JPH0312046B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は薬物の経皮吸収性を高めうる外用薬用
基剤組成物、および当該基剤組成物を用いた外用
医薬組成物に関する。 従来、外皮に投与する薬物は、殺菌、消毒、鎮
痛などの外皮又はその下部組織に局所的に作用す
ることを目的とするものであつた。しかし、近
年、全身作用を有する薬物を経口、注射以外に外
皮へ投与する試みがなされている。経皮的に薬
物、就中全身作用薬物を投与した場合、薬効の持
続化が容易であることと、薬物の吸収速度を調節
することが容易であるからオバードーズによる副
作用の軽滅可能であること、経口投与にみられる
肝臓による初回通過効果による代謝を受けにくく
薬物の有効利用が可能であること、インドメタシ
ンの如く経口投与によつて胃腸障害を生起する薬
物でも安全に投与できるなどの利点を有する。 しかしながら、正常な皮膚は体の保護作用を持
つているため、一般に薬物を吸収、透過しにくい
性質を持つている。従つて、薬物（特に全身作用
を目的とする薬物）を従来の軟膏、ローシヨン等
の形で投与しても充分な薬効を発現する量の薬物
が体内に吸収され難い。 かかる実情に鑑みて、本発明者らは鋭意研究を
重ねたところ、次の如き知見を得た。 25℃における粘度が３センチストークス以下
である鎖状ポリジメチルシロキサンおよび25℃
における粘度が６センチストークス以下である
環状ポリジメチルシロキサンよりなる群から選
ばれた少なくとも一種のシロキサン化合物なら
びに一般式 （式中、R₁，R₂及びR₃は各々水素原子又は
炭素数３以下のアルキル基を示す。）で表わさ
れるアミド化合物を含有する組成物が薬物の皮
膚透過・経皮吸収性を高めこと、 上記組成物が外皮に適用される薬物を製剤化
するに当つての基剤として使用しうること、 を見出して、本発明を完成するに至つた。 従つて、本発明の第１の目的は、薬物の経皮吸
収を高める基剤組成物を提供するにある。 本発明の第２の目的は、薬物の経皮吸収性のよ
い外用医薬組成物を提供するにある。 本発明の第３の目的は薬物の経皮吸収性を高め
る方法を提供するにある。 即ち、本発明は、 (1) 25℃における粘度が３センチストークス以下
である鎖状ポリジメチルシロキサンおよび25℃
における粘度が６センチストークス以下の環状
ポリジメチルシロキサンより成る群から選ばれ
た少なくとも一種のシロキサン化合物ならびに
アミド化合物（）を含有する外用製剤用基剤
組成物。 (2) 上記基剤組成物に薬物を配合した外用医薬組
成物。 である。 一般式（）に関して、R₁，R₂，R₃で示され
る炭素数３以下のアルキル基としては、それぞれ
メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル
があげられ、R₂としては炭素数２以下であるこ
とが好ましい。アミド化合物（）の好ましい例
としては、たとえばジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、ジメチルプロピオンアミド、
ジエチルホルムアミド、ジエチルアセトアミド、
ジエチルプロピオンアミド、ジイソプロピルホル
ムアミド、ジイソプロピルアセトアミド、ジイソ
プロピルピオンアミドなどが列挙される。 本発明で使用される25℃における粘度が３セン
チストークス以下である鎖状ポリジメチルシロキ
サンの好適な例としては、たとえば式 （ただし、ｎは０〜６の整数を示す）で表わさ
れる化合物あげられ、その具体例としては、たと
えばヘキサメチルジシロキサン、デカメチルテト
ラシロキサン、ドデカメチルペンタシロキサン、
テトラデカメチルヘキサシロキサン、オクタデカ
メチルオクタシロキサンなどがあげられる。また
25℃における粘度が６センチストークス以下の環
状ポリジメチルシロキサンとしては、シクロオク
タメチルテトラシロキサン、シクロデカメチルペ
ンタシロキサンなどの、４〜５員環のものが好適
なものとして例示される。 本発明の基剤組成物は、アミド化合物（）に
シロキサン化合物を添加することによつて調製さ
れるが、シロキサン化合物の配合量はアミド化合
物（）に対して１〜100重量％、好ましくは５
〜30重量％の割合である。もちろん、当該基剤組
成物中には、製薬上許容される添加剤を配合して
もよい。 また、本発明の外用医薬組成物は、上記基剤組
成物に薬物を配合することによつて調製される。 配合される薬物は、外皮投与可能な薬物であれ
ば特に制限はない。 ところで、外皮あるいはその下部組織の疾病な
どに対する局所作用を目的とする薬物にあつて
は、従来の外用製剤でも一応の効果が得られるの
で、本発明の外用医薬組成物に関する薬物は全身
作用を目的とする薬物であることが有意義であ
る。 薬物としては、具体的にはベンゾジアゼピン類
（たとえば、ジアゼパム、ニトラゼパム、フルニ
トラゼパム、ロラゼパム、プラゼパム、フルジア
ゼパム、クロナゼパム）、降圧剤（たとえば、ク
ロニジン）、抗炎症剤（たとえば、インドメタシ
ン、シクロフエナツク）、サイアザイド系利尿剤
（たとえば、チクロペンチアジド、トリクロルメ
チアジド）、不整脈治療剤（たとえば、アジアリ
ン、キニジン）、精神神経用剤（たとえば、ハロ
ペリトール、ブチルスコポラミン、クロロプロマ
ジン）などが列挙される。 薬物の配合量は、所望の薬効を奏するに十分な
量であればよく、それは薬物の種類、患者の体
重、症状などによつて異なるものであり、これら
条件に応じて適宜選択すればよい。一般的には薬
物は0.2重量％〜10重量％の添加量が好ましいが、
当該医薬組成物の皮膚貼付面積を適宜増減するこ
とによつて薬物の施用量を調整できるので、かな
らずしも上述の添加量に限定されるものではな
い。 本発明に係る外用医薬組成物は、そのままある
いは製薬上許容される第三成分などを添加して、
軟膏、硬膏、ローシヨン、粘着テープ剤、含浸
剤、ゲル剤などの外用製剤として外皮に投与され
る。含浸剤としては、たとえば当該外用医薬組成
物あるいはさらに第三成分を配合した組成物を適
当な吸着体（ガーゼ、紙、多孔質膜等）に吸着
させたものがあげられ、これは一般に粘着テープ
で固定することによつて外皮に適用される。ま
た、ゲル剤としては、たとえばゲル化剤〔例、ゲ
ルオールＤ（新日本理化社製）〕を用いてゲル状と
なし、支持体上に展着したものなどがあげられ
る。また粘着テープ剤の基剤としては、アクリル
系共重合物、ポリビニルエーテル化合物、合成ゴ
ム系粘着性混合物などが挙げられる。その他の外
用製剤も自体既知の手段にて容易に調製すること
ができる。 以下、実施例、実験例によつて本発明をより具
体的に説明するが、本発明はこれらによつて何ら
限定されるものではない。 実施例 １〜18 〔基本処方〕 (1) ジアゼパム ３ｇ (2) アミド化合物（） 72ｇ (3) シロキサン化合物 25ｇ アミド化合物（）及びシロキサン化合物とし
て表１に示したものを各々用いて、上記基本処方
の液状組成物を、まず(3)を(2)に混合し更に(1)を溶
解することによつて調製した。 比較例 １〜３ (1) ジアゼパム ３ｇ (2) アミド化合物（） 97ｇ 以上(1)を(2)に溶解して液状組成物を得た。 比較例 ４〜６ (1) ジアゼパム ３ｇ (2) アミド化合物（） 72ｇ (3) 一般式（）で示され、ｎ＝９の化合物
（粘度：５センチストークス）〔化合物ａとい
う〕 25ｇ 比較例 ７〜９ (1) ジアゼパム ３ｇ (2) アミド化合物（） 72ｇ (3) 一般式（）で示され、ｎ＝16の化合物
（粘度：10センチストークス）〔化合物ｂとい
う〕 25ｇ 実験例 １ 実施例１〜18及び比較例１〜10の液状組成物に
おける薬物の皮膚透過量を切除したラツト腹部皮
膚を使用して測定し、その結果を表１に示した。 （測定方法） 皮膚の表側に相当する部分が上記液状組成物に
接し、皮膚の裏側に相当する部分が生理食塩水に
接するようにラツト皮膚をガラス製透過セルに取
付け、生理食塩水に透過してきた薬物をベンゼン
で抽出して分光光度計にて定量した。 薬物の皮膚透過量は０〜８時間における薬物透
過量であり、単位はμｇ／cm²である。

【表】

【表】 実験例 ２ 体重3.5Kgの白色家兎の除毛した背部に実施例
１及び13ならびに比較例１及び10で得られた液状
組成物を含浸した４cm²のガーゼを貼り付けて経時
的に採血し、通常の方法で抽出濃縮し、電子補獲
型検出器付きガスクロマトグラフイーにより定量
した結果を表２に示した。

【表】 実施例19、実験例３ (1) クロニジン−塩基 0.8ｇ (2) ジメチルプロピオンアミド 75.2ｇ (3) ヘキサメチルジシロキサン 25ｇ （粘度：0.65センチストークス） 上記(2)，(3)を混合し、更に(1)を溶解し、ウイス
ター系ラツト腹部除毛部に、0.5cm²の大きさのガ
ーゼに含浸した上記溶液を貼り付け尾動脈圧を測
定した結果を表３に示すとともに、対照として比
較例11及び12の組成の液状組成物による尾動脈圧
をも表３に示す。 比較例 11 (1) クロニジン−塩基 0.8ｇ (2) ジメチルプロピオンアミド 97.2ｇ 比較例 12 (1) クロニジン−塩基 0.8ｇ (2) ジメチルスルホキシド 99.2ｇ

【表】 実施例 20 (1) インドメタシン 1.0ｇ (2) ジメチルアセトアミド 76.0ｇ (3) デカメチルテトラシロキサン 23.0ｇ （粘度：１センチストークス） 上記(1)，(2)及び(3)を同一容器中で混合溶解して
液状組成物を得た。 比較例 13 (1) インドメタシン １ｇ (2) ジメチルアセトアミド 99ｇ 上記(1)を(2)に溶解する。 比較例 14 (1) ハイビスワコー104Ｒ○ （和光純薬社製）
1.0ｇ (2) インドメタシン 1.0ｇ (3) プロピレングリコール 12.0ｇ (4) エチルアルコール 30ｇ (5) ジイソプロピルアジペート 2.0ｇ (6) ジイソプロパノールアミン 1.1ｇ (7) 精製水 合計100ｇとするに十分な量 (A)上記(1)を水20ｇに膨潤させる。(B)上記(2)を上
記(3)，(4)および(5)に溶解する。(C)上記(B)を上記(A)
に添加し完全に水和されるまで撹拌する。(D)上記
(6)を水10ｇに溶解し上記(C)に添加したのち残量の
水を加え全体が均一になる迄撹拌する。 実験例 ４ インドメタシンのラツト皮膚透過 体重200ｇウイスター系雄性ラツトの腹部皮膚
をバリカン、ブラウン社製電気カミソリで除毛後
皮膚を剥離し、ガラス製薬物透過セルに装着し、
上記実施例20ならびに比較例13及び14を皮膚１cm²
当り150mg塗布し、インドメタシンの皮膚透過量
を定量した。その結果は表４の如くである。

【表】

【特許請求の範囲】

１ 式 ¹⁸F−Ｒ （式中Ｒは、任意に置換された脂肪族、同素環
式もしくは複素環式脂肪族または芳香族の基であ
る） で示される¹⁸Fで標識した有機化合物（ただしＨ
酸の化合物を除く）を、式 Ｘ−Ｒ （式中Ｘは、離核性離脱基を表し、Ｒが脂肪族

Claims (1)

1. ポリメチルシロキサンより成る群から選ばれた少
   なくとも一種のシロキサン化合物、一般式 （式中、R₁，R₂及びR₃は各々水素原子又は炭
   素数３以下のアルキル基を示す。）で表わされる
   アミド化合物から選ばれた少なくとも一種、並び
   に薬物を含有することを特徴とする外用医薬組成
   物。 ４ シロキサン化合物の配合量がアミド化合物に
   対して１〜100重量％である特許請求の範囲第３
   項記載の外用医薬組成物。 ５ 薬物がベンゾジアゼピン類である特許請求の
   範囲第３項または４項記載の外用医薬組成物。 ６ 薬物がインドメタシンである特許請求の範囲
   第３項または４項記載の外用医薬組成物。 ７ 薬物がクロニジンである特許請求の範囲第３
   項または４項記載の外用医薬組成物。