JPS599560B2 - ニトロソニヨウソユウドウタイ ノ セイゾウホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なニトロソ尿素誘導体の製造法に関する。

さらに詳細に述べれば、本発明は次の一般式／ （■）
Ａ−ＮＨＣ−Ｎ ＼ （但しＡはマンノピラノシル基又はメチル ２・６−ジ
デオキシグルコピラノシド残基を表わす）で表わされる
尿素化合物にアルカリ金属亜硝酸塩を作用させることを
特徴とする一般式（１Ｎｏ ／ （Ｉ） Ａ−ＮＨＣ−Ｎ ＼ （但しＡは上記と同じ意味を有する）で表わされる新規
なニトロソ尿素誘導体の製造法に関する。

従来から抗腫瘍作用、抗白血病作用を有する薬剤戊数多
く知られているが、いずれもそれのもつ作用効果、副作
用の点で問題があり、十分に満足できる薬剤はまだ知ら
れていない。本発明は、ニトロソ尿素誘導体が抗腫瘍作
用、特に抗白血病作用を示すことに着眼して研究を進Ｊ
めた結果完成されたものであり、本発明の方法で合成
された新規なニトロソ尿素化合物（Ｉ）は強力な薬理活
性を示すと同時に毒性が低い特長を有する。

次に本発明によつて得られる新規ニトロソ尿素５ 化合
物（Ｉ）の抗白血病作用を示すデーターを比較薬剤ダウ
ノマイシンのそれと併せて掲げる。

実験方法供試薬剤：１−（β−Ｄ−マンノピラノシル）
−３−メチル−３−ニトロン尿素（供試化合物１）、メ
チル ２・６−ジデオキシ−２−（Ｎ′−メチル−Ｎ′
−ニトロソウレイド）一β−Ｄ−グルコピラノシド（供
試化合物２）及びダウノマイシン（比較供試化合物３）
供試動物：ＢＤＦｌマウス（約７週令、体重２２±２ｒ
１１群オス２匹）供試腫瘍：ロイケミアＬｌ２ｌＯ（Ｌ
ｅｕｋｅｍｉａＬｌ２ｌＯ）細胞１．２Ｘ１０６／０．
０５Ｗ１１／マウス、Ｉｐ（腹腔内）移植。

方法：供試化合物（１）及び（３）は生理食塩液に溶解
し、供試化合物（２）は０．５％ＣＭＣ溶液に懸濁して
各群濃度の溶液もしくは懸濁液を調製し、これらの液を
細胞移植２４時間後より腹腔内に０．１ｍＶ回／日で５
日間連続投与し、平均生存日数、延命率などから効果判
定を行なつた。

結果：マウスの生存日数、延命率を次表に示す。

以上の結果から本発明によつて得られる新規ニトロソ尿
素化合物（１）、（２）は現在臨床で使用されているダ
ウノマイシンより延命効果が高いことが認められ、抗臼
血病剤としての作用が十分期待される。

本発明の方法において原料として使用される尿素誘導体
（）それ自体も新規化合物であつて、例えば次の方法で
有利に調製できる。

（イ） １−（β−Ｄ−マンノピラノシル）−３−メチ
ル尿素の一調製法は次のごとくである。

Ｐ．Ａ．Ｌｅｖｅｎｅらの方法（Ｊ．ＢｉＯｌ．Ｃｈｅ
ｍ．λ刈、８９（１９３１））に従つて調製した次式で
表わされるベンダー０−アセチル−α−Ｄ−マンノピラ
ノース．〔式中Ａｃはアセチル基を示す〕を出発物質と
し、これを臭化水素で処理し、次いでアセトニトリル中
、アジ化ナトリウムで処理してからラネーニツケルの存
在下に水素気流中で還元して次式〔式中ＡＣｌは上記の
意味を表わす〕のテトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−マン
ノピラノシルアミンに導き、これを酢酸エチル中、１．
５モル当量のイソシアン酸メチルで処理して８６％の収
率で次式〔式中Ａｃは上記の意味を表わす〕の１−（テ
トラ−０−アセチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）３−
メチル尿素とし、これをメタノール性アンモニアで脱ア
セチル化して８８％の収率で次式の所期の原料化合物、
１−（β−Ｄ−マンノピラノシル）−３−メチル尿素を
得る。

（ロ） メチル ２・６−ジデオキシ−２−（Ｎ′−メ
チルウレイド）−β−Ｄ−グルコピラノシドの一調製法
は次のごとくである。

Ａ．Ｎｅｕｂｅｒｇらの方法（Ｊ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．
、１９３７、１２２）に従つて次式のメチル Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−β−Ｄ−グルコサミニドを製造
し、これをピリジン中、塩化トシル又は塩化メシルを用
いて一級水酸基を選択的にスルホニル化して次式〔式中
Ｔｓはトシル基、Ｍｓはメシル基を示す］の化合物とし
、これをアセトン中、沃化ナトリウムを添加し、加熱還
流して６７％の収率で次式のメチルＮ−ベンジルオキシ
カルボニル−６−デオキシ−６−ヨード−β−Ｄ−グル
コサミニドに導き、これをラネーニツケルの存在下水素
気流中で還元した後、メタノール中、イソシアン酸メチ
ルと反応させると、７２％の収率で次式の所期の原料化
合物、メチル ２・６−デオキシー２−（Ｎ２−メチル
ウレイド）一β−Ｄ−グルコピラノシドが得られる。

本発明の方法を実施するに当つて、使用されるアルカリ
金属亜硝酸塩は、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウムな
どが適当である。

反応は−１０〜３０℃の温度で行われ、反応は、酸性（
ＰＨｌ〜３）で行うのが好ましい。反応時間は１〜１２
時間が適当である。反応終了後必要に応じて陽イオン交
換樹脂を使用して金属イオンを除去し、減圧濃縮、乾燥
を行つた後に適当な有機溶媒を使用して再結晶を行い純
品を得る。かくして得られた―般式（１）で示されるニ
トロソ尿素化合物は、いずれも文献未収載の新規化合物
であつて、上記したごとく強力な抗白血病作用を有する
ものである。

次に本発明を実施例によつてさらに具体的に説明する。

また原料化合物の製造を参考例として示す。実施例 １ ２００Ｗ９の１−（β−Ｄ−マンノピラノシル）一３−
メチル尿素を氷酢酸（１．５ｍ１）と水（３．５ｍ０の
混合液に溶解し、９９〜の亜硝酸ナトリウムを加え室温
で３時間攪拌しながら反応させた。

反応液はアンバーライトＩＲ−１２０（Ｈ＋）で処理し
、ナトリウムイオンを除去したのち、減圧下３０℃以下
の温度で溶媒を留去し、結晶を析出させた。結晶をｎ−
プロパノールで洗滌後Ｐ過して１８０〜の１−（β−Ｄ
−マンノビラノシル）−３−メチル−３−ニトロソ尿素
を得た。収率７８％、Ｍｐ．ｌＯ３℃（分解）。〔司−
１２．６．（ＣＯ．９９、Ｈ，Ｏ）Ｃ８Ｈｌ，Ｎ３Ｏ，
に対する元素分析値 計算値：Ｃｌ３６．２３；Ｈｌ５．７Ｏ；Ｎ，ｌ５．８
４％ 実施例 ２ １２４ηのメチル ２・６−ジデオキシ−２一（Ｎ′−
メチルウレイド）−β−Ｄ−グルコピラノシドを酢酸（
０．５ｄ）と水（２．５１１０の混合液に溶解し、５５
ＴＶの亜硝酸ナトリウムを攪拌しながら加えた。

反応液は、一夜冷蔵庫に放置し結晶を析出させたのちＰ
過して結晶を集め、エタノールで洗滌すると８０ηの目
的物、すなわちメチル ２・６−ジデオキシ−２−（Ｎ
′−メチル−Ｎ５−ニトロソウレイド）一β−Ｄ−グル
コビラノシドを得た。母液をアンバーライトＩＲ−１２
０（Ｈ＋）で処理し、減圧下に溶媒を留去してエタノー
ルから結晶化するとさらに４５〜の目的物を得た。収量
１２５Ｗ９、収率９０％、（４）−１４ら（ＣＯ．５２
、水）Ｃ９Ｈ，７Ｎ，Ｏ６に対する元素分析値 計算値：Ｃｌ４ｌ．Ｏ６；Ｈｌ６．５ｌ；Ｎｌｌ５．９
６％ 実験値：”Ｃｌ４ｌ．Ｏ３；Ｈ，６．４２：Ｎｌｌ６．
ＯＯ％参考例 １ 本例は実施例１で用いた原料化合物の製造例である。

２・３・４・５・６−ベンダー０−アセチル−α−Ｄ−
マンノピラノース（３．３７ｙ）を４０％臭化水素酢酸
溶液（１４ｍ０に溶解し、室温に３時間放置して臭素化
した。

反応液を氷水に注下したのち、クロロホルム（２０７ｎ
１ずつ）で３回抽出を行つた。抽出液を合わせ、冷水（
２０ｄ）で１回、冷した重炭酸ナトリウム溶液（２０ｄ
ずつ）で３回、さらに冷水（２０ｍ１ずつ）で３回洗浄
したのち、クロロホルム層を分離し、無水硫酸ナトリウ
ムで脱水した。クロロホルム溶液を減圧濃縮して、２・
３・４・６−テトラ−０−アセチル−α−Ｄ−マンノピ
ラノシル ブロマイドを淡黄色のシロツプとして得た（
４．９？）。これを無水アセトニトリル（１００ｍ０に
溶解し、アジ化ナトリウム（６．１ｆ７）をこの溶液に
加え、攪拌しながら１６時間加熱還流した。

反応液を室温まで放冷したのち、Ｐ過して不溶物を除去
した。沢液を活性炭で処理して脱色したのち、減圧濃縮
して、２・３・４・６−テトラ−０−アセチル一β−Ｄ
−マンノピラノシルアジドを淡黄色のシロツプとして得
た（２．５３？）。これをさらに精製することなく、酢
酸エチル（３２ｍ１）に溶解し、この溶液にラネーニツ
ケルＴ−４（２ｍ１）を加え、３．４ｋｇ／Ｃｄの水素
気流中で、２．５時間振とうして還元した。

触媒をＰ過して除き、Ｐ液を活性炭で処理したのち、減
圧濃縮すると結晶が析出した。この結晶をエタノールか
ら再結晶して、Ｍｐｌ６Ｏ−１６１℃、（ロ）智一１８
結（Ｃｌ．ｌ、クロロホルム）を示す２・３・４・６−
テトラ−０−アセチル−β−Ｄ−マンノピラノシルアミ
ンの結晶１．３５ク（４５％）を得た。かく得られた２
・３・４・６−テトラ−０−アセチル−β−Ｄ−マンノ
ピラノシルアミン（１．０２７）を酢酸エチル（３０ｍ
１）に溶解し、この溶液にイソシアン酸メチル（０．２
３ｍ１：１．５モル当量）を加え、一夜室温に放置した
。

反応液を減圧濃縮し、残渣として得られた結晶をエタノ
ールから再結晶して、Ｍｐ２ｌＯ−２１１℃、（４）旨
−２４当（ＣＯ．５、クロロホルム）を示す１−（２・
３・４・６−テトラ−０−アセチル−β−Ｄ−マンノピ
ラノシル）−３−メチル尿素の結晶１．０２７（８６％
）を得た。この化合物（９００η）をＯ℃でアンモニア
を飽和したメタノール（５０ｍ１）に溶解し、室温に５
時間放置して脱アセチル化した。

反応液を減圧濃縮し、残渣として得られた結晶を、ｎ−
プロビルアルコールから再結晶して、Ｍｐｌ２Ｏ−１２
２℃、Ｃ〕π−２７し（Ｃｌ．Ｏ５、メタノール）を示
す１−（β−Ｄ−マンノピラノシル）−３−メチル尿素
の結晶４６３ワ（８８％）を得た。参考例 ２本例は実
施例２で用いた原料化合物の製造例である。

メチルＮ−ベンジルオキシカルボニル−β−Ｄ−グルコ
サミニド（９．９７）を無水ピリジン（８５ｍ１）に溶
解し、−１５℃に冷却しながら、この溶液に、塩化ｐ−
トルエンスルホニル（７？）を無水ピリジン（２５ｍ１
）に溶かした溶液を、３０分間かけてゆつくりと滴下し
たのち、冷所に保存した。

１日後と２日後に、塩化ｐ−トルエンスルホニル（２．
５？ずつ）を、それぞれ無水ピリジン（１０１ｒＬ１）
に溶解して反応液に加え、さらに攪拌を続けた。

５日後、反応液を減圧濃縮し、残渣として得られた淡黄
色シロツプを、クロロホルム（２００Ｔ！Ｌｌ）に溶解
し、１０％硫酸水素ナトリウム（７０ＴＩＬＩ）で３回
洗つて、ピリジンを除くと、結晶が析出した。

この結晶をＰ過して集め、水で洗つて、Ｍｐｌ６７−１
６８℃（分解を伴う）、（ロ）Ｗ−１３６（Ｃｌ．Ｏ、
メタノーノリを示すメチル，Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル−６−０−トシル一β−Ｄ−グルコサミニドの結晶
１０．５？（７２％）を得た。この化合物（６．０２ｙ
）を無水アセトン（１５０ｍ１）に加温して溶解し、こ
の溶液に沃化ナトリウム（２．２４７：１．２モル当量
）を加えて２４時間加熱還流した。

反応液を室温まで放冷したのち、析出したｐ−トルエン
スルホ図陵ナトリウムの結晶をＰ過して除き、Ｐ液を減
圧濃縮して、残渣として黄色のシロツブを得た。このシ
ロツプをエタノールから再結晶して、Ｍｐｌ９４−１９
５℃、０許−１「０（Ｃｌ．Ｏ、アセトン）を示すメチ
ルＮ−ベンジルオキシカルボニル−６−デオキシ−６−
ヨード−β−Ｄ−グルコサミニドの結晶３．６７ｙ（６
７％）を得た。この化合物（７００ワ）を、９５％エタ
ノール（６０ｍ１）に溶解し、５％パラジウム炭素（３
００〜）をこの溶液に加えて、３．４ｋｇ／Ｃｄの水素
気流中で、１２時間振とうして還元した。

反応液をＰ過して触媒を除き、Ｐ液にラネーニツケルＴ
−４（１．５１１０とアンバーライトＩＲ−４５（０Ｈ
−型）３ｍ１を加え、再び３．４ｋｇ／Ｃｌｌｌの水素
気流中で、さらに１２時間振とうして還元した。反応液
をＰ過して、触媒とイオン交換樹脂を除去し、Ｐ液を活
性炭で処理したのち、減圧濃縮して、残渣として、メチ
ル ６−デオキシ−β−Ｄ−グルコサミニドの粗結晶（
２７５ＴＩ９）を得た。これをメタノール（６ｍ１）に
溶解し、イソシアン酸メチル（０．１２ＷＬ１）をこの
溶液に加えて、一夜冷蔵庫に保存した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（但しＡはマ
   ンノピラノシル基又はメチル２・６−ジデオキシグルコ
   ピラノシド残基を表わす）で表わされる尿素化合物にア
   ルカリ金属亜硝酸塩を作用させることを特徴とする一般
   式▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（但しＡ
   は上記と同じ意味を有する）で表わされる新規なニトロ
   ン尿素誘導体の製造法。