JPS58201762A - ３−カルボキシ−１，４−ジメチルピロ−ル−２−酢酸の製造方法 - Google Patents
３−カルボキシ−１，４−ジメチルピロ−ル−２−酢酸の製造方法Info
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- JPS58201762A JPS58201762A JP58067123A JP6712383A JPS58201762A JP S58201762 A JPS58201762 A JP S58201762A JP 58067123 A JP58067123 A JP 58067123A JP 6712383 A JP6712383 A JP 6712383A JP S58201762 A JPS58201762 A JP S58201762A
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- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は式
％式％
−酢酸の製造方法にかかわる。
特に、本発明は、ハロアセトンおよびメチルアミンとア
セトンジカルボン酸又はそのアルカリ塩とを縮合させる
ことにより３〜カルボキシ−１，４−ジメチルピロール
−２−酢酸を製造する方法にかかわる。
セトンジカルボン酸又はそのアルカリ塩とを縮合させる
ことにより３〜カルボキシ−１，４−ジメチルピロール
−２−酢酸を製造する方法にかかわる。
本発明の特定態様に従えば、本発明は、ＣＯ□およびフ
ェノール酸アルカリとアセトンとの反応により取得され
るアセトンジカルボン酸のアルカリ塩を用いた、上記縮
合による３−カルボキシ−１，４−ジメチルピロール−
２−酢酸の製造方法にかかわる。
ェノール酸アルカリとアセトンとの反応により取得され
るアセトンジカルボン酸のアルカリ塩を用いた、上記縮
合による３−カルボキシ−１，４−ジメチルピロール−
２−酢酸の製造方法にかかわる。
かくして取得せる３−カルボキシ−１，４−ジメチルピ
ロール−２−酢酸は、一般に有機化合物の合成で重要な
中間体である。更に特定するに、本生成物は、製薬産業
で抗炎症性剤として知られている５−アリールオキシビ
ロールアルカリ土類金属する化合物の製造特に、式 ％式％ ルビロール−２−酢酸〔抗炎症剤として効果的忙作用す
る［ゾメビラツク（ＺＯＭＥＰＩＲＡＯ） Ｊとして知
られている〕の製造において有用な用途を見出している
。
ロール−２−酢酸は、一般に有機化合物の合成で重要な
中間体である。更に特定するに、本生成物は、製薬産業
で抗炎症性剤として知られている５−アリールオキシビ
ロールアルカリ土類金属する化合物の製造特に、式 ％式％ ルビロール−２−酢酸〔抗炎症剤として効果的忙作用す
る［ゾメビラツク（ＺＯＭＥＰＩＲＡＯ） Ｊとして知
られている〕の製造において有用な用途を見出している
。
而して、３−カルボキシ−１，４−ジアルキルピロール
−２−アルカン酸の概ねエステル形誘導体の類に属する
化合物を製造することが知られている。
−２−アルカン酸の概ねエステル形誘導体の類に属する
化合物を製造することが知られている。
一つの方法は、アルキルアミンとクロルアセトンおよび
アセトンジカルボン酸アルキルエステルとを、水性若し
くは水性有機反応媒体（例えばジクロルエタンおよび■
２０）中はぼ室温で反応させることからなる。
アセトンジカルボン酸アルキルエステルとを、水性若し
くは水性有機反応媒体（例えばジクロルエタンおよび■
２０）中はぼ室温で反応させることからなる。
しかしながら、上記方法は、主に興味深い５−了り−ロ
イルピロールアルカン酸誘導体の製造に関して、それが
該誘導体をアルキルエステル形で製造するという難点を
示す０すなわち、該アルキルエステルは、塩又は酸と比
較するとき安定性が高く貯蔵、輸送等で好都合ではある
が、一般に合成後また製剤として後続利用する場合酸状
態にけん化する必要がある。
イルピロールアルカン酸誘導体の製造に関して、それが
該誘導体をアルキルエステル形で製造するという難点を
示す０すなわち、該アルキルエステルは、塩又は酸と比
較するとき安定性が高く貯蔵、輸送等で好都合ではある
が、一般に合成後また製剤として後続利用する場合酸状
態にけん化する必要がある。
しかも、従来技法に従って用いられるアセトンジカルボ
ン酸のアルキルエステルはかなりコスト高であり、また
既述の如く最終製品においてけん化せしめられねばなら
ない。
ン酸のアルキルエステルはかなりコスト高であり、また
既述の如く最終製品においてけん化せしめられねばなら
ない。
かくして、この最終作業は、主に興味深い５−７１Ｊ
−ｏイルピロールアルカン酸誘導体の製造プロセスに余
分な経済上且つ作業上の負担を意味する。
−ｏイルピロールアルカン酸誘導体の製造プロセスに余
分な経済上且つ作業上の負担を意味する。
本発明の目的は、先忙定義した式ＣＩ）の３−カルボキ
シ−１，４−ジメチルピロール−２−酢酸を簡単且つ安
価に製造ししかも既述の在来方法に見出される欠点のな
い方法を提供することである。
シ−１，４−ジメチルピロール−２−酢酸を簡単且つ安
価に製造ししかも既述の在来方法に見出される欠点のな
い方法を提供することである。
本発明の特定目的は、アセトン、００□およびフェノー
ル酸アルカリ特に安価な原料を出発物質とする、先に定
義した如き３−カルボキシ−１，４−ジメチルピロール
−２−酢酸（ｒ）の製造を許容する既存技法と有利に組
合せつるとわかった叙上方法を提供することである。他
の目的については以下の記載から当業者には一層明らか
となろう。
ル酸アルカリ特に安価な原料を出発物質とする、先に定
義した如き３−カルボキシ−１，４−ジメチルピロール
−２−酢酸（ｒ）の製造を許容する既存技法と有利に組
合せつるとわかった叙上方法を提供することである。他
の目的については以下の記載から当業者には一層明らか
となろう。
これらの目的は、先に定義した如き式（Ｉ）の３−カル
ボキン−１，４−ジメチルピロール−２−酢酸を製造す
るに当り、本発明に従って、アセトンジカルボン酸およ
びそのアルカリ塩より選ばれるカルボキシル化化合物と
メチルアミンおよびハロアセトンとを水性媒体中はぼ室
温で反応させることを特徴とする／方法によって達成さ
れる。
ボキン−１，４−ジメチルピロール−２−酢酸を製造す
るに当り、本発明に従って、アセトンジカルボン酸およ
びそのアルカリ塩より選ばれるカルボキシル化化合物と
メチルアミンおよびハロアセトンとを水性媒体中はぼ室
温で反応させることを特徴とする／方法によって達成さ
れる。
更に明記するに、本発明方法は、アセトンジカルボン酸
又はそのアルカリ塩の一つに水性媒体申メチルアミンを
、好ましくは約５〜１０℃範囲の温度で加え１次いで同
じ反応媒体にハロアセトンを漸次的４０℃より低い温度
で加え、そのあといかなる温度調節をも必要とせずに反
応を行なうことよりなる。
又はそのアルカリ塩の一つに水性媒体申メチルアミンを
、好ましくは約５〜１０℃範囲の温度で加え１次いで同
じ反応媒体にハロアセトンを漸次的４０℃より低い温度
で加え、そのあといかなる温度調節をも必要とせずに反
応を行なうことよりなる。
概括するに、本方法は次式によって表わされうる：
Ｈ３
この式では、ハロアセトンとしてクロルアセトンを導入
しているが、ブロムアセトンを用いて右同様の結果を得
ることができる。Ｍは水素原子又はアルカリ金属原子（
好ましくはＮａおよびＫの中から選ばれる）を表わす。
しているが、ブロムアセトンを用いて右同様の結果を得
ることができる。Ｍは水素原子又はアルカリ金属原子（
好ましくはＮａおよびＫの中から選ばれる）を表わす。
而して、後者の場合、酸（しはその対応するアルカリ塩
形状で取得される。
形状で取得される。
反応体は化学量論的反応に従いほぼ等モル比で導入され
る。
る。
Ｍ＝Ｈの場合、すンヨわちアセトンジカルボン酸使用の
場合、遊離酸基を塩形成するために過剰のメチルアミン
が必要とされる。
場合、遊離酸基を塩形成するために過剰のメチルアミン
が必要とされる。
反応時の温度は、約４０℃より低いほぼ室温に保持され
る。より良好な結果は、既述の如く、水性アセトンジカ
ルボン酸又はその水性アルカリ塩にメチルアミンを加え
るときの初期温度約５〜１０℃から、ハロアセトンを加
える際の室温しかし約４０℃未満の温度へと漸次昇温す
るときに達成される。
る。より良好な結果は、既述の如く、水性アセトンジカ
ルボン酸又はその水性アルカリ塩にメチルアミンを加え
るときの初期温度約５〜１０℃から、ハロアセトンを加
える際の室温しかし約４０℃未満の温度へと漸次昇温す
るときに達成される。
反応が発熱性であるので、反応器を外部冷却しなからハ
ロアセトンの添加を順次行なうとき、反応温度の制御が
容易になるとわかった。
ロアセトンの添加を順次行なうとき、反応温度の制御が
容易になるとわかった。
反応時間は、作業での採用パラメーターに依拠する。い
ずれにせよ、この反応時間は、反応そのものを完了させ
るのに十分な約２〜３時間範囲である。
ずれにせよ、この反応時間は、反応そのものを完了させ
るのに十分な約２〜３時間範囲である。
反応終了後、得られた生成物を常法に従って分離精製す
る。
る。
例え″ば、反応終了後、反応混合物を、ｐＨ値が５〜６
になるまで塩酸水溶液中に冷状態で注ぎ入れ、次いで水
性相をエチルエーテルで抽出し、更に酸けん化などに付
す。
になるまで塩酸水溶液中に冷状態で注ぎ入れ、次いで水
性相をエチルエーテルで抽出し、更に酸けん化などに付
す。
特に効果的なまた経済上有利な実施態様に従い、アセト
ン、ＣＯ□およびフェノール酸アルカリを出発物質とす
る既知製造方法によって取得されたままのアセトンカル
ボン酸アルカリ塩に本発明方法を直接適用することがで
きる。この手順は概ね以下の如く要約される。
ン、ＣＯ□およびフェノール酸アルカリを出発物質とす
る既知製造方法によって取得されたままのアセトンカル
ボン酸アルカリ塩に本発明方法を直接適用することがで
きる。この手順は概ね以下の如く要約される。
選定された中性（ａｐｒｏｔｉｃ ）溶媒中子め二酸化
炭素で飽和せるフェノール酸アルカリ溶液に、激しい攪
拌下、一定割合のアセトンを所定の温度で加える。次い
で、反応混合物を、反応終了時まで二酸化炭素雰囲気中
攪拌し続ける。この時点で、所定量の水を加える。
炭素で飽和せるフェノール酸アルカリ溶液に、激しい攪
拌下、一定割合のアセトンを所定の温度で加える。次い
で、反応混合物を、反応終了時まで二酸化炭素雰囲気中
攪拌し続ける。この時点で、所定量の水を加える。
生成したアセト酢酸および３−ケトグルタル酸のアルカ
リ塩は、過剰のフェノール酸塩から誘導されたジカーボ
ネートと一緒に結晶質形状で沈殿する。而して、これを
濾過し、溶媒（ベンゼン、石油エーテル、クロロホルム
）で洗浄する。
リ塩は、過剰のフェノール酸塩から誘導されたジカーボ
ネートと一緒に結晶質形状で沈殿する。而して、これを
濾過し、溶媒（ベンゼン、石油エーテル、クロロホルム
）で洗浄する。
酸は、在来技法に従って、希硫酸で酸性化し次いでエチ
ルエーテル等で抽出することにより塩から遊離されつる
。
ルエーテル等で抽出することにより塩から遊離されつる
。
典型的な実施態様によれば、本発明方法は次のようにし
て□達成される。 ”温度制御系
および反応体投与系を備えた反応器に水性メチルアミン
溶液を導入する。そのあと、約５〜１０℃範囲の温度で
アセトンジカルボン酸を加える。或いは別法として、上
述の如きフェノール酸塩によるアセトンのカルボキシル
イＥ１に′従って取得されたアセトンカルボン酸アルカ
リ塩の粗製混合物が加えられる。
て□達成される。 ”温度制御系
および反応体投与系を備えた反応器に水性メチルアミン
溶液を導入する。そのあと、約５〜１０℃範囲の温度で
アセトンジカルボン酸を加える。或いは別法として、上
述の如きフェノール酸塩によるアセトンのカルボキシル
イＥ１に′従って取得されたアセトンカルボン酸アルカ
リ塩の粗製混合物が加えられる。
上記いずれかの方法に従って取得された混合物に、温度
を４０℃未満に保持しながらハロアセトン（クロルアセ
トン）を漸次加え、しかるのちほぼ室温で約２時間反応
を実施する。反応終了後、生成した３−カルボキン−１
，４−ジメチルピロール−２−酢酸を分離精製する。
を４０℃未満に保持しながらハロアセトン（クロルアセ
トン）を漸次加え、しかるのちほぼ室温で約２時間反応
を実施する。反応終了後、生成した３−カルボキン−１
，４−ジメチルピロール−２−酢酸を分離精製する。
本方法はその簡単且つ穏和な作業条件故に特に好都合で
あるとわかった。
あるとわかった。
また、特定の利益は、アセトンジカルボン酸アルカリの
給源として、００□およびフェノール酸アルカリによる
アセトンのカルボキシル化で製せられた＃ｉヶ含む粗製
混合物を直接用いうることにあると認めねばならない。
給源として、００□およびフェノール酸アルカリによる
アセトンのカルボキシル化で製せられた＃ｉヶ含む粗製
混合物を直接用いうることにあると認めねばならない。
この粗製混合物は他の有機アルカリ塩（アセト酢酸塩）
および無機アルカリ塩（炭酸塩およびジ炭酸塩）を含む
が、得られた結果は事実上かかる不純物により影響され
ないことがわかった。
および無機アルカリ塩（炭酸塩およびジ炭酸塩）を含む
が、得られた結果は事実上かかる不純物により影響され
ないことがわかった。
これらをこのように統合すること罠より、本発明方法に
必要なアセトンジカルボン酸アルカリ塩を直接且つ経済
上有用な形で供給する既存技法の最大利用が可能になっ
た。
必要なアセトンジカルボン酸アルカリ塩を直接且つ経済
上有用な形で供給する既存技法の最大利用が可能になっ
た。
本発明を更に説示すべく下記例を示すが、それによって
本発明が限定されるものではない。
本発明が限定されるものではない。
例 １
攪拌機、ｍ変針、滴加Ｆ斗および反応体投与系を備えた
５００のフラスコに＊Ｉ３５■、メチルアミン３５重量
％の水溶液９０ｃｔｙを導入した。次いで、この溶液に
アセ、トンジカルボン酸１６ｆを５〜１０℃範囲の温度
で加え、た、。そのあと１０分間にわたって反応混合物
にクロルアセトン１５，５ｊ’を滴加し、温度を約４０
℃未満に保持した。次いで、この混合物を室温で２時間
攪拌下に保持した。
５００のフラスコに＊Ｉ３５■、メチルアミン３５重量
％の水溶液９０ｃｔｙを導入した。次いで、この溶液に
アセ、トンジカルボン酸１６ｆを５〜１０℃範囲の温度
で加え、た、。そのあと１０分間にわたって反応混合物
にクロルアセトン１５，５ｊ’を滴加し、温度を約４０
℃未満に保持した。次いで、この混合物を室温で２時間
攪拌下に保持した。
次いで、約１０％に希釈した冷塩酸水溶液を反応混合物
に注ぎ入れて１）Ｈ値が５〜６になるようＫした。その
あと、水性相をエチルエーテル（２×１００ｃＹ？）で
抽出し、これを、ｐＨｌ［＝１に希釈した塙酸〔約ｌθ
％〕で酸性化した。沈殿せる固体を濾過し、水洗し、次
いで乾燥した。かくして、白色生成物（ｍｐ ＝ ２０
８〜２１１℃）８２を得た。
に注ぎ入れて１）Ｈ値が５〜６になるようＫした。その
あと、水性相をエチルエーテル（２×１００ｃＹ？）で
抽出し、これを、ｐＨｌ［＝１に希釈した塙酸〔約ｌθ
％〕で酸性化した。沈殿せる固体を濾過し、水洗し、次
いで乾燥した。かくして、白色生成物（ｍｐ ＝ ２０
８〜２１１℃）８２を得た。
これは３−カルボキン−１，４−ジメチルピロール−２
−酢酸と同定された。
−酢酸と同定された。
Ｕ−そ
テトラヒドロフラン中００□および２−ｔ−ブチル−ｐ
−クレゾール酸ナトリウムによるアセトンのカルボキシ
ル化反応（イタリー国特許第１．０３４、７０２号の「
例１８」参照）Ｋよって取得されるニナトリウム塩形状
のアセトンジカルボン酸約１８ｆを含む沖塊６５ｆを水
１０５ｃｔ＝に懸濁させた。これは、攪拌機、温度計、
滴加炉斗および反応体導入系を備した５００ｍフラスコ
中で行なった。そのあと、メチルアミン３５重量％の水
溶液９０のを５〜１０℃範、囲の温度で滴加した。
−クレゾール酸ナトリウムによるアセトンのカルボキシ
ル化反応（イタリー国特許第１．０３４、７０２号の「
例１８」参照）Ｋよって取得されるニナトリウム塩形状
のアセトンジカルボン酸約１８ｆを含む沖塊６５ｆを水
１０５ｃｔ＝に懸濁させた。これは、攪拌機、温度計、
滴加炉斗および反応体導入系を備した５００ｍフラスコ
中で行なった。そのあと、メチルアミン３５重量％の水
溶液９０のを５〜１０℃範、囲の温度で滴加した。
次いで、１０分間にわたつ、て、温度を４０℃未満に保
持しながら、クロロてセトン１５．５ｆを加えた。得ら
れた混合物を更に２時間、室温で攪拌下、に保持した。
持しながら、クロロてセトン１５．５ｆを加えた。得ら
れた混合物を更に２時間、室温で攪拌下、に保持した。
このあと、反応混合物を例１の如く処理して、白色生成
物（ｍｐ＝２１，０〜２１３℃）約：１０ｆを得た。こ
れは３−カルボキシ−１，４−ジメチルピロール−２−
酢酸と同定された。
物（ｍｐ＝２１，０〜２１３℃）約：１０ｆを得た。こ
れは３−カルボキシ−１，４−ジメチルピロール−２−
酢酸と同定された。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 ％式％ 一酢酸を製造するに当り、アセトンジカルボン酸および
そのアルカリ塩より選ばれるカルボキシル化合物とメチ
ルアミンおよびノ１０アセトンとを水性媒質中はぼ室温
で反応させることを特徴とする方法。 ′Ｚ ハロアセトンがクロルアセトンおよびブロムアセ
トンより選ばれることを特徴とする特許請求の範囲第１
項記載の方法・ 五 アセトンジカルボン酸のアルカリ塩がＮａ塩および
に塩より選ばれることを特徴とする特許請求の範囲第１
項記載の方法。 ４、 反応体をほぼ理論比で導入することを特徴とする
特許請求の範囲第１項記載の方法。 ５ アセトンジカルボン酸又はそのアルカリ塩に約５〜
１０℃範囲の温度でメチラミンを加え１次いでハロアセ
トンの添加を約４０℃未満の室温で行なうことにより、
反応が好まし〈実施されることを特徴とする特許請求の
範囲第１項記載の方法０ ６、 製造プロセスが約２〜３時間で実施されることを
特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法Ｏ １製造プロセスに１有機媒質中でのアセトンとＣＯ２お
よびフェノール酸アルカリとの反応により製せられた粗
アセトンジカルボン酸の、Ｎａ塩およびＸ塩から選ばれ
るアルカリ塩を用いることを特徴とする特許請求の範囲
第１項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT20846/82A IT1151731B (it) | 1982-04-21 | 1982-04-21 | Processo per la preparazione dell'acido 3-carbossi-1,4-dimetilpirrol-2-acetico |
| IT20846A/82 | 1982-04-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58201762A true JPS58201762A (ja) | 1983-11-24 |
Family
ID=11172933
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58067123A Pending JPS58201762A (ja) | 1982-04-21 | 1983-04-18 | ３−カルボキシ−１，４−ジメチルピロ−ル−２−酢酸の製造方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0092487B1 (ja) |
| JP (1) | JPS58201762A (ja) |
| CA (1) | CA1190935A (ja) |
| DE (1) | DE3374003D1 (ja) |
| IT (1) | IT1151731B (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1153750B (it) * | 1982-09-21 | 1987-01-14 | Montedison Spa | Processo per la preparazione dell'acido 3-carbossi-1-metilpirrol-2-acetico |
| US4874872A (en) * | 1987-01-14 | 1989-10-17 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing (+)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,7-dicarboxylates |
| US4937368A (en) * | 1987-01-14 | 1990-06-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing (+)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,7-dicarboxylates |
| US4835288A (en) * | 1987-01-14 | 1989-05-30 | Syntex Inc. | Process for preparing (+)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1,7-dicarboxylates |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3752826A (en) * | 1970-01-26 | 1973-08-14 | Mcneilab Inc | Aroyl substituted pyrroles |
| CA1105039A (en) * | 1978-10-19 | 1981-07-14 | Douglas A. Robinson | Process for producing substituted pyrrole diesters |
| US4363918A (en) * | 1979-09-11 | 1982-12-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Method of preparing 1-alkyl-3-carboxy-1H pyrrole-2-acetic acids |
-
1982
- 1982-04-21 IT IT20846/82A patent/IT1151731B/it active
-
1983
- 1983-04-18 JP JP58067123A patent/JPS58201762A/ja active Pending
- 1983-04-19 EP EP83400773A patent/EP0092487B1/en not_active Expired
- 1983-04-19 DE DE8383400773T patent/DE3374003D1/de not_active Expired
- 1983-04-20 CA CA000426226A patent/CA1190935A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1151731B (it) | 1986-12-24 |
| EP0092487A1 (en) | 1983-10-26 |
| IT8220846A0 (it) | 1982-04-21 |
| EP0092487B1 (en) | 1987-10-07 |
| DE3374003D1 (en) | 1987-11-12 |
| CA1190935A (en) | 1985-07-23 |
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