性（最少有効阻止濃度）を表示す
るとつぎの通りである。

表１　（最少発育阻止濃度、γ／ｍｌ　）一般式（Ｉｌ
で示される化合物やその塩を主成分る。投与は錠剤、乳
剤、カフセル剤、顆粒剤等の経口投与あるいは静注、筋
注等の注射剤、坐剤等の非経口投与のいずれの形態であ
ってもよい。投与量は症状や投与対象者の年令、性別等
を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが２通常
成人１日当り２５０〜３０００ｒＩ１ｇであり、これを
１日１〜４回に分けて投与する。

本発明の目的化合物は１種々の方法で製造できるが９代
表的製造法を以下に説明する。

第１製法 （ＩＴ）　（ＩＩＩ） （上記式中　Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は水素原子またはア
ミノ基の保護基を、Ｒ′は水素原子またはカルボニル基
の保護基を意味する。以下同じ。）一般式（Ｉ）で示さ
れる化合物は、一般式（Ｉ）で示される置換オキシイミ
ノチアゾリル酢酸誘導体又はその反応性誘導体と、一般
式０１１）で示される７−アミノ−３−セフェム誘導体
とを反応せしめ２次いで所望により保護基を脱離させる
ことによって製造することができる。

ここに、アミン基の保護基としては、当該ペプチド化学
の分野において通常用いられる保護アセチル基、プロピ
オニル基、ｔｅｒｔ−ブ、トキンカルボニル基、メトキ
ンアセチル基、メトキシプロピオニル基、ベンジルオキ
／カルボニル基。

ｐ−二トロペンジルオキ７カルボニル基等ノアシル基、
ベンジル基、ベンズヒドリル基（ジフェニルメチル基）
、トリチル基等のアラルキル基等が挙げられる。

また、カルボキシ基の保護基としてはトリメチル７リル
基等のトリ低級アルキル／リル基、ベンズヒドリル基、
！−メチルスルホニルエチル基、フェナノル基、ｐ〜ノ
トキ／ベンジル基。

ｔｅｒｔ−ブチル基、ｐ−ニトロベンジル基など。

緩和な条件下で容易に脱離しうる保護基が挙げられる。

反応は通常溶媒中冷却下乃至宰温下で行なわれる。溶媒
は反応に関与しないものであれば特に制限はないが２通
常使用されるものとしては。

ジオキサン、テトラヒドロフラン、エーテル。

アセトン、エチルメチルケント、クロロホルム。

ジクロロメタン、ンクロロエタン、メタノール。

エタノール、アセトニトリル、酢酸エチル、ギ酸エチル
、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の有
機溶媒が摩げられる。これらの溶媒は適宜混合して用い
ることもできる。

化合物（Ｈ）は遊離カルボン酸の状態で使用されるほか
、カルボン酸の反応性誘導体として反応に供される。好
適なものは混合酸無水物、酸ハロゲン化物、活性エステ
ル、活性アミド、酸無水物、酸アンド等である。化合物
（Ｈ）を、１Ｌ離のカルボン酸の状態で使用するときは
、Ｎ、Ｎ’−ジ／クロヘキシルカルボジイミト、Ｎ、Ｎ
’ジエチルカルボンイεド等の縮合剤を使用するのが好
ましい。

また用いられるカルボン酸の反応性誘導体の種類によっ
ては、塩基の存在下に反応させるのが２反応を円滑に進
行させる上で好ましい場合もある。かかる塩基としては
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリ、ウノ、等の無機塩基、トリメチルアｉン
、トリエチルアｉン、ジメチルアニリン、ピリジン等の
有機塩基が挙げられる。

こうして得られた生成物からのアミノ基の保護基の脱離
は、保護基として前述したトリチル基の如きアラルキル
基や各種のア／ル基を用いる場合′には酸による加水分
解によって容易に行うことができる。この際用いられる
酸としてはギ酸、トリフルオロ酢酸、塩酸等が好ましい
。

また、トリ低級アルキルシリノド基の除去は、水で処理
することにより容易に行うことができる。

カルボキン基の保護基の除去は、たとえばベンズヒドリ
ル基、　ｔｅｒｔ−ブチル基、ｐ−メトキノベンジル基
等は、酸処理によって、トリ低級アルキル７リル基は水
と接触させることによって容基の保護基の脱離は同時に
行うことも可能である。

一般式（Ｔ）で示される本発明化合物の塩は、たとえば
上記製法１において予じめ原料化合物の塩を用いて製造
することにより、あるいは上記製法により製造された遊
離の化合物に当分野で慣用されている造塩反応を適用す
ることにより製造することができる。

本発明化合物（Ｉｌ及びその塩の中熱精製は常法に従っ
て行なわれ、有機溶媒による抽出、結晶化、カラムクロ
マトグラフィー等による分離精第２製法 （１〕 ■ ■ （１） （式中　Ｒ１−Ｒ５およびｎは前記と同じ意味を前二　
−Ｊ−ａ争−ｐ６１．−？　ｔ＜　ネ乃　マ　ｎ７４　
１Ｌ　ｊ仁　Ｙ　１．’＋　／％　ｒｑ　／＋’ン原子
を示す。） 本製造法は、拝）７−［α−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−α−〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メトキ
シイミノ〕アセトアミドｌ　−３−’％Ｈ４ギシメＪル
ー３−セフェム−４−カルボン酸または、この化合物の
アミノ基およびカルボキシ基が保護されたもの（ｒ■）
と置換ピリジン化合物■）とを直接反応させるか、また
は、ｉｉ）　化合物（ＴＶ）ヲ対応スる３−ハロゲンメ
チルセファロスポーリン誘導体（ｖｌ）としたのち置換
ピリジン化合物（Ｖ）と反応させて、目的化合物（Ｔｌ
を得る方法である。

この反応は、セファロスボリフ核３位の低級アンルオキ
シ基（殊に、アセチルオキシ基、プロピ１）直接変換す
る場合は２通常化合物（ＩＶ）又はその塩類と化合物（
Ｖ）とを水その他の不活性溶媒中或はそれらの混合溶媒
中で攪拌することにより行なわれる。不活性溶媒として
は、メタノール。

エタノール等のアルコール類、／メチルポルムアミド、
アセトアミド等のアミドづ」″１．アセトン、アセトニ
ドｌ）ル等が用いられる。反応を促進するために、ヨウ
化カリウム、臭化カリウム、臭化すトリウム、チオシア
ノ酸カリウムなどの触媒を過剰量添加する。反応は、室
温乃至加温下で容易に進行する。

ｉｉ）　３−ハロゲノメチルセファロスポリン誘導体を
経て変換する場合には、化合物６■）（通常。

７リル系の基て保護されたものが使用される）塩化メチ
レ／、クロロホルム、アセトニトリル、アセトン等の不
活性溶媒中でヨウ化トリメチルンリル（ＴＭＳＩ）と反
応させ対応する３−ハロヶノメチル誘導体（Ｖｌ）とす
る。シリル化３−ハロゲノメチル誘導体を汀む反応混合
物から溶媒を留去し、濃縮物をアセトニトリルに溶解し
、少過剰量のテトラヒドロフランを加えて過剰のＴＭＳ
　ｒを分解する。このＦＩ液に、ついでピリジン化合物
■）を加えて目的化合物のシリル誘導体を得る。

」ニ記ｉ）、ｉｉ）の反応生成物は、所望により保護基
を除去およびｊ福形成は、前記の方法を採用できる。

なお２本実施例で使用する７−トリメチルシリルー３　
（置換−１−ピリジニオメチル）−３−セフェム−４−
カルボン酸トリメチルンリルエステルは新規化合物であ
るので、その製造例を参考例に記す。

参考例　１ 一カルボン酸１．７βヒクロロメタン５０　ｍｌ　Ｋ　
１１■濁さぜ、１ビス（トリメチルシリル）トリフルオ
ロアセトアミド２．６６ｍ１を加え室温で３０分攪拌し
、完全な溶液を得る。

リルアミノ−３−（２，３−７クロペンテノー１−ビ実
施例　１ （Ｚ）−α−（２−１−リチルアミノー１１−チアゾリ
ル）−α　〔（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）
メトギフイミノ〕酢酸３９２ｇをジクロロメタン２５ｎ
ｎｔに）冒濁させ、３°〜４°ＣＫ冷却し、五塩化す、
／　１．０４ｇ　ヲ１ｔ＋−１工、３″′〜ｆｃ　−Ｃ
−１５分４１拌ｔ６（Ａ　液Ｍ呼ぶ）。一方参考例１で
得たトリメチルシリル　７トリメチルシリルアミノ　３
−（２，３−ソクロペンテノ−１−ピリジニオメチル）
−３セフェム−４−カルホキ／レートヨーシトを含む溶
液を。

（１’ｌ　”ｒ　ｗ　’ｉ＼」ｏｌｌ　ｌ　Ｊ　−４）
＋−１−’　ＩＩ　ウ・ノＱ　Ｑ　−１４ノ＋＋ｎ　上
これに上記Ａ液を滴下後、１５分かけて、−１５”Ｃま
で昇温させる。この反応液に、水５ｍｌ、テトラヒドロ
フラン］Ｏｍｌ、ＩＮ−塩酸１０ｍｔを加え、水冷下で
１０分間攪拌する。攪拌後２反応液から、ジクロロメタ
ンおよＯ・テトラヒドロフランを減圧留去する。

残渣に水２００ｍ１を加え、析出物を１１過する。この
析出物を水洗後、乾燥し、保護基のついた粗製物５．５
　ｇを得る。これに、水冷下でトリフルオル酢酸６０ｍ
ｔと水１２ｍｌを加えた後、室温で１時間半攪拌する。

不溶物をｌ」過し、ｆ液を減圧濃縮し残渣に。

エーテル＋５０ｎ＋ｔを加えて、粉末化して、濾過し。

和製物２７ｇを得る。これを水２００ｍ１に懸濁させ。

１Ｎ−塩酸４　ｍｌを加えて溶解させ、ダイヤイオンＨ
Ｐ−２０（三菱化成製）のカラムクロマトグラフィーに
伺し、最初水ついで水−メタノールの混合比を（水：メ
タノールー１０：１から１０：６まで）順次かえながら
溶出し、目的物を含むフラクションをに；縮し、凍結乾
燥して（ｚ）　−７−１α−（２アミノ４　チアゾリル
）　α　〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メトキシイ
ミノ〕アセ］・アミド）−３−（２，３−シクロペンテ
ノ　１−ピリジニオメチル）−３−セフェム−４−カル
ホキフレート２７５■を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：　／１．８９　（２Ｈ，！ｈ五人−２）５．０６　
（ＩＨ，。瓜、） ５．０７　（ＩＨ，。ヰ　） 参考例２ ７−アミノ−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸１７ｇをジクロロメタン５０ｍ／に懸ｌ蜀させ
、ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド
２．６６　ｍｌを加え室温で３０分攪拌し、完全な溶液
を得る。この溶液に、５，６，７，８−テトラヒドロイ
ソキノリン６６５　ｍｇを加え、室温で４時間攪拌しト
リメチルシリル　７−ドリメチルシリルアミノー３−（
５，６，７，８−テトラヒドロ−２−イソキノリニオメ
チル）−３−セフェム−４−カルポギゾレートヨージド
を含む溶液を得る。

実施例２ （Ｚ）−α−（２−１−ジチルアミノ−１１−チアゾリ
ル）−α−［（２−）リチルアミノ　４−チアゾリル）
メトキシイミノ〕酢酸３９２ｇをジクロロメタン　２５
ｍ１に懸濁させ、３〜４°Ｃに冷却し、五塩化リン１．
０４　ｇを加え、３°〜４°Ｃで１５分借拌する（Ａ液
と呼ふ）。

一方、参考例２で得たトリメチルシリル７−トリメチル
シリルアミノー３−　（５，６，７，８−テトラヒドロ
−２−イソキノリニオメチル）−３−セフェム−４〜カ
ルボキシレートヨージドを含む溶液を一５０８Ｃに冷却
したのち、ピリジン２．２　ｍｌを加え。

これに上記Ａ液を滴下後、１５分かけて、−１５°Ｃま
で昇温させる。この反応液に、水５ｍｌ、つづいてＩＮ
−塩酸１５ｍ１．テトラヒドロフラン］０ｍｌを加え、
氷冷下で１０分間攪拌する。攪拌後２反応液から、ジク
ロロメタンおよびテトラヒドロフランを減圧留去する。

残渣に水２００　ｍｌを加え、析出物を濾過して、水分
を含む保護基のついた和製物Ｌｏｇを得る。

これに、水冷下で、トリフルオル酢酸７０ｍ１と水１４
ｍ１を加えた後、室温で１時間攪拌する。不溶物を濾過
し、濾過液を減圧濃縮し残渣に、エーテル２００ｍ１を
加えて粉末化して濾過し、粗製物４ｇを得る。これを水
３００　ｍｌに懸濁させ、ＩＮ−塩酸６ｍｌを加えて溶
解させ、ダイヤイオンＨＰ　−２０のカラムクロマトグ
ラフィーに付し、最初水についで水−メタノールの混合
比を（水：メタノール＝１０：］から１０ニアまで）順
次かえながら溶出し、目的物を含むフラクションを濃縮
し凍結乾燥して（Ｚ）　−７−１（α−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−α−〔（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）メトキンイミノ〕アセトアミドｌ　−３−（５，６
，７，８−テトラヒドロ−２−インキノリニオメチル）
−３−セフェム−４−カルボキシレート３９３　ｍｇを
得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、） ４．８８（２Ｈ，−動″Ｕｉ ＮＨ，） 共 ５．６８（ＩＨ，。淳、） 手続補正書（自発） 昭和６０年１　月３δ日 特許庁長官　志賀　学　殿 ２、発明の名称 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住　所　東京都中央区日本橋本町２丁目５番地１名　称
　（６６７）山之内製薬株式会社代表者　森　岡　茂　
夫 ４、代理人 住　所　東京都板橋区小豆沢１丁目１番８号明細書の「
特許請求の範囲」の欄及び「発明の詳細な説明」の欄 ６、補正の内容 〔１〕「特許請求の範囲」の欄 別紙の通り 〔２〕「発明の詳細な説明」の欄 （１）明細書第４頁「表１」中、下から２段目の「エル
ギノーザＩＡＭＪを「プチダ　ＩＡＭ　Ｊに訂正する。

（２）同第６頁下から８行「ホルミ基」を「ホルミル基
」に、第７頁下から９行「エチルメチルケント」を「エ
チルメチルケトン」にそれぞれ訂正する。

（３）同第９頁下から９行［予じめ」を「予め」に。

同頁下から３行「行なわれ」を１行われ」に訂正する。

（４１同第ｔＯｊｊ図中、左上の記号ｒ（ＶＩ）Ｊをｒ
（ＩＶ）Ｊに訂正する。

（５）同第１１頁４〜５行「アルコキシメチル」を「ア
シルオキシメチル」に訂正する。

（６）同第１２頁１０行「される）塩化」を［される）
を塩化」に、第１６頁７行［５，０７Ｊを［５，７０Ｊ
に訂正する。

（７）同第１８頁下から１１行「３〜４℃」を［３°〜
４℃」に、第１９頁１１行「最初水についで」を「最初
水ついで」に訂正する。

（８）同第２０頁６行式中のｒＨＪをｒｌに訂正し。

同頁最終行の「９．０９Ｊの前に「）」を挿入する。

一般式 式中、ｎは１または２の整数を示す）で示される置換−
１−ビリンニオ基を意味する。） で示される７−（α−（２−ア°ミノー４−チアゾリル
）−α−［（２−７ミノー４−チアノリル）メトキシイ
ミノ］アセトアミドｌ−３−（置換−１−ピリジニオメ
チル）−３−セフェム−４−カルボン酸またはその塩。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 置換−１−ピリジニオ基を意味する。）で示される７−
   （α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−〔（２−
   アミノ−４−チアゾリル）メトキンイミノ〕アセトアミ
   ド）−３−（８換−，１−ピリジニオメチル）−３−セ
   フェム−４＝カルボン酸またはその塩。