JPS5822034B2 - ピロリジン誘導体およびその製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、薬理学的に活性なピロリジン誘導体および前
記誘導体の製法に関する。

さらに詳しくは、本発明の目的は一般式 を有する一連の化合物にある。

上式中、Ｒは水素。炭素原子１ないし３個を含む飽和ま
たは不飽和アルキル基、または炭素原子２ないし７個を
含むア・シル基を表わしｔ Ｒ１およびＲ２は同一また
は異なり、そして水素または炭素原子１ないし３個を含
む飽和アルキル基を表わし、またｎはＯないし２の整数
を表わす。

アシル基なる用語は、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ｎ−
吉草酸、ヘキサン酸、マロン酸、コハク酸、安息香酸な
どのような芳香族並に脂肪族の七ノーまたはジ−カルボ
ン酸のアシル部分を包含する。

アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよび芳香族基
は、特にメチル、エチル、プロピル。

ブチル、シクロプロピルメチル、ペンチル、ヘキシル、
アリル、プロパルギル、ベンゾイル、ビニル、エチニル
、シクロペンチル、シクロヘキシル。

フェニルなどを包含する。

本発明の方法によれば、式Ｉ（ただし、ここではＲが水
素原子である場合とする）のピロリジン化合物は、式■
の化合物を脱カルボアルコキシ化（ａ）に付して式■の
２，４−ジケト化合物を生成させ、続いてこの化合物を
４−ヒドロキシの生成を伴う水素化（ｂ）ｇよび次いで
加アンモニア分解に付して最終化合物Ｉａを与えること
によって製造される。

本方法は下記のように図示することができる。

ここに、Ｒ′は炭素原子１乃至３個を含むアルキル基で
あり、Ｒ１、ｚ−ｂよびｎは前記規定の通りである。

式Ｉに含まれるこれらの化合物（ただし、ここではＲが
水素原子である場合を除く）を得るに（む＊経路（Ｃ）
から生じる式Ｉａの化合物を公知の方法で、４の位置の
ヒドロキシ基を所望の基に変え得る適当な試薬を以て処
理する。

このことを図式的に表わすと下記の通りである。

ここに、馬は炭素原子１ないし３個を含む飽和または不
飽和アルキル基、または炭素原子２ないし７個を含むア
シル基を表わし、Ｒ１ｔ Ｒ２およびｎは前記に定義し
た通りである。

ケト／エノール型で存在する式■の新化合物に対する脱
カルボアルコキシル化反応（ａ）は、出発化合物のエス
テル基を加水分解するのに必要な水の。

存在下に適当な溶媒中で加熱還流することによって生起
する。

このようにして得られた式■で表わされる生成物は、錯
体水素化物を用いるか、それとは別に適当な溶媒中触媒
の存在下に水素を用いて水素化（ｂ） 、′に付される
。

本方法の好ましい具体例では、化合物■はエーテル溶媒
またはテトラヒドロフラン中でほぼ化学量論量の水素化
はう素ナトリウムにより処理される。

化合物■の加アンモニア分解反応（Ｃ）は、公知７の方
法に従い、アンモニアまたは適当なアミンＨＮＲ１Ｒ２
（ここに、Ｒ１および馬は前記の意味を有するが、Ｒｌ
ＪよびＲ２がともに水素である場合を除く）によって生
じる。

本願発明の化合物は中枢神経（ＣＮＳ）に対し；て極め
て興味ある活性ん示した。

対照および最も近い化学構造および類似の薬理学的挙動
を有する公知の化合物ピラセタム（ｐｉｒａｃｅｔａｍ
）、すなわち２−（ピロリジン−２−オン−１−イル
）アセトアミドと比較して本発明の化合物を試験した。

くこれらの化合物は、下記の方法で行なう学習および記
憶スクリーニングに基づいて試験された。

ａ）ポール登り試験 本発明者らが飼育した実験開始時に６０日令の雄のウィ
スター・アルピノ（Ｗｉｓｔｅｒａｌｂｉｎ□ ）ラッ
トを用いた。

実験法は、Ｃｏｏｋ Ｌ、およびＷｅｌｄｌｅｙ Ｅ。

Ｐ （Ａｎｎ、Ｎ、Ｙ、 Ａｃａｄ、 Ｓｃｉ、 、
６６，７４０゜１９５７）に基本的に記載されたもので
ある。

Ｍａｆｆｉｉ Ｇ、 （Ｊ 、 Ｐｈａｒｍ、 Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ、 ＊１１．１２９，１９５９）によって
記載された予想条件反応（ＣＲ，、）をも考慮に入れた
。

ラットを条件反応試験室に入れた後、下記の手順を用い
た。

刺激なしで１５秒間、内耳刺激１５秒および内耳刺激と
電気的脚部衝撃（１，３ｍＡ）で３０秒であった。

刺激を加えない最初の１５秒間のポール登りは予想条件
反応Ｃ−であり、内耳刺激を加えている間のポール登り
は条件反応ＣＲ１である。

動物は、各訓練時間の１時間前に３日間連続して毎日腹
腔内または経口の経路で処理した。

毎日２回すなわち午前９時および午後４時の訓練時間を
設けた。

ＣＲ２およびＣＲ１の両方の学習速度を考慮した。

た。

ｂ）受動回避とその後の最大電気衝撃 本発明者らが飼育した雄のアルピッ・スイス（ａｌｂｉ
ｎｏ ５ｗ１ｓｓ ）マウスを用いた。

これらのマウスは２５日令であった。

方法石よび装置は、本質的にＥａｓｍａｎ Ｗ。

Ｂ、によりＰａｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ（
Ｂｅｒｌ、）９．４２６．１９６６に記載されたもので
ある。

明るい箱から暗い箱への通行は脚部衝撃（１，３ｍＡ−
５秒間）によって罰した。

この実験の直後に、３０ ｍＡ−１５０ｍ５ｅｃ。

５０Ｈｚの最大の電気けいれん衝撃（Ｅ、Ｃ，Ｓ、）を
角膜電極によりマウスに加えた。

実験の１時間前に腹腔内または経口の経路により化合物
を投与した。

Ｅ、Ｃ，Ｓ、の２４時間後に再試験を行なった。

３０秒間に明るい箱から暗い箱へ横断しなかったマウス
を、Ｅ、Ｃ，Ｓ、の逆行性健忘効果による影響がなかっ
たものとした。

対照動物にはＥ、Ｃ，Ｓ、または見せ掛けＥ、Ｃ，Ｓ、
を加えた。

表 １ 条件回避反応ＣＲ１の学習速度 条件反応した動物（チ） 服量 期 間 化 合 物 Ｗ／Ｋｙ 経 路 動物の数
１ ２ ３ ４対 照 （食塩） −腹
腔内 ２００ ０ ２５ ６２ ８８２−（４−
Ｅド。

キッピ。 １０ 腹腔内 ２０ ０ ５０※
７５ ９０※リジ７−２−オアー１−イ ３０ 腹
腔内 ２０ ０ ６０※ ９５※ １００′ル）アヤ
トアミド １０ 経 口 ２０ ０ ６５※
８０ １００※３０経口 ２０ ０７５※８５※１
００※２−（４−アヤトキッピ。

１０ 腹腔内 ２０ ０ ４５※ ７０ ９０
１ノジ７−２−オアー□−イ ３０ 腹腔内 ２０
０ ６５※ ９５※ １００※ル）アヤトアミド
１０ 経 口 ２０ ０ ５５※ ７０ ９
５３０経口 ２０ ０５５※８５※１００※１０ 腹腔
内 ２０ ０ ４０ ７０ ８０３０ 腹腔内
２０ ０ ５０※ ８０ ９５ピ ラ セ タ
ム １００ 腹腔内 ２００４０８５※ ９
５３０経口 ２０ ０３０ ６０ ９０ １００経口 ２０ ０６０※９０※１００※※ 有意な
データを意味する。

表 ２ 条件反応した動物（係） 服量 期 間 化 合 物■／ Ｋｐ 経 路 動物の数 １２３
４５６対 照 （食塩） −腹腔内 ２００ ０
１０ ２０ ４０ ６０ ７２２−（４−
ヒドロキシ １０ 腹腔内 ２０ ０ １５
４０＊ ６０ ８０＊ ８５ピロリジン−２−
オン ３０ 腹腔内 ２０ ０ ２５１ ６５１
７５＊ ｓｏ＊ ９５１−１−イル）アセドア
１０ 経 口 ２０ ０ ２０ ６０＊ ９
０＊ ７５ ９０＊ミド ３０
経 口 ２０ ０ １５ ６０＊ ７０＊ ９
０＊ １００＊２−（４−アセトキシ １０ 腹
腔内 ２０ ０ ５ ４０１ ５５ ７０
９０ピロリジン−２−オン ３０ 腹腔内
２０ ０ ２５１ ６０＊ ６５＊ ｓｏ＊
ｓ。

−１−イル）アセドア １０ 経 口 ２０ ０
３０１ ３５ ８０１ ８５＄ ８５ミド
３０ 経口 ２０ ０ ３０１ ５５１
９０＄ ８５＊ ９０１０ 腹腔内 ２０ ０
１０ ２０ ６０ ７０ ７０３０ 腹腔
内 ２０ ０ ２０ ４０１ ６５１ ８０
８５ピ ラ セ タ ム １００ 腹腔内 ２０
０ ４０１ ６５ ７５１ ８０ ８５１０経口
２０ ０１５ ３５ ５０ ８０ ８５３０経口 ２
０ ０２０ ５５１ ８０１ ９０＊ ８５１００経
口 ２０ ０３０１ ５０１ ８０１ ９０１ ８５＊
″ｉ５音かデー々ん嵜−オス− 表 ３ 受動回避子Ｅ、Ｃ，Ｓ。

服 量 動部の 健忘症化 合
物 ｍグ／ Ｋｐ 経 路
数 の％対照＋Ｅ、Ｃ，Ｓ、 食塩 腹腔内
１２５ ７０対照 見せ掛けＥ、Ｃ，Ｓ、 食
塩 腹腔内 １００ １２２−（４−ヒ
ドロキ ３０ 腹腔内 ３９
６９シピロリジン−２−６０腹腔内 ６８ ５
８※オン−１−イル）ア １００ 腹腔内
４８ ４４※セトアミド ６
０ 経 口 ３０ ５７※十Ｅ、Ｃ，Ｓ、
１００ 経口 ３０５０※２−（４−アセト
アミド ６０ 腹腔内 ３０ ６７
０リジン−２−オン−１１００腹腔内 ４０
５２※−イル）アセトアミド ６０ 経
口 ４０ ５５※十Ｅ、Ｃ，Ｓ、 １
００ 経口 ３５４８※ピ ラ ヤ タ
６０ 腹腔内 ３０ ６７１００
腹腔内 ３０ ５０※＋Ｅ、Ｃ，Ｓ、
６０ 経口３０ ６３１００ 経口
３０５７※ ※ 有意義のデータであることを示す。

下記の例は本発明を説明するものであって、本発明を限
定するものではない。

実施例 １ ２−（４−ヒドロキシピロリジン−２−オン−１−イル
）アセトアミド 無水塩化メチレン３６００ｄ８よびトリエチルアミン５
７２−中にイミノジ酢酸エチル６４８２を含む０℃の混
合物中に、塩化メチレン１．１００−に塩化２−カルベ
トキシアセチル６１９１を溶かした溶液を反応温度が１
０〜１５℃を越えないように注意しながら攪拌下に滴下
した。

混合物を２時間攪拌しながら室温に保持して一夜放置し
、ついで水で洗い、無水状態にし、真空下に蒸発させる
。

油状のＮ−（２−カルベトキシアセチル）イミノジ酢酸
エチルを無水ベンゼンに溶かし、そして無水エチルアル
コール２，７００ｍ／！にナトリウム７５．６Ｓ’を溶
かした溶液に室温で加える。

この溶液を６時間還流させ、室温まで冷却し、水でくり
返し抽出し、水性抽出液を一緒にし、そして塩化水素で
ｐＨ１にまで酸性にすると、２−（３−カルベトキシ−
４−ヒドロキシ−△３−ピロリジンー２−オンー１−イ
ル）酢酸エチルを含有する沈殿が得られる。

この酢酸エチルを再結晶によって精製したものは１７５
〜１７′９℃で溶ける。

２−（３−７’フルベトキシ−４−ヒドロキシ−△３−
ピロリジンー２−オンー１−イル）酢酸エチル２０Ｓ’
を、無水アセトニトリル２００ｙｄおよび水１．８−中
に加温下で加える。

この混合物を約２０分間還流させ、ついで水浴中で冷却
し、真空下に蒸発させると、融点８７〜９１℃の２−（
ピロリジノ−２，４−ジオン−１−イル）酢酸エチルが
得られる。

０℃に冷却した無水ジメトキシエタン４４５−中の２−
（ピロリジノ−２，４−ジオン−１−イル）酢酸エチル
２２．２５ｆに、水素化ホウ素ナトリウム１．５２ｆを
加える。

この混合物を水浴中で１０分間、次いで室温で３０分間
放置する。

溶液を２０係塩酸で酸性にし、真空濾過し、真空で蒸発
させ、塩化メチレンで取り上げ、硫酸マグネシウム上で
無水状態にする。

真空下での濾過８よび蒸発、続いてクロマトグラフ法に
かけると、沸点１８０℃（分解を伴う）を有する２−（
４−ヒドロキシピロリジン−２−オン−１−イル）酢酸
エチルが分離される。

メチルアルコール３００ｒｎｉ！に２−（４−ヒドロキ
シピロリジン−２−オン−１−イル）酢酸エチル８．９
１を溶かした溶液を０℃で気体アンモニアに加え、次い
で一夜放置する。

溶媒を真空留去し、残渣をメチルアルコールにとり、木
炭で濾過し、そしてインプロピルアルコール２０．０ｙ
ｄに徐々に加えると、１６１−１６３℃で溶ける２−（
４−ヒドロキシピロリジン−２−オン−１−イル）アセ
トアミドが沈殿する。

実施例 ２ ２−（４−アセトキシピロリジン−２−オン−１−イル
）アセトアミド ２−（４−ヒドロキシピロリジン−２−オン−１−イル
）アセトアミド５．５：ｌと塩化アセチル４４．３７７
Ｉ７１！の混合物を１５分間還流させる。

次いで、この混合物を冷却し、溶媒を真空蒸発し、そし
て残渣の油を少量の炭酸水素ナトリウム水溶液に取り上
げ、そして中性になるまで固体の炭酸水素ナトリウムを
攪拌下に加える。

混合物中に含まれる殆んどの水を真空中でメチルイソブ
チルケトンとともに処理することによって除き、残渣を
塩化メチレンに取り、硫酸ナトリウム上で無水状態にし
、ついで真空蒸発する。

残渣油をイソプロピルアルコール／エチルエーテル中で
スラＩＪ−化し、ついでイソプロピルアルコール／イソ
プロピルエーテル（２０：８０）から結晶化すると、２
−（４−アセトキシピロリジン−２−オン−１−イル）
アセトアミドが得られる。

この化合物をクロマトグラフ法にかけて精製すると融点
８４〜８６，５℃となる。

実施例 ３〜７ 本発明の方法に従って、下記の化合物を製造した。

融点１０４〜１０５℃の２−（４−メトキシピロリジン
−２−オン−１−イル）アセトアミド。

融点１１１〜１１２℃の２−（４−アリルオキシピロリ
ジン−２−オン−１−イル）アセトアミド。

融点１５５〜１５６℃の２−（４−ベンゾイルオキシピ
ロリジン−２−オン−１−イル）アセトアミド。

融点７９〜８０℃のＮ−エチル−（４−ベンゾイルオキ
シピロリジン−２−オン−１−イル）カルボキシアミド
。

融点９８〜１００℃の３−（４−ヒドロキシピロリジン
−２−オン−１−イル）プロピオンアミド。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （ここにＲは水素、炭素原子１ないし３個を含む飽和ま
   たは不飽和アルキル基、または炭素原子２ないし７個を
   含むアシル基を表わし、Ｒ１および鳥は同一または異な
   り、そして水素または炭素原子１ないし３個を含む飽和
   アルキル基を表わし、またｎは０ないし２の整数を表わ
   す）を有することを特徴とするピロリジン−２−オン誘
   導体。 ２ Ｒが水素を表わすときの特許請求の範囲第１項のピ
   ロリジン−２−オン誘導体、すなわち４−ヒドロキシピ
   ロリジン−２−オン誘導体。 ３ Ｒが炭素原子１ないし３個を含む飽和または不飽和
   アルキル基、または炭素原子２ないし７個を含むアシル
   基を表わす特許請求の範囲第１項記載のピロリジン−２
   −オン誘導体。 ４ Ｒが水素であり、Ｒ１とＲ２がともに水素であり、
   ｎが１である特許請求の範囲第１項記載のピロリジン−
   ２−オン誘導体、すなわち２−（４−ヒドロキシピロリ
   ジン−２−オン−１−イル）アセトアミド。 ５ Ｒがメチル基であり、Ｒ１とＲ２とがともに水素で
   あり、ｎが１である特許請求の範囲第１項記載のピロリ
   ジン−２−オン誘導体、すなわち２−（４−メトキシピ
   ロリジン−２−オン−１−イル）アセトアミド。 ６ Ｒがアリルであり、Ｒ１とＲ２とがともに水素であ
   り、ｎが１である特許請求の範囲第１項記載のピロリジ
   ン−２−オン誘導体、すなわち２−（４−ア゛リルオキ
   シピロリジンー２−オン−１−イル）アセトアミド。 ７ＲがアセチルでありＲ１とＲ２がともに水素であり、
   ｎが１である特許請求の範囲第１項記載のピロリジン−
   ２−オン誘導体、すなわち２−（４−アセトキシピロリ
   ジン−２−オン−１−イル）アセトアミド。 ８ Ｒがベンゾイルであり、Ｒ１と馬がともに水素であ
   り、ｎが１である特許請求の範囲第１項記載のピロリジ
   ン−２−オン誘導体、すなわち２−（４−ベンゾイルオ
   キシピロリジン−２−オン−１−イル）アセトアミド。 ９ Ｒがベンゾイルであり、Ｒ１が水素、馬がエチルで
   あり、ｎが０である特許請求の範囲第１項記載のピロリ
   ジン−２−オン誘導体、すなわちＮ−エチル−（４−ベ
   ンゾイルオキシピロリジン−２−オン−１−イル）カル
   ボキシアミド。 １０ Ｒが水素であり、ｎが２であり、Ｒ１とＲ２と
   がともに水素である特許請求の範囲第１項記載のピロリ
   ジン−２−オン誘導体、すなわち２−（４−ヒドロキシ
   ピロリジン−２−オン−１−イル）プロピオンアミド。 １１ 次の一般式 （ここにＲ′は炭素原子１ないし３個を含むアルキル基
   を表わし、ｎは０ないし２の整数を表わす） で表わされる化合物を、適量の水を含む適当な溶。 媒中で加熱して次の一般式 （ここにＲ′およびｎは前記に定義すると同じ）で表わ
   される対応する脱カルボアルコキシル化化合物を得、こ
   れを適当な溶媒中で錯体水素化物により水素化し、そし
   てこのようにして得られた対応する４−ヒドロキシ化合
   物。 （ここにＲ′およびｎは前記に定義したと同じ）をアン
   モニヤまたはモノ−またはジー置換アミンＮＲ１Ｒ２ （ここにＲ１および鳥は同一または異なり、そして水素
   または炭素原子１ないし３個を含む飽和アルキル基を表
   わす） で処理し次の一般式 （ここに、Ｒ１，Ｒ２，Ｕよびｎは前記に規定したと同
   じ） で表わされる化合物に転化することを特徴とするピロリ
   ジン−２−オン誘導体の製法。 １２ 次の一般式 （ここにＲ′は炭素原子１ないし３個を含むアルキル基
   を表わし、ｎは０ないし２の整数を表わす） で表わされる化合物を、適量の水を含む適当な溶媒中で
   加熱して次の一般式 （ここにＲ′およびｎは前記に定義すると同じ）で表わ
   される対応する脱カイレボアルコキシル化化合物を得、
   これを適当な溶媒中で錯体水素化物により水素化し、そ
   してこのようにして得られた対応する４−ヒドロキシ化
   合物 （ここにＲ′およびｎは前記に定義したと同じ）をアン
   モニヤまたはモノ−またはジー置換アミンＮＲＩＲ２ （ここにＲ１およびＲ２は同一または異なり、そ：して
   水素、または炭素原子１ないし３個を含む飽和アルキル
   基を表わす） で処理し、得られる次の一般式 （ごこにＲ１，Ｒ１２およびｎは前記に定義したと同じ
   ） で表わされる、対応するアミドを任意のアルキル化法ま
   たはアシル化法により次の一般式 （ここに鳥は炭素原子１ないし３個を含む飽和または不
   飽和アルキル基、または炭素原子２ないし７個を含むア
   シル基を表わし、Ｒ１＃Ｒ２およびｎは前記に定義した
   と同じ） で表わされる化合物に転化することを特徴とする次の一
   般式 ここにＲｏ ｐ Ｒｉ ｔ Ｒ２およびｎは前記に定義
   したと同じ） で表わされるピロリジン−２−オン誘導体の製法。