JPS58210082A - カルボリン誘導体の製造方法 - Google Patents
カルボリン誘導体の製造方法Info
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- JPS58210082A JPS58210082A JP58086506A JP8650683A JPS58210082A JP S58210082 A JPS58210082 A JP S58210082A JP 58086506 A JP58086506 A JP 58086506A JP 8650683 A JP8650683 A JP 8650683A JP S58210082 A JPS58210082 A JP S58210082A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は化学療法の分野で重要な種々のカルボリン誘導
体製造のための新しく有用な方法に関する。特にトラン
キライザーとして有用な事が知られているある種の２−
置換−５−アリール−１，２゜３．４−テトラヒドロ−
ｒ−カルボリン誘導体の製造の新しい方法に関する。新
規化合物である対応する５−アリール−ｒ−カルボリン
出発物質同様対応する４級カルボリニウム・ヨーシト塩
中間体もまた本発明の範囲内である。
体製造のための新しく有用な方法に関する。特にトラン
キライザーとして有用な事が知られているある種の２−
置換−５−アリール−１，２゜３．４−テトラヒドロ−
ｒ−カルボリン誘導体の製造の新しい方法に関する。新
規化合物である対応する５−アリール−ｒ−カルボリン
出発物質同様対応する４級カルボリニウム・ヨーシト塩
中間体もまた本発明の範囲内である。
以前の技術によると、この特別な型の化合物の製造Ｏた
めの多くの方法が示されている。例えば、Ｊ、Ｊ、Ｐｌ
ａｔ ｔｎｅｒらによる米国特許第４，００１，２６８
号にいま問題にしている化合物へ導くいくつかの異った
合成経路が記載されており２−（４−（ｐ−フルオロフ
ェニル）−４−ヒドロキシブチル〕−５−（ｐ−フルオ
ロフェニル）−８−フルオロ−１，２，８，４−テトラ
ヒドロ−ｒ−カルボリンが特に良好な具体例とされてい
る。そこに記載されているこの特別な種類の良好な化合
物を製造する典型的な経路は（１）対応する２−無置換
−５−アリール−１，２，８，４−テトラヒドロ−ｒ−
カルボリン出発物質を適当なω−ハロアルキルフェニル
ケトンで処理し分子の２の位置をアルキル化する、続い
て（２）水素化ホウ素ナトリウムで対応するケトン中間
体を還元し、必要な二級アルコール側鎖を持つ目的の最
終生成物を得る。
めの多くの方法が示されている。例えば、Ｊ、Ｊ、Ｐｌ
ａｔ ｔｎｅｒらによる米国特許第４，００１，２６８
号にいま問題にしている化合物へ導くいくつかの異った
合成経路が記載されており２−（４−（ｐ−フルオロフ
ェニル）−４−ヒドロキシブチル〕−５−（ｐ−フルオ
ロフェニル）−８−フルオロ−１，２，８，４−テトラ
ヒドロ−ｒ−カルボリンが特に良好な具体例とされてい
る。そこに記載されているこの特別な種類の良好な化合
物を製造する典型的な経路は（１）対応する２−無置換
−５−アリール−１，２，８，４−テトラヒドロ−ｒ−
カルボリン出発物質を適当なω−ハロアルキルフェニル
ケトンで処理し分子の２の位置をアルキル化する、続い
て（２）水素化ホウ素ナトリウムで対応するケトン中間
体を還元し、必要な二級アルコール側鎖を持つ目的の最
終生成物を得る。
本発明に従うと、種々の２−置換−５−アＩＪ−ルー１
，２，８，４−テトラヒドロ−γ−カルボリンヲ対応す
る５−アリール−γ−カルボリン化合物から出発し新し
い２段階の方法で合成する事が可能であり、目的の最終
生成物を容易に純粋な形でしかも高収率で得る。特に、
本発明の方法は式： （式中Ｘは水素、フッ素、塩素または臭素であり；Ｚは
水素、フッ素、塩素またはメトキシである：およびＲは
式： 〔式中Ｙは水素、メチル、フッ素または塩素である〕 である） の化合物の製造方法であって （ａ） 対応する式： （式中ＸおよびＺは各々先）に定義したとおりである） の５−アリール−ｒ−カルボリンを反応不活性な榛性有
機プロトン非供与性溶媒中少くとも当モル量の式 （式中Ｘ′は塩素、あるいは臭素であり、Ｙは上述した
とおり、およびＲ′は２−テトラヒドロピラニルである
） のアラルキルハライドと、このアラルキルハライドに関
して実質的に当モル量のヨウ化ナトリウムの存在下、低
くとも約６０°から反応混合物の還流温度の温度範囲で
反応さ括、目的の４級カルボリニウムヨウ化物中間体が
実質的（完全に生成するまで４級化反応を行う；その後 （ｂ）工程（α）で生成した４級カルボＩＪ ニウム塩
を反応不活性極性有機プロトン供与性溶媒巾約１０℃か
ら約３５℃の範囲の温度でアルカリ金属水素化物の還元
作用を受けさせ、目的Ｑ最終生成物が実質的に完全に生
成するまで還元反応を行う。こノア法で、２−［４−（
ｐ−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブチル］−５
−（ｐ−フルオロフェニル）−８−フルオロ−１，２，
８，４−テトラヒドロ−ｒ−カルボリン（フルドロリン
）の様な価値のある治療剤が最も簡単な方法で便利に製
造される。
，２，８，４−テトラヒドロ−γ−カルボリンヲ対応す
る５−アリール−γ−カルボリン化合物から出発し新し
い２段階の方法で合成する事が可能であり、目的の最終
生成物を容易に純粋な形でしかも高収率で得る。特に、
本発明の方法は式： （式中Ｘは水素、フッ素、塩素または臭素であり；Ｚは
水素、フッ素、塩素またはメトキシである：およびＲは
式： 〔式中Ｙは水素、メチル、フッ素または塩素である〕 である） の化合物の製造方法であって （ａ） 対応する式： （式中ＸおよびＺは各々先）に定義したとおりである） の５−アリール−ｒ−カルボリンを反応不活性な榛性有
機プロトン非供与性溶媒中少くとも当モル量の式 （式中Ｘ′は塩素、あるいは臭素であり、Ｙは上述した
とおり、およびＲ′は２−テトラヒドロピラニルである
） のアラルキルハライドと、このアラルキルハライドに関
して実質的に当モル量のヨウ化ナトリウムの存在下、低
くとも約６０°から反応混合物の還流温度の温度範囲で
反応さ括、目的の４級カルボリニウムヨウ化物中間体が
実質的（完全に生成するまで４級化反応を行う；その後 （ｂ）工程（α）で生成した４級カルボＩＪ ニウム塩
を反応不活性極性有機プロトン供与性溶媒巾約１０℃か
ら約３５℃の範囲の温度でアルカリ金属水素化物の還元
作用を受けさせ、目的Ｑ最終生成物が実質的に完全に生
成するまで還元反応を行う。こノア法で、２−［４−（
ｐ−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブチル］−５
−（ｐ−フルオロフェニル）−８−フルオロ−１，２，
８，４−テトラヒドロ−ｒ−カルボリン（フルドロリン
）の様な価値のある治療剤が最も簡単な方法で便利に製
造される。
前述した最終生成物の製造のために工程（α）で製造さ
れる有用な中間体である新しい４級カルボリニウムヨウ
化物もまた本発明の範囲に包含される。
れる有用な中間体である新しい４級カルボリニウムヨウ
化物もまた本発明の範囲に包含される。
（式中Ｘは水素、フッ素、塩素または臭素であり；Ｚは
水素、フッ素、塩素またはメトキシである；およびＲは
式 〔式中Ｙは水素、メチル、フッ素または塩素である〕 である。） の新しい２−置換−５−アリール−ｒ−カルボリニウム
ヨウ化物を包含する。
水素、フッ素、塩素またはメトキシである；およびＲは
式 〔式中Ｙは水素、メチル、フッ素または塩素である〕 である。） の新しい２−置換−５−アリール−ｒ−カルボリニウム
ヨウ化物を包含する。
この範喚に包含される良好な化合物としては上記構造式
においてＸ、ＹおよびＺが各々フッ素およびＲは前述し
たとおりの基である化合物である。
においてＸ、ＹおよびＺが各々フッ素およびＲは前述し
たとおりの基である化合物である。
これらの目的のための特に良好な化合物は２−〔４−（
ｐ−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブチル）−５
−（ｐ−フルオロフェニル）−８−フルオロ−ｒ−カル
ボリニウムヨーシトであり、この化合物は特にフルドロ
リゾになる中間体である。
ｐ−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブチル）−５
−（ｐ−フルオロフェニル）−８−フルオロ−ｒ−カル
ボリニウムヨーシトであり、この化合物は特にフルドロ
リゾになる中間体である。
更に本発明はその範囲に、工程（α）で上述した新しい
４級カルボリニウムヨリイし’６ｔｌ中間体自身を製造
するのに使用する新しい５−アリール−ｒ−カルボリン
出発物質もまた包含する。従って、本発明はまた式： （式中Ｘは水素、フッ素、塩素または臭素であり；Ｚは
水素、フッ素、塩素またはメトキシである）の新規化合
物を含む。これらの目的のための特に良好す化合物は５
− （ｐ−フルオロフェニル）−８−フルオロ−ｒ−カ
ルボリンであり、これは最後にフルドロリンになる出発
物質である。
４級カルボリニウムヨリイし’６ｔｌ中間体自身を製造
するのに使用する新しい５−アリール−ｒ−カルボリン
出発物質もまた包含する。従って、本発明はまた式： （式中Ｘは水素、フッ素、塩素または臭素であり；Ｚは
水素、フッ素、塩素またはメトキシである）の新規化合
物を含む。これらの目的のための特に良好す化合物は５
− （ｐ−フルオロフェニル）−８−フルオロ−ｒ−カ
ルボリンであり、これは最後にフルドロリンになる出発
物質である。
本発明の方法に従うと、工程（α）で用いる５−アリー
ル−ｒ−カルボリン出発物質のアラルキルハライド試薬
に対するモル比は通常それぞれ約１．０：１．０から約
１．０ ： ２．０の範囲で目的の４級化反応を引き起
こし、それは通常的２４から約４８時間の時間内に起こ
る。反応は通常アセトニトリル−またはジメチルホルム
アミド、ジエチルホルムアミドおよびジメチルアセトア
ミドその他のような総炭素数５′１での低級Ｎ、Ｎ−ジ
アルキルアルカノアミドのような反応不活性極性有機プ
ロトン非供与性溶媒中で実施する。反応が完了後、反応
混合物をまず減圧上蒸発させそれから溶媒を除き、ジエ
チルエーテルのような適した溶媒中でその残渣をこね、
通常の方法で洗浄して、目的のカルボリニウムヨーシト
Ｘ［中間体を容易に回収し、もし必要なら、適当な溶媒
系から再結晶して更に精製する。
ル−ｒ−カルボリン出発物質のアラルキルハライド試薬
に対するモル比は通常それぞれ約１．０：１．０から約
１．０ ： ２．０の範囲で目的の４級化反応を引き起
こし、それは通常的２４から約４８時間の時間内に起こ
る。反応は通常アセトニトリル−またはジメチルホルム
アミド、ジエチルホルムアミドおよびジメチルアセトア
ミドその他のような総炭素数５′１での低級Ｎ、Ｎ−ジ
アルキルアルカノアミドのような反応不活性極性有機プ
ロトン非供与性溶媒中で実施する。反応が完了後、反応
混合物をまず減圧上蒸発させそれから溶媒を除き、ジエ
チルエーテルのような適した溶媒中でその残渣をこね、
通常の方法で洗浄して、目的のカルボリニウムヨーシト
Ｘ［中間体を容易に回収し、もし必要なら、適当な溶媒
系から再結晶して更に精製する。
工程（α）で得た４級カルボリニウム塩は、工程（ｂ）
に記載したように金属水素化物還元にかけるが、水素化
ホウ素ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物を用い
、少くとも約１時間の間反応させると良好に達成される
。反応に良好な溶媒は一般に、メタノール、エタノール
またはイソプロパツールその他のような炭素原子で４′
までの低級アルカノールである。還元工程が完了したら
、反応混合物に水を加え、減王下蒸発させる事により揮
発性液体を除去する。このようにして、粗生成物を最終
的に得、それは常法により容易に対応するハロゲン化水
素塩に変換おれ、続いてハロゲン化水素塩を目的の最終
生成物（すなわち、２−置換−５−アリール−１，２，
８，４−テトラヒドロ−ｒ−カルボリン塩基）に変換し
て戻し、笑質的（純粋な形で得る。
に記載したように金属水素化物還元にかけるが、水素化
ホウ素ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物を用い
、少くとも約１時間の間反応させると良好に達成される
。反応に良好な溶媒は一般に、メタノール、エタノール
またはイソプロパツールその他のような炭素原子で４′
までの低級アルカノールである。還元工程が完了したら
、反応混合物に水を加え、減王下蒸発させる事により揮
発性液体を除去する。このようにして、粗生成物を最終
的に得、それは常法により容易に対応するハロゲン化水
素塩に変換おれ、続いてハロゲン化水素塩を目的の最終
生成物（すなわち、２−置換−５−アリール−１，２，
８，４−テトラヒドロ−ｒ−カルボリン塩基）に変換し
て戻し、笑質的（純粋な形で得る。
本発明の工程を実施するのに必要な種々の５−アリール
−ｒ−カルボリン出発物質はすべて新規の化合物であり
、製造例Ａから実施例１に詳細に記載されている簡便な
３工程過程に従って製造される。選択した必要なアラル
キルハライド試薬もまた新規化合物であり、それらの合
成法はそれぞれ前の製造例Ｂ−ＣＩこその工程を記載し
た。
−ｒ−カルボリン出発物質はすべて新規の化合物であり
、製造例Ａから実施例１に詳細に記載されている簡便な
３工程過程に従って製造される。選択した必要なアラル
キルハライド試薬もまた新規化合物であり、それらの合
成法はそれぞれ前の製造例Ｂ−ＣＩこその工程を記載し
た。
先に示したように本発明の工程で得られる２−置換−５
−アリール−１，２，８，４−テトラヒドロ−ｒ−カル
ポリン最終生成物はすべて価値ある化学療法剤であり（
主としてトランキライザーとして有用である）、例えば
２−［４−（ｐ−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ
ブチル３−５−（ｐ−フルオロフェニル）−８−フルオ
ロ−１゜２．３．４−テトラヒドロ−γ−カルボリン（
フルドロリン）と同じである。それ数本発明の新しい方
法により純粋な形でしかも高収率で提供できる事は、か
かる費用を非常に減じる事が考えられ経済的に主要な寄
与をする墨を表している。
−アリール−１，２，８，４−テトラヒドロ−ｒ−カル
ポリン最終生成物はすべて価値ある化学療法剤であり（
主としてトランキライザーとして有用である）、例えば
２−［４−（ｐ−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ
ブチル３−５−（ｐ−フルオロフェニル）−８−フルオ
ロ−１゜２．３．４−テトラヒドロ−γ−カルボリン（
フルドロリン）と同じである。それ数本発明の新しい方
法により純粋な形でしかも高収率で提供できる事は、か
かる費用を非常に減じる事が考えられ経済的に主要な寄
与をする墨を表している。
４７．５ｇ（０，２８モル）の４，４′−ジフルオロフ
ェニルアミンＣＭ、Ｍ、Ｃｈｉｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆＯｒｇａｎｉｃ Ｃｈｔｔｒｎｉｓｔｒｙ、Ｖｏｌ
＋ｐ、 ２７２１ （１９６１）］および５０．０ 、
！９’ （０，２６モル）の４−クロロ−８−二トロビ
リジン（Ｓ、Ｋｒｗｇｅｒら、Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ
ｔｈｅ Ｃｈｅｒｎｉｃａｌ ５ｏｃｉｅｔｙ（Ｌ
ｏｎｄｏｎ’）、ｐ、２’７５５（１９５５））を７０
１１Ｊのテトラメチレンスルホンに溶解した液を撹拌し
、９５℃で２４時間加熱する。この時間の終りに、更に
６．５ ｇ （ｏ、ｏ ａモル）の４−クロロ−８−二
トロピリジンを混合物に加え、９５℃で更に１８時間加
熱を続ける。この工程の完了後、反応混合物の温度を放
置によめ６０℃に冷却し、°８００ｍの水を混合物に加
える。
ェニルアミンＣＭ、Ｍ、Ｃｈｉｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆＯｒｇａｎｉｃ Ｃｈｔｔｒｎｉｓｔｒｙ、Ｖｏｌ
＋ｐ、 ２７２１ （１９６１）］および５０．０ 、
！９’ （０，２６モル）の４−クロロ−８−二トロビ
リジン（Ｓ、Ｋｒｗｇｅｒら、Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ
ｔｈｅ Ｃｈｅｒｎｉｃａｌ ５ｏｃｉｅｔｙ（Ｌ
ｏｎｄｏｎ’）、ｐ、２’７５５（１９５５））を７０
１１Ｊのテトラメチレンスルホンに溶解した液を撹拌し
、９５℃で２４時間加熱する。この時間の終りに、更に
６．５ ｇ （ｏ、ｏ ａモル）の４−クロロ−８−二
トロピリジンを混合物に加え、９５℃で更に１８時間加
熱を続ける。この工程の完了後、反応混合物の温度を放
置によめ６０℃に冷却し、°８００ｍの水を混合物に加
える。
その水性混合物をヘキサン（４００１１７）に層積し、
二相系はその後２０℃で２時間撹拌し目的の生成物を沈
殿させる。その物質は次いで吸引濾過により集め、水で
よく洗浄後ヘキサンで洗浄し、最後に活性炭存在下イン
プロパツールから再結晶し、５７．８ｇ（７６％）の純
粋な４−（４，４’−ジフルオロフェニルアミノ）−３
−二トロピリジンを１８８．５〜１８９℃で溶解する黄
色固体の形で得る。この純粋な生成物は元素分析に加え
、質量分光法および核磁気共鳴のデータにより更に確認
した。
二相系はその後２０℃で２時間撹拌し目的の生成物を沈
殿させる。その物質は次いで吸引濾過により集め、水で
よく洗浄後ヘキサンで洗浄し、最後に活性炭存在下イン
プロパツールから再結晶し、５７．８ｇ（７６％）の純
粋な４−（４，４’−ジフルオロフェニルアミノ）−３
−二トロピリジンを１８８．５〜１８９℃で溶解する黄
色固体の形で得る。この純粋な生成物は元素分析に加え
、質量分光法および核磁気共鳴のデータにより更に確認
した。
元素分析 Ｃｌ７ＨｎＦＩＮ３０２として；計算値：Ｃ
，６２，８８；Ｈ，８，８９；Ｎ、１２．８４実測値：
Ｃ，６２，０７；Ｈ，３，４５；＃、１２．４４６１．
０ ｇ（０，８０５モル）のｒ−りｏロール−７Ａ／
オロプチｏ ７ 工／ ７ （Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅ
ｍｉｃａｌＣｏｒｎｐａｎ’ｌ ＋ Ｉｎｃ 、 、Ｍ
ｉ ｌαｕｋｅｅ 、Ｗｉｓｃｏｎｇｉｎより購入）を
４００１のエタノールに溶解した溶液を撹拌し、８．５
０ ｇ（０，０９モル）の水素化ホウ素ナトリウムを少
しづつ１５℃で加える。加え終えた反応混合物はその温
度で１時間撹拌し、冷却浴を除き反応を室温（〜２５℃
）で約１６時間（終夜）続ける。この時点で４１の濃塩
酸を反応混合物へ０℃で注意深く加える。１時間後、固
体を吸引濾過により除き、ろ液は真空下濃縮して淡黄色
油状残渣を得る。この物質をジエチルエーテルに溶解し
、炭酸水素す） ｌラム水溶液で洗浄し、無水硫酸す）
ＩＩウムで乾燥する。減圧上蒸発させエーテル溶媒を
除き、５４．８ｇＣ８８チ）の純粋な４−クロロ−１−
（ｐ−フルオロフェニル） −１−フタノールを淡黄色
液体として得る。純生成物は核磁気共鳴データにより確
認した。
，６２，８８；Ｈ，８，８９；Ｎ、１２．８４実測値：
Ｃ，６２，０７；Ｈ，３，４５；＃、１２．４４６１．
０ ｇ（０，８０５モル）のｒ−りｏロール−７Ａ／
オロプチｏ ７ 工／ ７ （Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅ
ｍｉｃａｌＣｏｒｎｐａｎ’ｌ ＋ Ｉｎｃ 、 、Ｍ
ｉ ｌαｕｋｅｅ 、Ｗｉｓｃｏｎｇｉｎより購入）を
４００１のエタノールに溶解した溶液を撹拌し、８．５
０ ｇ（０，０９モル）の水素化ホウ素ナトリウムを少
しづつ１５℃で加える。加え終えた反応混合物はその温
度で１時間撹拌し、冷却浴を除き反応を室温（〜２５℃
）で約１６時間（終夜）続ける。この時点で４１の濃塩
酸を反応混合物へ０℃で注意深く加える。１時間後、固
体を吸引濾過により除き、ろ液は真空下濃縮して淡黄色
油状残渣を得る。この物質をジエチルエーテルに溶解し
、炭酸水素す） ｌラム水溶液で洗浄し、無水硫酸す）
ＩＩウムで乾燥する。減圧上蒸発させエーテル溶媒を
除き、５４．８ｇＣ８８チ）の純粋な４−クロロ−１−
（ｐ−フルオロフェニル） −１−フタノールを淡黄色
液体として得る。純生成物は核磁気共鳴データにより確
認した。
１４０ｇ（０，０６モル）の４−クロロ−１−（ｊ−フ
ルオロフェニル）−１−７リノール（製造例Ｂに艷載の
ようにして合成）および１００Ｉｎ９（０，０００，４
モル）のｐ−′トルエンスルホン酸を５０（ＩＩ／のジ
クロロメタンに溶解した液を撹拌し、２７．７９（ＯＪ
８モル）の新しく蒸留したジヒドロビランを１００Ｎの
ジクロロメタンに溶解した液を０℃で滴下する。０℃で
２時間反応混合物を撹拌後、水浴を除き室温（〜２５℃
）で約１６時間（終夜）撹拌を続ける。反応混合物番飽
和炭酸水素す） ｌラム水溶液で洗浄し、無水鎖酸ナト
リウムで乾燥し、濾過誂！液を減圧下濃縮する。このよ
うにして、最終的に１１．６ｇ（６７％）の純粋な１−
〔４−クロロ−１−（ｐ−フルオロフェニル）フチル〕
−２−テトラヒドロピラニルエーテルを淡黄色液体とし
て得る、ｂ、ｐ 、 ９０〜９６’Ｃ１０，８〜１．０
龍Ｉｆｆ 、粋生成物は質量分光法および核磁気共鳴デ
ータにより更に確認した。
ルオロフェニル）−１−７リノール（製造例Ｂに艷載の
ようにして合成）および１００Ｉｎ９（０，０００，４
モル）のｐ−′トルエンスルホン酸を５０（ＩＩ／のジ
クロロメタンに溶解した液を撹拌し、２７．７９（ＯＪ
８モル）の新しく蒸留したジヒドロビランを１００Ｎの
ジクロロメタンに溶解した液を０℃で滴下する。０℃で
２時間反応混合物を撹拌後、水浴を除き室温（〜２５℃
）で約１６時間（終夜）撹拌を続ける。反応混合物番飽
和炭酸水素す） ｌラム水溶液で洗浄し、無水鎖酸ナト
リウムで乾燥し、濾過誂！液を減圧下濃縮する。このよ
うにして、最終的に１１．６ｇ（６７％）の純粋な１−
〔４−クロロ−１−（ｐ−フルオロフェニル）フチル〕
−２−テトラヒドロピラニルエーテルを淡黄色液体とし
て得る、ｂ、ｐ 、 ９０〜９６’Ｃ１０，８〜１．０
龍Ｉｆｆ 、粋生成物は質量分光法および核磁気共鳴デ
ータにより更に確認した。
実施例１
２５０１のパールの装置中、窒素雰囲気下、２５０９の
５％パラジウム炭素触媒（５０％水−湿潤）および５．
０ ｇ （ｏ、ｏ １５８モル）の４−（４，４’−ジ
フルオロジフェニルアミノ）−ａ−ニトロピリジン（製
造例Ａに記載したようにして合成）を５０プの氷酢酸に
溶解する。水素雰囲気下（紡ｆＥ５０ ｐ、ｓ、ｉ、？
、）、反応混合物を４時間水素添加する。この時点で薄
層クロマトグラフィーは対応する３−アミノ体〔すなわ
ち、３−アミノ−４−（４，４’−ジフルオロジフェニ
ルアミノ）ピリジン、ｍ、ｐ、１９５〜１９８ ’Ｃ３
に完全に変換している事を示している。従って、触媒を
除くため、スーパーセルのパ°ツドを通して反応混合物
を濾過し、パッドは続いて５０１の氷酢酸で洗浄する。
５％パラジウム炭素触媒（５０％水−湿潤）および５．
０ ｇ （ｏ、ｏ １５８モル）の４−（４，４’−ジ
フルオロジフェニルアミノ）−ａ−ニトロピリジン（製
造例Ａに記載したようにして合成）を５０プの氷酢酸に
溶解する。水素雰囲気下（紡ｆＥ５０ ｐ、ｓ、ｉ、？
、）、反応混合物を４時間水素添加する。この時点で薄
層クロマトグラフィーは対応する３−アミノ体〔すなわ
ち、３−アミノ−４−（４，４’−ジフルオロジフェニ
ルアミノ）ピリジン、ｍ、ｐ、１９５〜１９８ ’Ｃ３
に完全に変換している事を示している。従って、触媒を
除くため、スーパーセルのパ°ツドを通して反応混合物
を濾過し、パッドは続いて５０１の氷酢酸で洗浄する。
あわせたｐ液と洗液を１５°Ｃに冷却し、１．２６ｇ（
６，ｏ１ｓａモル）の固体亜硝酸す） ＩＪウムを一度
に速かに加える。生じる暗赤色の溶液を２時間以上かけ
て徐々に１１０’ＣＥで暖め、その間約６５℃で窒素ガ
スが発生するのが最初に観察される。この工程が完了し
たら、すなわちすべてのガ大発生がやんだら、加熱をや
め、寒墾丁溶媒を留去して、残留物質として赤色油状物
を得る。この物質を水に層積し、水酸化ナトリウム水溶
液で強塩基性となすと、粗生成物がかっ色固体の形で沈
殿してくる。固体は酢酸エチルに溶解し、その有機溶液
は続いて活性炭および無水硫酸マグネシウムで処理する
。濾過により固体物質を除去し、減圧上蒸発により溶媒
を留去して最終的に残渣として固体生成物を得る。この
物質をジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶を行い３
．５８ｇ（８８％）（２）Ｎ粋す５− （７１−フルオ
ロフェニル）−８−フルオロ−ｒ−カルボリン（融点１
５５〜１５９°Ｃ）を得た。純生成物は元素分析に加え
、質量分光器および核磁気共鳴データにより更に確認し
た。
６，ｏ１ｓａモル）の固体亜硝酸す） ＩＪウムを一度
に速かに加える。生じる暗赤色の溶液を２時間以上かけ
て徐々に１１０’ＣＥで暖め、その間約６５℃で窒素ガ
スが発生するのが最初に観察される。この工程が完了し
たら、すなわちすべてのガ大発生がやんだら、加熱をや
め、寒墾丁溶媒を留去して、残留物質として赤色油状物
を得る。この物質を水に層積し、水酸化ナトリウム水溶
液で強塩基性となすと、粗生成物がかっ色固体の形で沈
殿してくる。固体は酢酸エチルに溶解し、その有機溶液
は続いて活性炭および無水硫酸マグネシウムで処理する
。濾過により固体物質を除去し、減圧上蒸発により溶媒
を留去して最終的に残渣として固体生成物を得る。この
物質をジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶を行い３
．５８ｇ（８８％）（２）Ｎ粋す５− （７１−フルオ
ロフェニル）−８−フルオロ−ｒ−カルボリン（融点１
５５〜１５９°Ｃ）を得た。純生成物は元素分析に加え
、質量分光器および核磁気共鳴データにより更に確認し
た。
元素分析 Ｃ＋、ＨｓｏＦｔＮｚとして計算値：Ｃ，’
１２．８５；Ｈ，８，６０；Ｎ、１０．００実測値ＩＣ
，７２，８８；Ｈ，３，７５：＃、１０．０２実施例２ １．７０ｇ（０，００６０６モル）の５−（ｐ−フルオ
ロフェニル−８−フルオロ−ｒ−カルボリン（実施例１
に記載されたように製造する）、１．５０＆ （０，０
１モル）のヨウ化すトリウムおよび３．００ｇ（０，０
１１７モル）の１−〔４−クロロ−１−（ｐ−フルオロ
フェニル）ブチル〕−２−テトラヒドロピラニルエーテ
ル（製造例Ｃに記載したように製造する）を５０ｒＩＬ
ｔのアセトニトリルに溶解し、４８時間加熱還流する。
１２．８５；Ｈ，８，６０；Ｎ、１０．００実測値ＩＣ
，７２，８８；Ｈ，３，７５：＃、１０．０２実施例２ １．７０ｇ（０，００６０６モル）の５−（ｐ−フルオ
ロフェニル−８−フルオロ−ｒ−カルボリン（実施例１
に記載されたように製造する）、１．５０＆ （０，０
１モル）のヨウ化すトリウムおよび３．００ｇ（０，０
１１７モル）の１−〔４−クロロ−１−（ｐ−フルオロ
フェニル）ブチル〕−２−テトラヒドロピラニルエーテ
ル（製造例Ｃに記載したように製造する）を５０ｒＩＬ
ｔのアセトニトリルに溶解し、４８時間加熱還流する。
この工程が完了したら、真空下溶媒を留去し、琥珀色の
固体を得る。
固体を得る。
この物質をジエチルエーテルとこね、淡黄色固体を得、
それは次いでジエチルエーテル、酢酸エチルおよび水の
順に洗浄する。′ｎＩ製した物質をエタノールから再結
晶し２．２０．１６８％）の純粋な２−Ｃ４−Ｃｐ−フ
ルオロフェニル）−４−ヒドロキシブチル）−５−（ｐ
−フルオロフェニル）−８−フルオロ−γ−カルボリニ
ウムヨーシト、融点２７０〜２７２℃（分解）を得た。
それは次いでジエチルエーテル、酢酸エチルおよび水の
順に洗浄する。′ｎＩ製した物質をエタノールから再結
晶し２．２０．１６８％）の純粋な２−Ｃ４−Ｃｐ−フ
ルオロフェニル）−４−ヒドロキシブチル）−５−（ｐ
−フルオロフェニル）−８−フルオロ−γ−カルボリニ
ウムヨーシト、融点２７０〜２７２℃（分解）を得た。
純生成物は元素分析同様核磁気共鳴データによりさらに
確認した。
確認した。
元素分析：ＣガＨ２２Ｆ、Ｉ箔Ｏとして計算値：Ｃ，５
６，４６：Ｈ，３，８６：Ｎ、４．８８実測値ＩＣ，５
６，８４；Ｈ，３，７１；Ｎ、４．９’１実施例８ ５７５ｍＩｊ（０，００１−Ｅル）の２−［４−（ｐ−
フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブチル〕−５−（
ｐ−フルオロフェニル）−８−フルオロ−ｒ−カルボリ
ニウムヨーシト（実施例２に記載したようにして製造）
を２０ｍ１のメタノールに溶解した液を撹拌し、室温（
２５℃）で２００ｍｇ（０，００５モル）の水素化ホウ
素ナトリウムを少しづつ加える。１時間後゛、２Ｑｍｔ
の水を加え真空上揮発性液体を蒸発させる。水性混合物
に懸濁した粗生成物にジエチルエーテルを加え、エーテ
ル溶液は続いて無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
６，４６：Ｈ，３，８６：Ｎ、４．８８実測値ＩＣ，５
６，８４；Ｈ，３，７１；Ｎ、４．９’１実施例８ ５７５ｍＩｊ（０，００１−Ｅル）の２−［４−（ｐ−
フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブチル〕−５−（
ｐ−フルオロフェニル）−８−フルオロ−ｒ−カルボリ
ニウムヨーシト（実施例２に記載したようにして製造）
を２０ｍ１のメタノールに溶解した液を撹拌し、室温（
２５℃）で２００ｍｇ（０，００５モル）の水素化ホウ
素ナトリウムを少しづつ加える。１時間後゛、２Ｑｍｔ
の水を加え真空上揮発性液体を蒸発させる。水性混合物
に懸濁した粗生成物にジエチルエーテルを加え、エーテ
ル溶液は続いて無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
濾過して乾燥剤を除き、Ｐ液は０℃に冷却し、ガス状乾
燥場化水素をエーテル溶液にそれ以上もう生成物が沈殿
しなくなる寸で通気する。沈殿した塩生成物を濾過して
集め、最終的に一定の重量になる才で風乾し、４００ｍ
９（８２％）の純粋な２−〔４−（ｐ−フルオロフェニ
ル）−４−ヒドロキシブチル］−５−（ｐ−フルオロフ
ェニル）−８−フルオロ１，２，８．４−テトラヒドロ
−ｒ−カルボリン塩酸塩、融点２４６〜２４８℃（分解
）、を得た。ＣＣ，Ａ、Ｈａｒｂｅｒｔらによる文献で
は融点２４６〜２４８℃（分解）、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏ
ｆＭｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｒｎｉｓｔｒ’／、Ｖ
ｏｌ ２８ ＋ ｐ 、 ６ ３ ５（１９
８０）］。
燥場化水素をエーテル溶液にそれ以上もう生成物が沈殿
しなくなる寸で通気する。沈殿した塩生成物を濾過して
集め、最終的に一定の重量になる才で風乾し、４００ｍ
９（８２％）の純粋な２−〔４−（ｐ−フルオロフェニ
ル）−４−ヒドロキシブチル］−５−（ｐ−フルオロフ
ェニル）−８−フルオロ１，２，８．４−テトラヒドロ
−ｒ−カルボリン塩酸塩、融点２４６〜２４８℃（分解
）、を得た。ＣＣ，Ａ、Ｈａｒｂｅｒｔらによる文献で
は融点２４６〜２４８℃（分解）、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏ
ｆＭｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｒｎｉｓｔｒ’／、Ｖ
ｏｌ ２８ ＋ ｐ 、 ６ ３ ５（１９
８０）］。
上記の塩酸塩は炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、そ
の遊離塩基に変換され、純粋な２−〔４−（ｐ−フルオ
ロフェニル）−４−ヒドロキシブチル）−５−（ｐ−フ
ルオロフェニル）−８−フルオロ−１，２，８，４−テ
トラヒドロ−ｒ−カルホｌｌン、を得た。融点１４３．
５〜１４５℃。この物質の核磁気共鳴スペクトルはＣ，
Ａ、ＨａｒｂｅｒｔによりＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅ
ｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ。
の遊離塩基に変換され、純粋な２−〔４−（ｐ−フルオ
ロフェニル）−４−ヒドロキシブチル）−５−（ｐ−フ
ルオロフェニル）−８−フルオロ−１，２，８，４−テ
トラヒドロ−ｒ−カルホｌｌン、を得た。融点１４３．
５〜１４５℃。この物質の核磁気共鳴スペクトルはＣ，
Ａ、ＨａｒｂｅｒｔによりＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅ
ｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ。
Ｖｏ（２３，ｐ、６８５（１９８０）Ｋ記載された工程
により製造されるフルドロリンの標準試料と全く同一で
あった。
により製造されるフルドロリンの標準試料と全く同一で
あった。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 （式中Ｘは水素、フッ素、塩素または臭素であり：Ｚは
水素、フッ素、塩素またはメトキシであり；Ｒは式 式中Ｙは水素、メチル、フッ素または塩素である〕であ
る） の２−置換−５−アリール−１，２，８，４−テトラヒ
ドロ−ｒ−カルボリン化合物の製造方法であって： （ａ） 対応する式 （式中ＸおよびＺは各々先に定義のとおりであるる） の５−アリール−ｒ−カルボリンを反応不活性極性有機
プロトン非供与性溶媒中、少くとも当モル量の式 （式中Ｘ′は塩素あるいは臭素であり、Ｙは上述したと
おりであり、Ｒ′は２−テトラヒドロピラニルである） のアラルキルハライドと、このアラルキルハライドに関
して実質的に当モル量のヨウ化す） ＩＩウムの存在下
、低くとも約６０ ’ｃから反応混合物の還流温度の温
度範囲で、目的の４級カルボリニウムヨウ化物中間体が
実質的に完全に生成するまで４反応不活性極性有機プロ
トン供与性溶媒中、約１０℃から約３５℃の範囲の温度
でアルカリ金属水素化物によって目的の最終生成物が実
質的に完全に生成するまで還元反応を行う； ことからなる方法。 ２．５−アリーｌレーｒ−カルボリン出発物質対デラル
キルハライド試薬Ｑモル比が、り轄本共約１．０：１．
０から約１．０ ： ２．０の範囲である特許請求の範
囲第１項記載の方法。 ３、工程（α）で用いる極性プロトン非供与性溶媒がア
セトニ） ＩＪルおよび総炭素数が５までの低級Ｎ、Ｎ
−ジアルキルアルカノアミドからなる群より選択され、
工程（ｂ）で用いろ極性プロトン供与性溶媒が炭素数４
までの低級アルカノールである特許請求の範囲第１項記
載の方法。 ４、上記アルカリ金属水素化物が水素化ホウ素ナトリウ
ムである特許請求の範囲第１項記載の方法。 ５、式 （式中Ｘは水素、フッ素、塩＄または臭素であり；Ｚは
水素、フッ素、塩素またはメトキシであり；Ｒは式： 〔式中Ｙは水素、メチル、フッ素【たは塩素である〕で
ある） の２−置換−５−アリール−ｒ−カルボリニウムヨウ化
物。 ６、Ｘ、 ＹおよびＺが各々フッ素である特許請求の範
囲第５項記載の化合物。 ７、 ２−（４−（ｐ−フルオロフェニル）−４−ヒド
ロキシブチル〕−５−（ｐ−フルオロフェニル）−８−
フルオロ−ｒ−カルボリニウムヨーシト。 ８、式 （式中Ｘは水素、フッ素、塩素または臭素であり；Ｚは
水素、フッ素、塩素またはメトキシである）の５−アリ
ール−ｒ−カルボリン化合物。 ９、ＸおよびＺが各々フッ素である特許請求の範囲第８
項記載の化合物。 １０．５−（ｐ−フルオロフェニル）−８−フルオロ−
ｒ−カルボリン。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/378,945 US4451655A (en) | 1982-05-17 | 1982-05-17 | Process for preparing carboline derivatives and compounds used in their preparation |
| US378945 | 1982-05-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58210082A true JPS58210082A (ja) | 1983-12-07 |
Family
ID=23495180
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58086506A Pending JPS58210082A (ja) | 1982-05-17 | 1983-05-17 | カルボリン誘導体の製造方法 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4451655A (ja) |
| EP (1) | EP0094774A3 (ja) |
| JP (1) | JPS58210082A (ja) |
| KR (1) | KR840004752A (ja) |
| AU (1) | AU535954B2 (ja) |
| DK (1) | DK216983A (ja) |
| ES (1) | ES522458A0 (ja) |
| FI (1) | FI831707A7 (ja) |
| GR (1) | GR77497B (ja) |
| IL (1) | IL68707A0 (ja) |
| PL (1) | PL241936A1 (ja) |
| PT (1) | PT76698B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107445886B (zh) * | 2017-05-24 | 2020-02-21 | 北京八亿时空液晶科技股份有限公司 | 一种高纯度3-溴-9-苯基咔唑的制备方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2819997A (en) * | 1958-01-14 | Quaternary salt derivatives of harman | ||
| AR207799A1 (es) * | 1974-04-01 | 1976-10-29 | Pfizer | Procedimiento para preparar azaciclo(3,4-a)-n-fenilindoles-2-substituidos |
| US4001263A (en) * | 1974-04-01 | 1977-01-04 | Pfizer Inc. | 5-Aryl-1,2,3,4-tetrahydro-γ-carbolines |
| SE441448B (sv) * | 1977-05-23 | 1985-10-07 | Pfizer | Sett att framstella hexahydro-gamma-karbolinforeningar |
| US4224329A (en) * | 1979-01-23 | 1980-09-23 | Pfizer Inc. | 2-Substituted-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles |
-
1982
- 1982-05-17 US US06/378,945 patent/US4451655A/en not_active Expired - Fee Related
-
1983
- 1983-05-09 EP EP83302584A patent/EP0094774A3/en not_active Withdrawn
- 1983-05-12 PL PL24193683A patent/PL241936A1/xx unknown
- 1983-05-13 GR GR71344A patent/GR77497B/el unknown
- 1983-05-16 KR KR1019830002128A patent/KR840004752A/ko not_active Ceased
- 1983-05-16 DK DK216983A patent/DK216983A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-05-16 IL IL68707A patent/IL68707A0/xx unknown
- 1983-05-16 AU AU14564/83A patent/AU535954B2/en not_active Ceased
- 1983-05-16 PT PT76698A patent/PT76698B/pt unknown
- 1983-05-16 FI FI831707A patent/FI831707A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-05-16 ES ES522458A patent/ES522458A0/es active Granted
- 1983-05-17 JP JP58086506A patent/JPS58210082A/ja active Pending
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|---|---|
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| AU1456483A (en) | 1983-11-24 |
| IL68707A0 (en) | 1983-09-30 |
| EP0094774A2 (en) | 1983-11-23 |
| AU535954B2 (en) | 1984-04-12 |
| PT76698A (en) | 1983-06-01 |
| FI831707A0 (fi) | 1983-05-16 |
| ES8407047A1 (es) | 1984-08-16 |
| FI831707L (fi) | 1983-11-18 |
| KR840004752A (ko) | 1984-10-24 |
| DK216983D0 (da) | 1983-05-16 |
| EP0094774A3 (en) | 1984-12-19 |
| US4451655A (en) | 1984-05-29 |
| FI831707A7 (fi) | 1983-11-18 |
| ES522458A0 (es) | 1984-08-16 |
| GR77497B (ja) | 1984-09-24 |
| PT76698B (en) | 1986-03-27 |
| PL241936A1 (en) | 1984-07-30 |
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