JPS58167577A - Ｎ−カルボベンゾキシ−ｌ−アスパラギン酸無水物の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、Ｎ−カルボベンゾキシ′−Ｌ−アスパラギン
酸からその無水物たるＮ−カルボベンゾキシ−し−アス
パラギン酸無水物を製造する方法會こ関する。

本発明の目的化合物Ｎ−カルボベンゾキシ−し−アスパ
ラギン酸無水物は、ペプチド合成中間体として重要であ
る３、例えば、本化合物と１、−フェニルアラニン低級
アルキルエステルとを反応セＬめた後、水素化分解によ
り、保護基カルボベンゾキシ基を脱離せしめることをこ
より、α−Ｌ−アスパルチル−し一フェニルアラニン低
級アルキルエステルを得ることができる。

なお、このペプチドは蔗糖様の甘味を有し、新廿味剤と
して注目されている物質である。

Ｎ−カルボベンゾキシ−し−アスパラギン酸無水物の製
造においては、Ｎ−カルボベンゾキシ−し−アスパラギ
ン酸を溶媒１こ溶解もしくは懸濁し、脱水剤を作用せし
めること１こより、Ｎ−カルボベンゾキシ−し−アスパ
ラギン酸無水物の溶液もしくは懸濁液として得られる。

工業的には、生成したＮ−カルボベンゾキシ−し−アス
パラギン酸無水物を単離することなく、溶液もしくは懸
濁液のままＬ−フェニルアラニン低級アルキルエステル
と反応せしめることが望ましく、これより本反応１こ使
用する脱水剤として、後工程に悪影響をおよぼす副生成
物を生成しない無水酢酸を使用することが好ましい。又
、反応終了液中に無水酢酸が多量１こ残存することも後
工程への影響を考慮すれば芳しくない。これより無水酢
酸の適正量は、原料Ｎ−カルボベンゾキシ−し−アスパ
ラギン酸１こ対して、０．７倍モル以上１．３倍モル以
下使用される。

一方、反応温度は、生成物のラセミ化を極力抑制する観
点より１ｏｏｒ以下マイナス１０Ｃ以」二好ましくは８
０ｔｒ以下ｏＣ以上で行われる。本発明者は上述の如き
制約された条件内において実用的１こ十分な範囲内の反
応時間でかつ高収率１こ目的化合物Ｎ−カルボベン／キ
ン−Ｌ−アスパラギン酸無水物を得る方法を鋭意検討の
結果、本発明を完成するｅこ至った。

本発明の方法は、本無水化反応において、各柿金属の酸
化物もしくは水酸化物、それら金属と種々の酸との塩、
又は有機塩基化合物を触媒的１こ添加使用し、その反応
速度を著しく増大せしめかつ高収率で目的化合物を得る
ものである。そねら金属化合物として、例えば、リチウ
ム、ナトリウノ・、カリウム等アルカリ金属、マグネ７
ウム、力／Ｌ／ウノ、等アルカリ土類金属、調停銅族元
素、４１】鉛等＋１１！鉛族几素、アルミニウム等ホウ
素族元素、スズ、鉛等炭素族元素、マンガン等マンガン
族元素、鉄、＝１バルト、ニッケル等鉄族光素等各種金
属の酸化酸塩、リン酸塩、硫酸塩等である。また、トリ
エチルアミン、ｌ−リブチルアミ７等有機塩基化合物も
有効である。

その使用量は、添加する化合物の種類１こより幾分異１
こするが、微量共存すれば良く、後工程に影響しない程
度に抑えられる。例えば、実施例８に示す如く、酢酸マ
グネシウム・の添加量はＮ−カルボベ／ゾキシ−Ｌ−ア
スパラギン酸に対し８ＸＩＯ’＠量比（すなわち８　ｐ
ｐｍ　）であり、かようｔこ微量共存しても有効な触媒
作用を示すことが判る。本発明を工業約１こ実施する場
合に存在せしめるこれらの化合物の適量は、当業者であ
れば事前の予備実験により、容易に□見出しうる。又、
その添加方法は、通常無水化反応開始時ｔこ添加される
が、−刃出Ｊ６　Ｋ　料Ｎ−カルヂベ／ノ′キンーＬ−
アスパラギン酸の調製方法１こ於いてｆ大１〜、上記化
合物な必要轡その結晶ｔこ付着せしめておく方法でも十
分に効果がある。例えば、Ｎ−カルボベンゾキシーし一
アスパラギン酸を晶析し、分離するが、分離時にこ上記
化合物の希薄水溶液で洗浄し、結晶ｔこイ」着せしめて
も効果的である。

本発明ｔこお℃・て用いられる溶媒としては１反応物及
び生成物に特１こ活性なものてなければ、いかなる溶媒
も用いることができる。アセトン、メチルエチルケトン
の如きケトン類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンの如きエーテル類、アセトニトリルの如
きニトリル類、酢酸エチル、プロピオン酸メチルの如き
エステル類、ギ酸、酢酸、プロピオン酸の如きカルホン
酸類、クロロホルム、ノクロルメタン、エチレ／ジクロ
リドの如きハロゲン゛化炭化水素類、トルエン、キンレ
ン、ヘキサン、ンクロへキサンの如き炭化水素類、その
他ジメチルホルムアミドの如きアミド類、レメチルスル
ホキンド、γ−ブチロラクト／、ニトロメタ７など、お
よびこれらのうちの任意の２朴以りからなるｕ合溶媒が
代表的なものである。

本発明方法ｉこよれば、ニｒＪｌ−極めて有用なα−１
２−アスパルチル−Ｉ７−フェニルアラニン低級アルキ
ルエステルの原料化合物Ｎ−カルポベンゾキ７−Ｌ−ア
スパラギン酸無水物を短時間でしかも高収率で得ること
ができる。

以下、実施例１こより本発明をさら１こ説明する。

実施例１ Ｎ−カルボベンゾギン−し−アスパラギン酸８０．２９
　（０，３０モル）をトルエンｌ　８　、Ｏｔｎｌに懸
６乃し、攪拌上温度をｓ　ｓ　ｒｔこ保ち、酢酸マグネ
シウム４水和物０．３２２　？　（１，５Ｘ　１０−　
モル）及び無水酢酸３３．７９　（０，３３モル）を添
加し、３時間反応を行った。

得られたスラリーを吸引−過し、結晶６８．Ｏｒ（単離
収率９１％）を得た。この化合物の融点、赤外線吸収ス
ペクトルは、標品のＮ−カルボベンゾキノ−し−アスパ
ラギン酸無水物と一致した。

因みに、同じ反応を繰１反して得られたスラリーより１
（１ｍｌを分取し、適当量の５容積バーセントのトリエ
チルアミンを含むメタノール液て溶解せしめ、減圧ｒ濃
縮しトルエンを除いた後、メタノールで５０ｍ／！ｔこ
希釈し、これを高速液体クロマトカルボベンツ゛キシ−
Ｌ−アスパラキ’　酸、’　ｐ’−カルホヘンゾキ／−
Ｌ−アスパラキン酸−α−メチルエステル及びＮ−カル
ボベンツキノ−Ｌ−アスパラギ／酸−β−メチルエステ
ルであることを確認した。

これは、Ｎ−カルポベンゾキ／−Ｌ、−７スパラギノ酸
無水物がメタノールと作用し、α及びＩフのメチルエス
テル化合物を生成したこと１−よるか、逆１ここれらの
エステル化合物を定量することｅこより、Ｎ−カルボベ
ンツ゛キノー１７−アスバラギ／酸無水物の含量を知る
ことができる。

以下、反応収率は、このような方法により求＋Ｖ）た。

因みｔこ、１−記実施例１ての反応収率な１−記分析法
によって測定したところ、３時間経過後１００比較例１ 実施例１の反応を酢酸マク不ンウムを添加せず１こ行な
った後、スラリー　１０　ｍｌを分取し、上記方法によ
り分析したところ、反応収率ても５３．３％？、二過ぎ
なかった。

実施例２〜２１ 表１に種々の化合物を添加した結果を示す。表１記載外
の条件及び操作方法は、実施例】と同様に行なった。

表　　　　　１ ３　ツａ子１題、。−ン）　　　　　　　　　７６．４
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　　６１．４実施例２２〜２３、比較例２ 表２に反応温度を変えて？ｉなった実験結果を示す。そ
の他の条件および操作方法は実施例１と同様ｒこ行った
。

表　　　　　２

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. Ｎ−カルボベンゾキシ−し−アスパラギン酸と無水酢酸
   を各種金属の酸化物、水酸化物もしくは塩または有機塩
   基化合物の存在下ｔこ反応せしめることを特徴とするＮ
   −カルボベンゾキシ−し−アスパラギン酸無水物の製造
   法。