JPS58164520A - 基剤組成物及び外用医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬物の経皮吸収性を＾めうるＭｊ、削組成物、
および当該基剤組成物を用いた外用医薬組成物に関する
。

従来、外皮に投与する薬物は、殺菌、消毒、−簡などの
外皮又はその下部組織に局所的に作用する仁とを目的と
するものであった。しかし、近年、全身作用を有する薬
物を経口、注射以外に外皮へ投与する試みがなされてい
る。経皮的に薬物、就中全身作用薬物を投与した場合、
薬効の持続化が容易であること、薬物の吸収速度をｗＭ
節することが容易であるから慴宍−ドーズによる蛭１作
用の軽誠が可能であること、経口投与にみちれる肝臓に
よる初回通過効果による代紺を受６月ζくく薬物の有効
利用が可能である仁と、インドメタシンの如く経口投与
によって胃腸障害を生起する薬物でも安全に投与できる
などの利点を有する。

しかしながら、正常な皮膚は体の保護作用を持っている
ため、一般に薬物を吸収、透過しにくい性質を持ってい
る。従って、薬物（特に全身作用を目的とする薬物）を
従来の軟膏、ローション等の形で投与しても充分な薬効
を発現する量の薬物が体内に吸収され−い。

かかる実情に−みて１本発明者らは鋺意研究を電ねたと
ころ１次の如き知見を得た。

■　／％Ｑケシで置換されていてもよい炭素数５〜２０
の飽和炭化水素、炭素数１２〜１８の脂肪族カルボン酸
のアルコールエステル、エーテル、２５°Ｃの粘度が６
センチストークス以下のジメチルポリシロキサンおよび
２５°Ｃにおける粘度が６センチストークス以下である
埠Ｖポリジメチルシロキサンよりなる群がら選ばれた少
なくとも一種の化合物（以下助剤と総称することもある
）ならびに一般式（式中、Ｒ１及びＲ８はそれぞれ低級
アルキル基を示す、）で表わされるイミダゾリジノ／誘
導体を含有する組成物が、薬物の血中への経皮吸収性を
高めること、 ■　上記組成物が外皮に適用されうる薬物用の基剤とし
て使用しうろこと、 を見出して１本発明を完成するに至った。

従って、本発明の第１の目的は、薬物の経皮吸収を高め
る基剤組成物を提供するにある。

本発明の第２の目的は、薬物の経皮吸収性のよい外用医
薬１組成物を提供するにある。

本発明の第８の目的は薬物の経皮吸収性を高める方法を
提供するにある。

即ち、本発明は、 （１）少な７くとも一種の助剤およびイミダゾリジノン
誘導体（１）を含有する薬物の経皮吸収を高めうる基剤
組成物。

（２）上記基剤組成物に薬物を配合した外用医薬組成物
。

である。

一般式（１）に関してＲ１及びＲ８で示される低級アル
キル基としては、それぞれメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、　　１１０−プロピル、ｎ−ブチルなどの炭素数１
−４のものが例示され、かがるもののうち特に好ましい
ものはメチル及びエチル（就中。

メチル）である。

本発明で使用されるハロゲンで置換されていてもよい炭
素数５〜２０の飽和炭化水素は、直鎖状、分枝状、環状
のいずれでもよい、直鎖状のものとしては、たとえばｎ
−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−へブタン、ｎ−オクタ
ン、ｎ−ノナン、ｎ−デカン、ｎ−ウンデカン、ｎ−ド
デカン、ｎ−テトラデカン、ｎ−ヘキサデカン、ｎ−オ
クタデカン、ｎ−エイコサンなどがあげられ、これらの
うち好ましいものは炭素数６〜１６のものである。

分枝状のものとしては、たとえば２−メチルペノタン、
２，８ジメチルヘキサン、２，２，４，４，６゜８．８
１−ヘプタメチルノナン、リモネン、などがあげられ、
これらのうち好ましいものは炭素数６〜１６のものであ
る。環状のものとしては、たとえばシクロヘキサン、シ
クロドデカン、デカリンなどの炭素数６〜１２のものが
あげられる。ｔ＆換分としてのハロゲンとしては、塩素
、臭素などかあけられ、ハロゲン置換分を有するものと
しては具体的にはオクチルブロマイド、ドデシルブロマ
イド、ヘキサデシルブロマイド、ドブシルク０ライド等
のＲ素数８〜１６の飽和直顧状のハロケン化炭化水素が
あげられる。

ＦＩＨＩ５［１２〜１８の脂肪族カルボン酸のアルコー
ルエステルにおけるカルボン酸部分としては、脂肪酸（
就中Ｒ素数１２〜１８のもの）が好ましく、マタアルコ
ール部分としては、メチルアルコール、エチルアルコー
ル、ｎ−フロビルアルコール、１ｓｏ−プロピルアルコ
ール、ｎ−ブチルアルコール、１ｓｏ−フチルアルコー
ル％ｎ−ペンチル数１〜６のｍ−アルコールが好ましい
ものとしてあげられる。当該カルボン酸のアルコールエ
ステルとしては、具体的にはへキシルラウレート、イソ
プロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、ブ
チルステアレートなどが好ましいものとして列挙される
。

エーテル類としては１分子円に１個のエーテル結合を持
つ炭素数８〜１６のもの、例えば、ジブチルエーテル、
ジオクチルエーテル、ジオクチルエーテル、メトキシド
デカン、エトキシドデカン、１．８シネオールなどがあ
る。

本発明の基剤組成物は、イミダゾリジノン誘導体（１）
に助剤を添加して均一に溶解することによっテ調製され
るが、助剤の配合量はイミダゾリジノン誘導体（１）に
対して１〜５０ｆｆｉｉｌｉ％、好ましくは５〜８０］
ｉｉｉ％の割合である。もちろん、当該基剤組成物中に
は、製薬上許賽される添加剤を配合してもよい。

本発明で使用される２５℃における粘度が６センチスト
ークス以下である鎖状ポリジメチルシロキサンの好適な
例としては、たとえば式（ただし、ｎはθ〜６の整数を
示す）で表わされる化合物があげられ、その具体例とし
ては、たとえばヘキサメチルジシロキサン、デカメチル
テトラシロキサン、ドデカメチルペンタシロキサン、テ
トラデカメチルヘキサシロキサン、オクタデカメチルオ
クタシロキサンなどがあげられる。また２５°Ｃにおけ
る粘度が６センチストークス以下の環状ポリジメチルシ
ロキサンとしては、シクロオクタメチルテトラシロキサ
ン、シクロデカメチルペンタシロキサンなどめ、４〜５
員環のものか好適なものとして例示される。

また、本発明の外用医薬組成物は、上記基剤組成物に薬
物を添加して均一に混合ないし溶解することによって鉤
裂される。

ところで、外皮あるいはその下部組織の疾病などに対す
る局所作用を目的とする薬物にあっては、従来の外用製
削でも一応の効果が得られるので、本発明の外用医薬組
成物に関する薬物は血中へ吸収されてその薬効を発現す
るもの、即ち全身作用を目的とする薬物であることが有
意義である。

薬物としては、具体的にはベンゾジアゼピン類（たとえ
ば、ジアゼパム、ニトラゼバム、フルニトラゼバム、ロ
ラゼパム、プラゼパム、フルジアセパム、クロナゼパム
）％降圧剤（たとえば、クロニジン）、抗炎症剤（たと
えば、インドメタシン、シクロフェナック）、サイアザ
イド系利尿剤（たとえば、チクロペンチアジド、トリク
ロルメチアジド）、不整脈治療剤（たとえば、アジアリ
ン、キニジンン、精神神経用Ｍ（たとえば、ハロペリド
ール、ブチルスコポラミン、クロロプロマシン）などが
列挙される。

薬物の配合量は、所望の薬効を奥するに十分な量であれ
ばよく、それは薬物の種類、患者の体重、症状などによ
って異なるものであり、これら条件に応じて適宜選択す
ればよい、一般的には薬物は０．２隻量％〜１０ｆｆｉ
量％の添加量が好ましいが、当該医薬組成物の皮膚貼付
面積を適宜増減することによって薬物の施用量を調整で
きるので、かならずしも上述の添加量に限定されるもの
ではない。

本発明に係る外用医薬組成物は、そのままあるいは製薬
上許容される第三成分などを添加して、軟膏、硬膏、ロ
ーション、粘着テープ削、含浸剤。

ケル剤などの外用製剤として外皮に投与される。

含浸剤としては、たとえば当該外用医薬組成物あるいは
さらに第三成分を配合した組成物を適当な吸着体（ガー
ゼ、Ｐ紙、多孔質膜等）に吸看させたものがあげられ、
これは一般番と粘着テープで固定することによって外皮
に適用される。また、ゲル剤としては、たとえばアルコ
ールのゲル化剤〔例、ゲルオールＤ（新日本理化社製）
〕を用いてゲル状となし、支持体上に展着したものなど
かあけられる。また粘着テープ剤の幕開としては、アク
リル系共重合物、ポリビニルエーテル化合物。

合成ゴム系粘着性混合物などが挙げられる。その他の外
用製剤も自体既知の手段にて容易に調製することができ
る。

以下、実施例、実験例によって本発明をより具体的に説
明するが１本発明はこれらによって伺ら限定されるもの
ではない。

実施例１−１９ 〔基本処方〕 （１）　　ジアゼパム　　　　　８ｇ （２）１．８−ジメチル−２−イミダゾリジノン２ｆ （８）助剤　　　　　　　２５Ｆ 助剤として表１に示したものを各々用いて、上記基本処
方の液状組成物を、まず（８）を（２）に混合し更に（
１）を溶解することによってｉｌＩ製した。

比較例１ （１）　　ジアセパム　　　　　８Ｆ （２）１．８−ジメチル−２−イミダゾリジノン７Ｆ 以上（１）を（２）に溶解して液状組成物を得た。

比較例２ （１）　　ジアゼパム　　　　　８ｆ （２）　　ジメチルスルホキサイド　　９１１以上（１
）を（２）に溶解して液状組成物を得た。　・実験例１ 実施例１〜１９及び比較例１の液状組成物における薬物
の皮膚透過量を切除したラット腹部反騰を使用して測定
し、その結果を表１に示した。

（測定方法、） 皮膚の表側に相当する部分が上記液状組成物に接し、皮
膚め裏側に相当する部分が生理食塩水に接するようにラ
ット皮膚をガラス製透過セルに取付け、生理食塩水に透
過してきた薬物をベンゼンで抽出して分光光度計にて定
量した。

（以下余白） 表１ 実験例２ 体重８．６　ｋｔｉの白色家兎の除毛した背部に実施例
２及びｌＯならびに比較例１及び２を含浸した４ｄのガ
ーゼを貼り付けて経時的に採血し１通常のした。

表２ 実施例２０．実験例８ （１）クロニジン−塩基　　　　　０．８ｖ（２）　　
ＩＪ−ジメチル−２−イミダゾリジノン’１５．２ｇ （８）ミリスチン酸イソプロピル　　２６　　ｆ上記（
２）、（８）を混合し、更に（１）を溶解し、ウィスタ
ー系ラット腹部除毛部に、０．５ｄの大きさのガーゼに
含浸した上記溶液を貼り付は尾動脈圧を測定した結果を
表８に示すとともに、対照として比較例８及び４の組成
の散状組成物による尾動脈圧をも表８に示す。

比較例８ （１）クロニジン−塩基　　　　０．８１（２）　　１
．８−ジメチル−２−イミダゾリジノン９７、２　Ｆ 比較例４ （１）クロニジン−塩基　　　　０．８１（２）　　ジ
メチルスルホキシド　９９．２Ｆ実施例２１ （１）　　インドメタシン　　　　　１．０ｆ（２）　
　１．８−ジメチル−２−イミダゾリジノン’１６．０
ｆ （８）ｎ−ドデカン　　　　　２Ｂ、Ｏｆ上記（１）、
（２）及び（８）を同−容器中で混合溶解して液状組成
物を得た。

比較例５ （１）　　インドメタシン　　　　　Ｉｆ（２）　　１
．８−ジメチル−２−イミダゾリジノン９　　　ｇ 上記（１）を（２）に溶解する。

比較例６ （１）　　ハイビスワコー１０４■（和光紬薬社製）１
．０ｆ 〈２）インドメタシン　　　　　　　１．０ｆ（８）プ
ロピレングツコール　　　１２．０ｆ（４）エチルアル
コール　　　　　８０　　ｆ（５）　　ジイソプロピル
アジペート　　２．Ｏｇ（６）　　ジイソプロパツール
アミン　　１．１Ｆ（７）精製水　合計１００１とする
に十分な−（４）上記（１）を水２０９に膨潤させる。

ＣＢ）上記（２）を上記（８）、　（４）および（５）
に溶解する。幻）上記の）を上記（４）に添加し完全に
水和されるまで攪拌する。■）上記（６）を水１０Ｆに
溶解し上記Ｕに添加したのち残量の水を加え全体が均一
になる迄撓拌する。

実験例４ インドメタシンのラット皮屑透過 体ＭＡ　２００　ｆウィスター系雄性ラットの腹部皮胸
をバリカン、ブラウン社製電気カミソリで除毛後皮脚を
剥離し、ガラス製薬物透過セルに装着し。

上記実施例２１ならびに比較例５及び６を皮膚ｌｄ当り
１５０”ｆ塗布し、インドメタシンの皮膚透過域を定量
した。その結果は第１表の如くである。

手続補正書（自発） 昭和５７年　特許　願第０４６６４２号２　発明の名称
　基剤組成物及び外用医薬組成−３補正をする者 事件との関係　　　特許出願人 住！・１１ 氏　イ’＋　（’ｔ’＋　Ｓ・）　　日東電気工業株式
会社（３９６） ７　補正の対象 （１）　　明細１１第１５頁の表２中 」 とあるを 」 に＋ｎ正する。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）ハロゲンで置換されていてもよい炭５Ｘｉ！５〜
   ２０の飽和炭化水素、炭素数１２〜１８の脂肪族カルボ
   ン酸のアルコールエステル、エーテル、２５°Ｃの粘度
   が６十ンチストークス以下のジメチルポリシロキサンお
   よび２５℃の粘度が６センチストークス以下の環状ポリ
   ジメチルシロキサンから選ばれる少なくとも一種の化合
   物ならびに一般式 （式中、Ｒ１及びＲ８はそれぞれ低級アルキル基を示１
   す。）で表わされるイミダゾリジノン誘導体を含有する
   ことを特徴とする薬物の経皮吸収を高めうる基剤組成物
   。 （２）化合物の配合量がイミダゾリジノン誘導体に対し
   て１〜５０重量％である特許請求の範囲第（１）項記載
   の基剤組成物。 （８）　　ハロゲンで１！！換されていてもよい炭素数
   ５〜２０の飽和炭化水素、炭素数１２〜１８の＆肪＆カ
   ルボン酸のアルコールエステル、エーテル、２５°Ｃの
   粘度が６センチストークス以下のジメチルポリシロキサ
   ンおよび２５°Ｃの粘度が６センチストークス以下の環
   状ポリジメチルシロキサンから選ばれる少なくとも一種
   の化合物、一般式 （式中、）Ｌｌ及びＲ８はそれぞれ低級アルキル基を示
   す、）で表わされるイミダゾリジノン誘導体ならびに薬
   物を含有してなる外用医薬組成物。 （４）　　化合物の配合量が、イミダゾリジノン誘導体
   に対して１〜６０１Ｌ’緻％である特許請求の範囲第（
   ８）項記載の外用医薬組成物。 （６）薬物がベンゾジアゼピン類である特許請求の範囲
   第（８）項または（４）項記載の外用医薬組成物。 （６）薬物がインドメタシンである特許請求の範囲ｍ（
   ８）棚または（４）項記載の外用医薬組成物。 （７）薬物がクロニジンである特許請求の範囲第（８）
   項または（４）項記載の外用医薬組成物。