JPS5821700A - アシルオキシステロイド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はヒドロコルチゾン、プレドニソロン等の副腎皮
質ホルモン製造用の新規な中間体として有用外アシルオ
キシステロイドに関する。

最近、コレステロールあるいはシトステロール勢のステ
ロール類よシミコバクテリウム属郷の微生物によって大
量かつ安価にアンドロスト−餌−エンーｉ、／７−シオ
ン、アンドロスタ−／、Ｕニジエン−３，１７−ジーオ
ノが生産されるようになシ、エストロン、テストステロ
ン１スピロノラクトン郷の各種ステロイド医薬がこれら
原料から生産されるようになった。

一方、ステロイド医薬の過半を占める副腎皮質ホルモン
（コルチコイド）＃ｉ依然スチグ！ステロールからのプ
ロゲステロン、ジオスゲニンからの／≦−デヒドロプレ
グネノロンを中間原料とするか、あるい＃′ｉ胆汁酸を
原料とする長い工程によって製造されている。

本発明者らは、近年、大量かつ安価に供給されるように
なった前述のアンドロスト−ぐ−エノー３，１２−ジオ
ン、アンドロスタ−ｌ、餌−ジエン−３，／　７−ジオ
ンのみならず、同じく近年１ｌｌＷＩ生童されるに至つ
九りα−ヒドロキシアンド−ストー餌−エンー３．／７
−シオンカラ生産されるアンドルスターに、？ａ９−ジ
エンー３，１７−ジオンを原料とし、より゛経済的なコ
ルチコイド類の製造法を開発すべく、種々検討した。そ
の結果、コルチコイド製造原料として有用な１７−ジｌ
−ドアセチル−１７−アシルオキシステロイドを得１本
発明に到達した。

以下１本発明の詳細な説明する。

本発明における１７−ジヨートアセチルー１７−アシル
オキシステロイドの一つとして、例えば、一般式（Ｉ）
で示される／７β−ジｍ　−ドアセチル−／７ａ−アシ
ルオキシステロイド類が挙げられる。

（式中、点＃は単結合か、二重結合、！はアシルオキシ
基を表わす。） このステルイド頌は下式反応式に示す経路によってヒド
ロコルチゾン、プレドニソロンに誘導できる。

一般式（１）で示されるショートステロイドの製造は、
下式反応式に示される経路によって製造される。

即ち、一般式（１）で示される− （式中１点１ＩＦｉ単結合か二重結合、ＸＦｉアシルオ
キシ基を表わす。） １７β−エチニル−１７α−アシルオキシステ繋イド類
に正のヨードイオンを放出させるヨード化試剤を作用さ
せて鯛造することができる。

九ト、ｔｔｆ、／７β−エチニル−／２α−ヒドロ命シ
アンドロスターｌ−−ジエン−！−オン／７−アセテー
Ｆ、／７β−エチニル−１２α−ヒドロキシアンドロス
トーダーエン−３−オン　１７−ア令デート、１７β−
エチニル−／グーーにドー今シアンドロスター、−ｎ−
ジエン−１−オン　／７−アセテ−Ｙなどのステルイド
類に正の冒−トイオンを発生させる試剤として、Ｗ−璽
−トコハク酸インド、夏−画一ドアセドア電ドなどの１
−ド化試剤を作用させるか、Ｗ−ドを過酢蒙逐どの過ｅ
類、酢酸第一銅などの酸化ポテンシャルをもつ金属イオ
ンで酸化して反応系内発生させ九正のヨードイオンを作
用させると、それぞれ、２／、２ノ−ジ１−ド−／　Ｆ
　ｇ−ヒトｗｄＦシプレグナー１．ダージエン−Ｊ、−
〇−ジオン　／７−アセテート、Ｊ／、Ｊ／−ジ冒−ド
ー／７４ｇ−ヒドロ中シプレグンーーー工ンーＪ、−〇
−ジオン　１７−アセテート、コ／Ｊ／−ショートー／
７ｅｌ−ヒドロキシプレグナ−餌、−詐一ジエ／−Ｊ、
−〇−ジオン　／７−アセテートなどが得られる。

製造法について、もう少し詳述すると正の曹−トイオン
を放出させる冒−ド化試剤としては。

たとえば１Ｍ−ヨードプハタ酸イミド、Ｗ−Ｗ−ドアセ
トア建ドなど０Ｎ−１−トイミド類。

夏−ヨードア建ド類が使用できる。また、正Ｏ１−トイ
オンは曹−ドに各種の酸化剤を作用させて反応系中で発
生させることもできるので曹−ドと各種酸化剤を組合せ
ても５Ｊ！施できる。後者の場合の酸化剤とＦｉたとえ
ば、過酢酸、過安息香酸などの過ＷＩｔ類、過酸化水素
、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどのヒドロペルオキ
シド類、硝酸銀、硝酸第コ鋼、酢酸第コ鋼などの酸化ポ
テンシャルをもつ金属イオンの塩類などである。しかし
安価で工業的にも入手可能１反応性も良好な過酢酸が最
も好ましい酸化剤である。

使用するヨード化試剤の量はアセチレン化合物に対しコ
尚貴以上、好ましくはコ、Ｏｊ〜コ、す倍当量である。

溶媒としては、工業的に通常使用される各種の溶媒が使
用できるが目−ド化試剤と反応する九とえはアセトン、
メチルエチルヶシンなどのメチルケトｙ類は好ましくま
い、好適の溶媒は酢瞭、プ四ピオン酸壜どの脂肪酸類で
ある。

さらに反応ＫＩＩＩシては１通常、水を反応溶媒中に共
存させて使用するが、水を使用したい場合には１反応後
水を加えて加水分解することによ多目的とするジ冒−ド
ケトンを得る。その貴社、アセチレン化合物に対し等モ
ル以上、通常。

使用溶媒のｔ−ｊ　ＯＩｓが適当である。

本発明における１７−ジ冒−ドアセテルー／７−アシル
オキシステロイドのＳＯ例として、１７−−ジ璽−ドア
セテルー／７ｇ−アシルオキシステロイドが挙けられる
。

九とえば、一般式（璽） で示されるエチニル化ステロイドから、１妃と同様の製
造法によって一般式（ｆＶ） （ｆ中１点線は単結合か、二重結合、夏はアシルオ中シ
基を表わす。） で示される１７α−ジ曹−ドアセテルーｔｙｇ−アシル
オキシステロイド類が製造できる。これらのステルイド
類社たとえば下式反応式に示す紗路によって、 Ｊ／−アシルオ中シプレグンー／４−工ン−Ｊ。

コ０−ジオン誘導体に導くことができ、これらの化合物
は７１位に置換基をもつたとえば、ベタメサゾン、デキ
サメサゾン、トリアムシノｐンなどのコルチコイド類製
造の格好の原料になる。

以下に実施例を挙げてさらに詳細に説明する。

実施例Ｉ 酢＠／４コｄ、水ｔｌｄｆｃ＊−ド餌、０１　Ｆ　。

／２／−エチニル−／７ａ−ヒト四キシアンドｐスター
ｌ−−ジエン−Ｊ−オン　１７−アセテート！、７　／
　ｆを加え室温下に攪拌する。餌０慢過酢酸コ、≦ＩＩ
ｌ／、酢酸−１屯水！−の混合物を攪拌下に滴下し１滴
下終了後、コ、！時間攪拌する。

水／１００８１を加えると結晶が析出する。析出結晶を
炉別、水洗乾燥するとデ、１／ｆの、２／。

コＩ−ジ璽−ドー１７α−ヒトｐキシプレグナ−ｌ−一
ジエンー３１コ０−ジオン　１７−アセテートを得る。

ＩＭＮスベタト＃　（ＣＤ０Ａ、　） ａｐｌｐｍ、　　　　　θ、？？（８，３Ｈ）、　　／
、Ｊ餌（１，ｉＢ）。

１．０？（８，ＪＦり、　　！、ナコ（Ｅｌ　、　／Ｉ
Ｉ）、Ａ、／／（８，／Ｈ）、　’−ｊ／（ｑ、／Ｉｆ
）、７、ｚｏ（ａ、ｚａ） 実施例コ 酢酸／Ｉｔｄ、水／ｊｍｌｆｃｗ−ドａ、ｏ　ｒ　ｔ　
。

１７α−エテニに一／７７１−ヒドロキシアンドロスタ
−１，−一ジエンー３−オン　１７−アセテ−）　ｔ、
４７　Ｆを加え室温下に攪拌する。餌−一過酢酸コ、≦
ｄ、酢酸餌すｄ、水ｔＷＯ混合物を攪拌下餌！分間で滴
下する。１時間攪拌後、水／！００−を加える。析出結
晶を炉別し乾燥するとデ、Ｊ餌ｆの／７β−ヒト習キシ
ー／７ｇ−ジ璽−ドアセチルアンドロスタ−１，−一ジ
エンーＪ−オン　１７−アセテートを得る。

１１スペクトル（０ＤＯｊ、　） ａｐｐｍ　　１．０４（Ｂ、３Ｈ）、　／、、２４（８
，Ｊｌ’ｌ）、コ、／ｌ（Ｂ、ｊＦＩ）、　　す、ｔツ
（８，／ｉｆ）、≦、ｌコ（８，／Ｈ）、　６．コｊ（
ｑ、／ａ）。

７．０≦（１，／Ｈ） 実施例！ 酢酸ｔｚｔｗｄ、水ｉｚｗｄ、ｖｉ−ドａ、０１　Ｆｒ
／７ｇ−１ｆニル−／７７１−ヒドロキシアンド−スト
ー餌−ヱンーＪ−オン　１７−アセテ−）　ｊ、７　ｔ
Ｔの混合物に餌０−過酢酸コ、ＧＭｌ、酢駿−１ｄ、水
ｔｗｌＯ混合物を室温攪拌下餌！分間″？ｇ下する。１
時間攪拌後水／す。θｄを加える。析出結晶を一過、水
洗、乾燥すると！、Ｊｆｒの／Ｆ／−にドロ＊　’／　
−／　７　（１−シｗ　−ドア七チルアンドレスドータ
ーエン−３−オン１７−アセテートを得る。

１Ｍｌスペクトル（ＯＤＯｔ、） Ｊｐｐｍ　　　　ｔ、０２（８，３Ｈ）、　　　／、／
Ｆ（ｆ！、ＪＨ）、コ、／コ（Ｂ、ＪＨ）、！、灯（８
，／Ｉり、り、２ｊ（８，／Ｈ） 実施側御 ／７ａ−エチニル−１７β−ヒト−キシアンドロスタ−
／、ｆ−ジエン−３−オン　／７−アセテートｔ、ｙ　
ｔ　ｔ　、　酢ＷＩＫ　Ｊ　鋼（０ｕ（ＯＡａ）、　＠
Ｈ１０）７．０Ｏｆ、ヨードへデｉｔ、酢酸？Ｊｍｌ。

水ｒ−の混合物を室温下に一時間攪拌する。

不溶物をＦ別しＦ液をＪ−沃化カリ水溶液／、ｔ００−
中に注ぎ次いでジクロルメタンナσ０１で抽出する。ジ
タロルメタン層れ水洗後、乾燥、饋縮するとコ、り７ｔ
の７７！−ヒトａ今シー／Ｔｅ１−ショートアセチルア
ンドロスタ−ｌ−一ジエンー！−オン　！？−アセテー
）Ｉｌｌる。

実施例！ １７ａ−エチニル−１７β−とドロ中シアントースター
ｌ、−一ジエン−３−オン　／７−アセチ−トム７４ｔ
、酢ＷＩＩ？ｏ１ｍ／、水１０ＷＩＩｆ）混合物に璽−
ヨードコハクにイミドに、コアｔを少しずつ加える。室
温下に７時間攪拌後、水ｌコ〃。

ｄを加える。析出結晶をＰ別し水洗、乾燥すると！、Ｏ
Ｊ　ｆの１７β−ヒドロキシ−７７４１−ジｌ−ドア竜
チルアンドｐスター／、１１１−ジエン−Ｊ−オン　１
２−アセテートを得る。

出　願　人　　三費化成工業株式会社 手続補正書（自発） ２　斃　明の名称 アシルオキシステロイド ３　補正をする者　　　れＡ負人 （ｊｔ４）　　三菱化成工業株式会社 ４代理人〒１００ 東京都千代田区丸の内二丁目５番２号 ６　補正の内容 ■　明細１纂ｚＯｊ［１Ｉｊｆｆｔ次のように訂正する
。

「ＩＯ 」 １２１　　Ｍ書同買ＩＩＩＩｌコ行を次のように訂正す
為。

（３１閂書ＩＩ／ｌＪ［第１〜１行に「ベタノナシン」
とあ為ｔ「ベタメサゾン」と訂正す為。

以　　　上

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）　１７−ジ曹−ドアセテルー１７−アシルオキシ
   ステロイド。
2. （２）／７−ジ運−ドアセテルー１７−アシルオキシス
   テロイドが１７β−ショートアセチル−７７ｍ−アシル
   オキシステロイドである特許請求の範囲第１項記載のス
   テロイド。 （３１／７β−ショートアセテルー１７α−アシルオキ
   システロイドが一般式（１） （式中１点ＳＦｉ単結合か二重結合、Ｘはアシルオキシ
   基を示す。） で示されるステロイドである特許請求の範囲第一項記載
   のステロイド。