JPS58183685A - ４ｈ−チオピラン類 - Google Patents

４ｈ−チオピラン類

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JPS58183685A
JPS58183685A JP58054076A JP5407683A JPS58183685A JP S58183685 A JPS58183685 A JP S58183685A JP 58054076 A JP58054076 A JP 58054076A JP 5407683 A JP5407683 A JP 5407683A JP S58183685 A JPS58183685 A JP S58183685A
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JP
Japan
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carbon atoms
phenyl
general formula
alkyl
group
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JP58054076A
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English (en)
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ジ−クリ−ト・ゴルトマン
ギユンタ−・ト−マス
マテイアス・シユラム
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Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Paper (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規のチオビラン類の新規ガ且つ化学的に最初
の製造方法及び薬剤として、殊に循穢器系に作用する薬
剤としてのその用途に関する。
α、β−不飽和チオンがツエン合成（Ｄｉｅｌｓ−Ａｌ
ｄａｒ　ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　）に関与し得ることはす
でに明らかにされている〔Ｎ１５ｈｉｏ％、Ｊ、　Ｈｅ
ｔｅｒｏｃ−ｙｃＬ、Ｃｈｅｍ、Ｌｌ、４０Ｆｌ　（１
９８０）、Ｓｍｕｔｈｙ。
Ｔｕｒｎｅｒ、　１１ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　２３　、
３７８５　（１９６７）　　、　５ｔｎｕｔｈｙ、　Ｊ
、Ａｍ、　Ｃｈｅｍ＋Ｓｏｃ、９１．２０８（１９６９
）、ＫａＬｉｓｈ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅｔ
ｔ。
１１ユ］、　２２４１参照〕。
α、β−不飽和チオンエステルのツエン合成は２−アル
コキシチオビランを誘導するであろうアセチレンによっ
てはこれまで明らかにされていなかった〔製造：　Ｓａ
ｈｅｉｔｈａｗｅｒ、　Ａ（ａｌｌｅｒ　、　Ｃｈｅｍ
。
Ｈｅｒ、　１００　、　ｌ　４１３　（１９６７）　、
　Ｂａｒｎｔｋｏｗ。
Ｓｔｒｉｃｋｍａｎｎ、　Ｃｈｅｒｎ、Ｂｅｒ、　１０
０　、１４２８　（１９６７）参照〕。
本発明は一般式 式中、Ｒはアリール、フリル、ピリル、ピラゾリル、イ
ミダゾリル、オキサシリル、イソキサゾリル、ピリジル
、ビリダヅニル、ビリミソル、ピラノニル、キノリル、
イソキノリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、キナ
ゾリルまたはギノキザリルト表わし、−ｂｉｂのアリー
ル基及び複素環は随時フェニル、アルキル、アルケニル
、アルキニル、アルコキシ、アルキレン、ノオキシアル
キレン、ハロダン、トリフルオロメチル、トリフルオロ
メトキシ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジドま
たはカルボキシアミドからなる群より選ばれる１、２ま
たは３個の同一もしくけ相異なる置換基を含んでいても
よく、 Ｒ１，Ｒ８及びＲ４は同一もしくト相異なるものであり
、各々水素またはアキラルな（ａｃｈｉｒαｌ）直鎖状
もしくけ弁杆鎖状のア９− ルキル基を表わすか、或いは各々Ｒの定義に示したこれ
と同一もしくけ相異なる基の一つ金表わすか、或いは基
Ｒ１まだはＲ４の一つは基Ｒと項を介して架橋していて
もよく、 Ｒ１け水素、アルキル、アリール、カルがキシアルキル
またはアミノアルキルを表わし、そして Ｘはυ、ＳまたはＮｌｌを表わす、 の新規なチオビラン類及びその薬理学的に許容し得る酸
付加塩に関する。
また、本発明は一般式（１） 式中、Ｒ，Ｒ”、Ｒ’及びＸは上記の意味を有する、 −１〇− のチオンを、０℃乃至２００℃間の湿度で随時不活性有
機溶媒の存在下に、一般式（Ｉｔ）ＣＯＯＲ” １１ Ｒ”　　　　　　　　　　　（１） 式中、Ｒ１及びＲ２Ｈ上記の意味を有するのアセチレン
化合物と反応させることを特徴とする一般式（１）の化
合物の製造方法に関する。
ベンジリデンチオノマロン酸メチル及びアセチレン力ル
デン酸メチルを用いる場合、反応過程は次の反応式によ
って表わすことができる：出発物質として用いる一般式
（Ｉｆ）のペンソリデンチオノマロン酸エステルは公知
のものであるか、或いは公知の方法によって製造するこ
とができる（　５ｅｈｅｔｔｈａ１Ｌｅｒ及びＭａｙｏ
ｒ　、　Ｃｈｅｒｎ、Ｂａｒ。
１００　、１４１３　（１９６７）　、　Ｂａｒｎｉｋ
ｏｗ。
Ｓｔｒｉｃｋｍａｎｎ、　Ｃｈｅｒｎ、　Ｂｅｒ、　１
００　、１４２８　（１９６７）参照〕。
また、出発物質として用いる一般式（Ｉ）のアセチレン
カルボン酸エステルは公知であるか、まだは公知の方法
によって製造することができる。
過剰量で用いる一般式（１）のアセチレンカルボン酸エ
ステル或いは不活性有機尚媒、例えば、トルエン、エタ
ノール、ソオキサンまたはエチレンダリコールが溶媒と
しての役割を果すととができる。
本発明による方法を行う際に、使用する好ましい温度範
囲は０〜２００℃、殊に５０〜１５０℃範囲である。
本反応は密圧下で普通に行われるが、しかし捷だ加圧下
で行うこともできる。
本発明による一般式（１）の新規なチオビラン類は価値
ある系理学的特性を有する。本化合物の循環器系に影響
を及はす作用によって、該化合物は血管拡張剤として及
び冠状脈治療剤として用いることができ、従って架剤と
して価値あるものとみなされる。
一般式（１）の化合物の中で、Ｒがフェニル、ナフチル
、フリル、ピリルまたはビリヅルを表わし、これらの壌
は随時フェニル、各々炭素原子４個までを有するアルギ
ル、アルケニル、アルギニル、アルコキシ、アルキレン
、ジオキシアルキレン、アルキルアミノ、ハロゲノ、ト
リフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シ
アン、アジドまたはカルボキシアミドからなる群より選
１３− ばれる１、２または３個の同一もしくは相異なる置換基
を含んでいてもよく、 ＲＩ　、Ｒｓ及びＲ４が同一もしくは相異なるものでを
、す、各々水素または炭素原子６個までを有するアルキ
ル基を表わすか、或いはＲに対して述べた基の一つを表
わすか、或いは基Ｒ４及びＲは６またけ７員壌を介して
共に架橋していてもよく、Ｒ８が水素、炭素伸子４個ま
でを有するアルキル基、フェニル、炭素原子６個までを
有するカルボキシアルキルまたは炭素原子４個までを有
するアミノアルキルを表わし、そして Ｘが０　、　Ｓまｆｒ、は−ＮＨ−を表わすＡ化合物が
殊に重要である。
殊に極めて′＃賛な化合物は、 Ｒがフェニル、ナフチルまたはぎリジルを表わし、これ
らの環は随時フェニル、各々炭素原子４個までを有する
アルキル、アルコキシ、アルキレ１４− ン、ジオキシアルキレン、アルキルアミノ、ノ＼ロケ゛
ン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニト
ロ、シアノ、アミドまたはカルボキシアミドからなる群
よｐ選ばれる１個もしくけ２個の同一もしくけ相異なる
置換基を含んでいてもよく、Ｒ’、Ｒｈ及びＲ４が同一
４しくけ相異なるものであり、各々水素まだけ炭素原子
４個までを有するアルキル基もしくけフェニルを表わす
か、或いは基Ｒ４及びＲは６員壊を介して架橋していて
もよく、 Ｒ２が水素、炭素原子４個までを有するアルキル基、フ
ェニル、炭素原子６個までを有するカルボキシアルキル
または炭素原子４個までを有するアミノアルキルを表わ
し、そして ＸがＯ，Ｓまたは−ＮＨ−を弄わす、 一般式（１）の化合物である。
一般式（１）の化合物は興味ある生物学的作用含水す。
本化合物は広帥囲の１つ種々な薬理学的作用を有する。
殊に次の主な作用を挙げることができる。
１、　非経口的、経口的及び舌下的に投与した際、本化
合物は冠状脈の顕著で且つ持続的な拡張を起させる。冠
状脈に対するこの作用は、心臓における負担全滅じる同
時的な亜硝ｒ￥１＋４　（ｎｉｔｒｉｔｇ　）様効果に
よって強められる。
本化合物はエネルギー節約の意味で心臓代謝作用に影響
を与えるかオたは該作用を改善する。
λ　心臓における刺激生成及び伝達系の名刺性が減ぜら
れ、従ッテ抗＃１ＭＪＪ作用（ａｎｔｉｆｉｂｒｔｌ−
１ａｔｉｏｎ　ｅｆｆｅｃｔ　）をもたらし、これは治
療投楽州において検出することができる。
３　脈管の平滑筋の緊張力（ｔｏｎｅ　）が本化合物の
作用により著しるしく減じられる。この脈管鎮痙作用（
Ｖαｓｏｓｐａｓｍｏｌｙｔｉｃ　ｅｆｆｅｏｔ　）け
全脈管系に起こり得るか、或いは多少離れｆＣ限定され
た脈管領域（例えば中枢神経系）に表われ得る。
４、本化合物は正圧性及び高圧性動物の血圧を低下させ
、従って抗高血圧剤として使用することができる。
５、本化合物は正の変力作用（ｐｏｓｉｔｉｖｅ　１ｘ
−ｏｔｒｏｐｉｃ　ｅｆｆｅｃｔｓ　）を有し、従って
強心剤として用いることができる。
６　本化合物は強度の筋肉−鎮痙作用を有し、この作用
は胃、腸管、泌尿生殖器及び呼吸器系の平滑筋に顕著に
現われる。
本発明の化合物のかかる優れた薬理学的作用は、下記の
実験により立証されうる： 本発明の化合物の正の変力作用をモルモットの心臓の単
離した左心耳について測定した。核心耳を酸素及び二酸
化炭素を含む等張の鉱物塩溶液に入れる。核心耳を電流
で処理し、その収縮を記録１７− する。化合物を添加し、収縮を少なくとも５０係改善す
る濃度を決定する。その結果を下肥の表に示す。
丘 １　　　　　　　　　１０−１′ ４　　　　　　　　１「７ ５　　　　　　　　　１　（１”−’ ６　　　　　　　　　ｌ「６ １０６ ９　　　　　　　　１０′ １１　　　　　　　　　１　（１’−’１２　　　　　
　　　　１１１１’−’１３　　　　　　　　　１　Ｆ
” 新規な活性化合物は、不活性な無毒性の製薬学的に安定
な賦形剤または溶媒を用いて、公知の方１８− 法において普通の調製物、例えば錠剤、カプセル剤、被
種された錠剤、丸剤、粒剤、エアロゾル、シロップ、乳
液、懸濁液及び溶液に変えることができる。治療的に活
性化合物は各々の場合に、全混合物の約０．５〜９０重
都チの濃度、即ち指示された投薬量範囲になるために十
分な葉で存在すべきである。
調製物は例えば活性化合物を溶媒及び／または賦形剤、
場合によっては乳化剤及び／または分散剤を用いて伸展
することによって製造され、そして希釈剤として水を用
いる場合には、随時有機溶媒を補助溶媒として用いるこ
とができる。
挙は得る補助剤の例は次のものである：水、無毒性の有
機溶媒、例えばパラフィン（例えば石油留分）、植物油
（例えば落花生油／ゴマ油）、アルコール（例えばエチ
ルアルコール及びグリセリン）、グリコール（例えばゾ
ロビレングリコール及びポリエチレングリコール）、固
体の賦形剤、例えば天然鉱石粉末（例えばカオリン、ア
ルミナ、タルク及びチョーク）、合成鉱石粉末（例えば
高度に分散１〜たシリカ及びケイ酸塩）、糖類（例えば
スクロース、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例
えばポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエ
チレン脂肪族アルコールエーテル、アルキルスルホ、＋
−）、ｌ”７１Ｊ−ルスルホネート）、分散剤（例えば
リグニン、スルファイト廃液、メチルセルロース、殿粉
及びポリビニルピロリドン）並びに潤滑剤（例えばステ
アリン１ｍマグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラ
ウリル硫酸ナトリウム）。
投与は普通の方法で、好ましく１−１経口的または非経
口的に、殊に舌下的または静脈内に行われる。
経口投与の場合、勿論、錠剤には上記の賦形剤に加えて
、１４ト々な追加物質例えば殿粉、好ましくはポテト殿
粉、ゼラチン等と共に、添加物例えばクエン酸ナトリウ
ム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含ませる
ことができる。更に錠剤を製造する際に、潤滑剤、例え
ばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム
及びメルクを補助使用することができる。経口用途を目
的とする水性懸濁液浸び／またけエリキシルの場合には
、活性化合物を上記の補助剤に加えて、種々な風味改良
剤または着色剤と配合することができる。
非経口投与の場合、適当な液体賦形剤を用いて、活性化
合物の溶液を使用することができる。
一般に、静脈内投与の場合、効果的な成果を得るために
約０．０１〜１ｏｑ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．
０５〜５■／に９７日の量を投与することが有利である
ことがわかり、経口投与の場合、投薬量は約０．０５〜
２０■／　ｋｇ体体重日日好ましくは０．５〜５即／ゆ
７日である。
２１− それにもかかわらず、時には上記の投薬量よりはずれる
必要があり、殊にそのことは実験動物の体重まだは投与
方法の種類、また動物の種類及びその薬剤に対する個々
の反応のために、薬剤の性質または調製物並びに投与す
る時期及び間隔に依存する。かくして、成る場合には上
Ｒ己の最少投薬量より少ない量を用いて十分であシ、一
方、他の場合には上記の上限を超元々ければならない。
比較的多量に投与する場合、１日に数回に分けて投与す
ることが有利である。人間医薬における投与に対して上
記同様の投薬量範囲が考えられる。これに関しては上記
投薬量・を同様に適用する。
実施例１ ４−（２，４−ソクロロフェニル）−２−メトキシ−４
Ｈ−チオビラン−３，５−ソカルボン酸２２− ２．４−ジクロロペンソリデンチオノマロン酸ツメチル
３．１９（１０ミリモル）をメチルプロピレート６ｒｎ
ｔと共に還流下で３時間加熱した。油として２．’１（
７０％）が得られた。
ｒＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ３．６　（ｓ　、　６
Ｈ）。
３．９　（ｓ　、　３Ｂ）　、　５．６　（ｓ　、　Ｉ
Ｈ）　。
７．１−７．６　（７Ｆｌ　、　４Ｈ）実施例１と同様
の方法で次のものを製造した：実施例２ ４−（４−ニトロフェニル）−２−工）−１’−４Ｈ−
ｆ−Ａ−ビラン−３，ｓ−ジカルボン酸ジエチル ２３− トルｘン５　ｍｌ、Ｖｃ溶Ｗ４しだ４−ニトロペンツリ
チンチオノマロン酸ジエチル及びエチルプロピレートか
ら。
Ｉｌｉ−ＮＭＲ（ＣＩ）Ｃ１３）：δ＝ｔ、２ｓ（ｔ。
Ｊ＝ＴＩｌｚ、６　　）ｌ　）　　　、　　１．４　　
（ｔ　　、　　Ｊ＝’ｌｌｌ’Ｚ。
Ｌ＃）、４．２　（ｑ、Ｊ−４Ｈｚ　、６＃）。
５．５　（ａ　、　ＩＨ）　　、　７．６　（８、ＩＨ
）。
７．６　（ｄ　、Ｊ＝９Ｈｚ　、　２Ｈ）　、　８．１
　（ｄ　。
Ｊ＝９１１ｚ　、２／／）。
Ｍ、Ｓ’：４０７　（Ｍ”　、　１１％）、３３４（１
００％）、２１１（８０％）。
収率：９０％ 実施例３ ２４− ４−（３−ニトロフェニル）−２−エトキシ−４Ｈ−チ
オビラン−３，５−ジカルボン酸ジエチル ３−ニトロペンツリチンチオノマロン酸ジエチル及びエ
チルプロピオレートから。
ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）：δ＝１．３（ｔ、、７＝
８７’／ｇ　、　６Ｈ）　、　１．４５　（ｔ　、　Ｊ
＝８ＨＥ、３Ｈ）、４．１−４．４　（ｍ、６Ｈ）。
５．５　（ａ　、　１／７）　、　７．５　（ｔ　、Ｊ
＝’ｌＨｚ。
ＩＨ）、７．６５（ａ、１７７）、７．８５（ｄ。
Ｊ＝’ｌＨｚ　、　ｌ＃）　　、　８．１　（ｄ　、Ｊ
＝’ｌｌｈ　。
ＩＨ）、＆３５　（ａ　、ＩＨ）。
収率：４０％（シリカダル上でＣＨＣｌ、にょって２５
− クロマトグラフィーにかけた後）。
実施例４ ４−　（２−）　ＩＪフルオロメチルフェニル）−２−
エトキシ−４Ｈ−チオビラン−３，５−ノカルｌＨ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ２　）：δ＝１．１−　ｔ、ｅ　（ｍ。
ｓＨ）　、　３．９−４．ｓ　（７１１，６Ｈ）、　５
．８（ｓ　、　ｌＨ）　、　７．３−８．１　（毒、ｓ
Ｈ）。
収率ニア５％ 実施例５ ４−（２−クロロフェニル）−２−メトキシ−４Ｈ−チ
オビラン−３，５−ジカルボン酸ツメチル ２６− ｌＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｔ、）：　δ＝３．６５（ｓ。
ｓ＃）　　、　ａ、ｇ　（ａ　　、　３Ｈ）　　、　５
．６５　　（８。
ｔＨ）、７．０−７．６　（ｍ、４＃）、７．５５（ｓ
　　、ＩＨ）。
ＭＳ：３５４（Ｍ十、２％）、２９５（７％）。
２３５（１００％）。
収率ニア７％ 実施例６ ４−（３−クロロフェニル）−２−メトキシ−４Ｈ−チ
オビラン−３，５−ジカルがン醒ジメテ融点二８５〜８
７℃ 収率：４３％ 実施例７ ４−メトキシ−９−ニトロ−５−オキソ−ｓＨ。
１ｏｂｌｌ−ｆ：４−ビラ／［３，４−ｃ］−１−ベニ
ｙ収率：ｚ２ｇ（ｅＯ％）、融点：　２３０　’Ｃ（酢
酸エチルから）。
実施例８ ４−エト＊シー　５−、ｌ−７−５１１、１０ｂＨ−チ
オピラノ（３，４−ｃ）−１−ベンゾピラン−融点：１
３５〜１３６℃（アセトンから）収率：８０％ 実施例９ ４−エトキシ−９−二トロー５−オキソ−５Ｈ１０ｂＨ
−ｆ；４−ビラ／（３，４−ｃ）−１−べｙ融点：１３
１−１３５℃（エタノールから）２９− 収率：６７チ 実施例ｌ０ ９−プルモー４−ニトキシー５−オキソ−５Ｈ。
１０ｂｆｌ−チオビラ／［３，４−ｃ〕−１−ベンＩＨ
−ＮＡ（Ｒ（ＣＤＣＩ、）：　Ｊ＝１．３及び１．３５
（２ｔ、Ｊ＝ＴＨ廖、各々３Ｈ）、４．１及び４．３　
（２ｑ、Ｊ＝’ｌＨｚ　、各々２Ｈ）。
５．１　（Ｊ　、１７７）　、　６．８−７．８　（ｍ
、　３Ｉｆ）　、　７．６　（ａ　、　ＩＨ）。
収率ニア４％ 実施例１１ ７．９−フクロロー４−エトキシ−５−オキソ３０− −５ｆｉ　、　１０　ｂＨ−−ｙ−オビラ／［３，４−
ｃ：］−融点＝１４８〜１４９℃ 収率：８６係 実施例１２ ’１．９−ソクロロー４−メトキシ−５−オキソ−５＃
　、１０　ｂＨ−チオピラン（３，４−ｃ）−融点：２
０２〜２０３℃（酢酸エチルから）収率：５６係 実施例１３ ４−工ｉ・キシ−９−二ｌ−Ｏ−５−オキソ−５Ｉｆ　
。
１０　ｂ　Ｉｉ−チオぎラノ［３，４−ｃ〕−１−ペン
融点二１５６℃ 収率：６３％ 実施例１４ ４−（４−二トロフェニル）−６−ニトキシー４Ｈ−チ
オピラン−２，３，５−トリカルがン酸キシレン５０ゴ
中の４−二トロペンソリデンチオノマロン喰ソエチル４
７Ｉ！をアセチレンツカルがン酸ジメチル８ｄと共に還
流下で４時間加熱した。全ての揮発性物質をＪｌｒ空下
で留去し、残りの油をシリカケ゛ル上でエーテルによっ
てクロマトグラフィーにかけた。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）：δ＝１．３（ｔ、７＝８
Ｈｚ　、　３Ｂ　）　、　１．４　（ｔ　、　Ｊ＝８１
ｈ。
３＃）　、　３．８　（ｓ　、　３Ｈ）　、　３．８５
　（ｇ　。
３１１）、４．２５　（ｑ　、Ｊ＝８Ｈｚ　、４Ｈ）。
５．５　（ｓ　、ＩＢ）、７．６　（ｄ、Ｊ＝９Ｅｚ。
２＃）、８．１　（ｄ　、Ｊ＝９Ｈｚ　、２Ｈ）。
収率：５０％（シリカケ゛ル上でエーテルによりクー３
３＝ ロマトダラフィーにかけだ後）。
３４−

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（＋） 式中、Ｒはアリール、フリル、ピリル、ピラゾリル、イ
    ミダゾリル、オキサシリル、インキサゾリル、ビリツル
    、ビリダソニル、ピリミジル、ぎラジニル、キノリル、
    イソキノリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、キナ
    ゾリルまたはキノキサリルを表わし、上記のアリール基
    及び複素３Ｊｉ、、ｉ随時フェニル、アルキル、アルケ
    ニル、アルキニル、アルコキシ、アルキレン、ジオキシ
    ア　１− ルキレン、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオ
    ロメトキシ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アソド
    またはカルがキシアミドからなる群より選ばれる１、２
    または３個の同一もしくけ相異々る置換基を含んでいて
    もよく、 ＨＩ　、Ｈｓ及びＲ４は同一もしくは相異なるものであ
    り、各々水素またはアキラルガ直鎖状もしくは分枝鎖状
    のアルキル基を表わすか、或いは各々Ｒの定義に示した
    これと同一もしくは相異なる基の一つを表わすか、或い
    は基ＢＩ４たはＲ４の一つは基Ｒと猿を介して架橋して
    いてもよく、 Ｒ１は水素、アルキル、アリール、カルがキシアルキル
    またはアミノアルキルを表わし、そして ′　　Ｘ＃−ｉｏ、Ｓ′またはＮＨを表わす、２− のチオピラン及びその薬理学的に許容し得る酸付加塩。 ２、Ｒがフェニル、ナフチル、フリル、ヒリルまたはビ
    リノルを表わし、これらの猿は随時フェニル、各々炭１
    原子４個までを有するアルキル、アルケニル、アルキニ
    ル、アルコキシ、アルキレン、ジオキシアルキレ／、ア
    ルキルアミノ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、トリフ
    ルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、アミド−またはカル
    ボキシアミドからなる群より選ばれる１、２もしくけ３
    個の同一もしくは相になる置換基を含んでいてもよく、
    Ｒ１，Ｒ３及びＲ４が同一もしくは相異なるものであり
    、各々水素まだは炭素原子６個までを有するアルキル基
    を表わすか、或いＶＩＲに対して述べた基の一つを表わ
    すか、或いは基Ｒ４及びＲけ６または７員環を介して共
    に架橋していてもよく、 ／ｌ”が水素、炭素原子４個までを有するアルキル基、
    フェニル、炭素原子６個までを有するカルボキシアルキ
    ルまたは炭素原子４個までを有するアミノアルキルを表
    わシフ、そして ＸがＯ，Ｓまたは−Ｎ　１１−を表わす、特許請求の範
    囲第１項記載の一般式（１）のチオピラン及びその製剤
    上許容し得る酸付加塩。 ３　Ｒがフェニル、ナフチル−！たけピリジルを表わし
    、これらの環は随時フェニル、各々炭素原子４個までを
    有するアルキル、アルコキシ、アルキレン、ソオキシア
    ルキレン、アルギルアミノ、ハロケ”ン、トリフルオロ
    メチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、アミ
    ドまたはカルボキシアミドからなる群より選ばれる１個
    もしくは２個の同一もしくは相異なる置換基を含んでい
    てもよく、 Ｒ１、Ｒａ　及びＲ４が同一もしくは相異なるものであ
    り、各々水素または炭素原子４細首でを有するアルキル
    基もしくけフェニルを表わすか、或いは基７＜４Ｅ／び
    Ｒは６員壌を介して架橋していてもよく、 Ｒ２が水素、炭素原子４個までを有するアルキル基、フ
    ェニル、炭素原子６個までを有するカルボキンアルキル
    または炭素原子４個までを有するアミノアルキルｅ［わ
    し、そして ＸがＯ，Ｓまたは−ＮＢ−を表わす、 特許請求の範囲第１項記載の一般式（１）のチオピラン
    及びその製剤上許容し得る酸付加塩。 ４、一般式 式中、Ｒ，Ｒ”、Ｒ４及びＸは上記の意味を有する、 ５− のチオンを、０℃乃至２００℃間の温度で随時不活性有
    機溶媒の存在下に、一般式（躍）ＣＯＯＲ’ ■ １１ Ｒ２（１） 式中、Ｒ１及びＲ１は上記の意味を有するのアセチレン
    化合物と反応させることを特徴とする特許請求の範囲第
    １項ｉピ載の一般式（１）の化合物の製造方法。 ５、反応を５０乃至１５０℃間の温度で行う特許請求の
    範囲第４項記載の方法。 ６、反応を用いるアセチレンカルボン酸エステルの過剰
    量中にて或いは不活性有機溶媒、例えばトルエン、エタ
    ノール、ジオキサンまたはエチレングリコール中にて行
    う特許請求の範囲第４項記載の方法。 ６一 ７、循壌器糸障害を抑制するために用いる特許請求の範
    囲第１項記載の一般式（１）の化合物。 ８　特許請求の範囲第１項記載の一般式（１）の化合物
    の少なくとも１種金含んで人る薬剤。 ９　％許請求の範囲第１項記載の一般式（１）の化合物
    を、適当ならば普通の補助剤及び賦形剤を用いて、適当
    な投与形態に変えることを特徴とする薬剤の製造方法。 １０　病気を抑制するための特許請求の範囲第１項記叡
    の一般式（１）の化合物の使用。
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US4198426A (en) * 1977-11-28 1980-04-15 Ayerst Mckenna & Harrison Ltd. 2-Substituted-3-methyl-γ-pyrone tricyclic derivatives

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