JPS5823623A - ５−フルオロウラシル誘導体含有抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 腫瘍作用を有するＳ−フルオロウラシル誘導体に関する
。

ｊ−フルオロウラシルｃ以下ｊ−ＦＵと略す）は広く繁
用されている抗腫瘍剤であるが，毒性が強い為，適用範
囲が限られたり，長期使用が困難であったり，また経口
投与し難いなどの欠点を有している。癌などの悪性腫瘍
の発生率および死亡率が増加している近年，作用が強力
で経口投与可能，かつ毒性の少ない抗腫瘍剤が必要とさ
れ，作用は強いが毒性も強い３−ＦＵを化学修飾して前
記欠点を克服すべく研究が盛んに行なわれている。

たとえば、／一（２−テトラヒドロフリル）一ｊ一フル
オロウラシル［［品名：フトラフール（太陽薬品）：特
開昭ｊθ一ｊθ３ざ３，同ｊθ一ｊθ３．！ｒ’ｌ　、
同ｊθ一乙グ２ざ／，同ｊ／一／グ乙ｌＡｆ２　および
同ｊ３−ざ弘９ｇ／）、／−ｎ−へキシルカルバモイル
−Ｓ−フルオロウラシル〔三片製薬；特開昭３．０−７
　４’ど３乙５〕，ＴＡＣ　一２７ｆ〔武田製薬；特開
昭５３−／ざｊざ６，同３；３−３３乙７２および同３
；３−１０３弘ざθ〕などはその代表的なものである。

本発明者らは，３−ＦＵのプロドラッグ化を図り，投与
形態の改良，そのものあるいは代謝産物による副作用の
軽減，腫瘍細胞への到達性の改良などを目的として鋭意
研究した結果，本発明を完成するにいたった。

本発明の化合物は下記一般式で示される。

〔式中，　Ｈ／およびｄは水素まず二番よ式；（式中　
Ｒ３およびＲ″は各々水素，ヒドロキシ。

トリアルキルシリ３レオキシ，ア ルコキシ，アミノ，アルコキシ 力ルポニルアミノ，ノ＼ロアＪレコ キシ力ルポニルアミノ．ニトロ。

シアノ，カルボキシまｔこ番よりル ボキシアルキル，および Ｒ’オＪ：ヒＲ’は各々アルキルを示す）で示される基
を表わす。

但し，Ｒ／とＲ４が同時に水素である場合番よ除く。〕 上記定義において，アルコキシとＣよ炭素数／〜ｊのア
ルコキシであり，たとえ（よメトキシ，エトキシ．プロ
ポキシ，イソプロポキシ，ブトキシ。

イソブトキシ．ｔ−ブトキシ，ペンチフレオキシ。

イソペレチルオキシ，ネオペンチルオキシ．ｔ−ペンチ
ルオキシなどである。ト１ノアＪレキルシリルオキシと
は，同一または異なる炭素数／〜μのアルキル基を３つ
有するシリフレオキシであり，トリメチルシリルオキシ
．トリアルキルＩＪ　）レオキシ。

トリプロビルシリルオキシ，ジメチルエチＪレシリルオ
キシ．ジメチルプロピＪレシＩＪ　）レオキシ，ジエチ
ルメチルシリルオキシ，メチＪレエチＪレブロビＪレシ
リルオキシ，ジメチルブチＪレシリＪレオキシ．シメチ
ルもーブチルシリルオキシなどを意味する。

アルコキシ力ルポニルアｉノとＣよ前述のアルコキシ基
を有スるカルボニルアミノであり，ノ＼ロアｌレコキシ
力ルポニルアｉノとはアＪレコキシカＪレポニルアミノ
に塩素，臭素，ヨウ素などの７１０ゲンを置換基として
有するものを意味する。アルキルＪしとは炭素数／〜ｊ
の低級アルキルを意味し，ｔことえばメチル，一エチル
，プロピＪし，イ゛ノブロピＪし，ブチル，イソブチル
，ｔ−ブチＪし．ペンチＪし，イ゛ノペンチル，ネオペ
ンチＪし，ｔ−ペンチＪしなどである。

本発明の化合物ＣＩ）は各々異性体を有することもある
が、これらも本発明の範囲内とする。

本発明の化合物（１’）は、下記一般式（Ｕ’）で示さ
れる５−ＦＵと、一般式（■）または（Ｗ）で示される
化合物から公知の方法を用いて容易に製造しうる。

Ｃ式中、　Ｒ３，Ｒ″　Ｂ！およびＲ′は前記と同意義
、および Ｘはハロゲンを示す。） 更に具体的には。

（Ａ）　　３−ＦＵ（Ｉｌ）に化合物（ｍ）または（■
）を等モル量作用させると、下記一般式（Ｉａ　）で示
される／−置換−３−ＦＵが主生成物として得られる。

（Ｂ）　　３−ＦＵ（１１）に化合物（■）または（■
）を過剰量、理論的には２当量作用させると、下記一般
式（Ｉｂ）で示される１３−ジ置換−３−ＦＵが主生成
物と（ッて得られる。

（Ｃ）　　上記（Ｂ）で得られるＸ３−ジ置換−３−Ｆ
Ｕ（Ｉｂ）を加水分解すると、下記一般式（ｌｃ）で示
される３−置換−３−ＦＵが得られる。

ｒｌａ）　　　　　　（Ｉｂ）（Ｉｃ）〔式中、Ｒ′３
およびＲＪａは各４式：（式中、　Ｒ’　、　Ｒ″　Ｈ
ｊおよびＲ′は前記と同意義） で示される基を表わす。〕 （Ａ）および（Ｂ）の反応は、適当な溶媒中、水冷下で
行なう。溶媒としては、アセトニトリル、ジメチルホル
ムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド
、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非プロトン性溶
媒から適宜選択すればよいが。

ジメチルホルムアミドが好ましい。反応を円滑に進める
ためには１反応の結果生成するハロゲン化水素（ＨＸ）
を中和するために塩基を添加しておくのがよい。塩基と
しては、ピリジン、トリエチルアミンなどの有機塩基が
好ましい。

（Ｃ）における加水分解反応は、ピリジン−エタノール
中アンモニア水を作用することにより達成され、７位の
置換基のみが選択的に除去される。

原料物質（ＴＪＪ）または（■）は、化合物（■）また
は（■）から、　Ｏｒｇ、　５ｙｎｔｈ、　Ｃｏ１１ｅ
ｃｔｊ巻、１１１３頁の方法に順じて製造しうる。

（■）（■） Ｃ式中、　Ｒ３，Ｒ″、Ｒ５，およびＲ′は前記と同意
義。）一本発明の化合物（Ｉ）はすぐれた抗腫瘍作用を
有する。その活性試験は下記のとおりにして行なわれ、
効果が判定される。

（試験方法） Ｌ／２／θマウス白血病の腹水細胞１０’個を生理食塩
水で希釈し、生後ｊ退会のＢＤＦ、マウスに腹腔内注射
する。対照群にはｇ〜７０匹、実験群には３〜７匹を用
いる。実験群には被検薬剤をＳ日間連続膜腔内投与また
は経口投与する。

（効果の判定） 各投与群の平均生存日数および対照群の平均生存日数か
ら下式に従って延命率（ＩＬＳ）を求める。

また、ＩＬＳが最大の時の投与量（最大作用量）および
ＩＬＳが３０％の時の投与量（最小作用量）から下式に
従って化学療法係数（ＣＩ）を求める。この値が大きい
ほど安全性が高いことを示している。

（被験薬剤） Ａ：　３−ＦＵ ８、ワ、う、−７，■ Ｃ：／−（３−オキソ−乙−シアノ−に３−ジヒドロ−
／−イソベンゾフラニル）−−ＦＵ Ｄ：３．−（３−オキソ−乙−シアノ−１３−ジヒドロ
−／−イソベンゾフラニル）−−ＦＵ Ｅ：　　１３−ヒ゛ス（３−オキソ−乙−シアノ−Ｘ３
−ジヒドロ−／−イソベンゾフラニル”ｌ　−、！；−
ＦＵ Ｃ以下余白） 　１２− 本発明化合物（１）は上記マウス白血病Ｌ　／、２／θ
に対する作用の外、マウス白血病Ｐ３１ｇ、エールリッ
ヒ（ＥｈｒｌｉＣｈ）癌、ザル：］　−ｖ　（Ｓａｒｃ
ｏｍａ　）／ざθについての抗腫瘍試験においても同様
の顕著な抗腫瘍効果を示した。また、これらの抗腫瘍作
用は上記り、Ｅ以外の他の開示化合物についても同様に
顕著に認められた。

本発明の化合物（Ｉ）は上記結果から明らかなように、
すぐれた抗腫瘍作用を有し、ヒトまたは動物に抗腫瘍剤
として用いることができる。

また、有効量の範囲が比較的広いので、投与量を増減し
やすいという利点を有する。

本発明の化合物（Ｉ）はヒトまたは動物に経口的にまた
非経口的に投与することができる。

たとえば、化合物（１）は適当な注射用溶剤（たとえば
注射用蒸留水、エタノール、グリセリン、プロヒレング
リコール、オリーブ油、ラッカセイ油など）に溶解また
は懸濁して静注、筋注、もしくは皮下注射などによって
投与しうる。注射剤として用いる場合、化合物（Ｔ）は
、溶液または懸濁液としてアンプルに封入しておくこと
もできるが。

結晶、粉末、微結晶、凍結乾燥物などとしてアンプルま
たはバイアル中に保存し、用時調製して用いるのが好ま
しい。また、安定剤を添加しておいてもよい。また、化
合物（Ｉ）は希釈剤（たとえばデンプン、シヨ糖、乳糖
、炭酸カルシウム、カオリンなど）、滑沢剤（たとえば
ステアリン酸、安息香酸ナトリウム、ホウ酸、シリカ、
ポリエチレングリコールなど）などの製薬成分を添加し
て。

粉末９錠剤、顆粒剤、カプセル、トローチ、トライシロ
・ツブなどに成型して経口投与することができる。

化合物（Ｉ）を成人の腫瘍治療に用いる場合１通常ｊＯ
θ岬〜ｌθｌの日用量で１日ｌ〜３回経口投与する。し
かし、患者の年令、病状、病歴などにより適宜増量また
は減少して投与するのが好ましい。

以下に実施例を示して本発明の態様を明らかにする。

実施例１ シルの製造 ３−オキソ−ｔ−シアノ−１３−ジヒドロイソベンゾフ
ラン！；ｆ（３１Ｚリモル）とＮ−ブロモスクシンイミ
ドタθＩＣ３θミリモル）とを四塩化炭素−ベンゼンの
ｌ：／混液３θθｍｌ中で還流下にタングステンランプ
で約３時間光照射して反応させ、ｌ−ブロモ−３−オキ
ソ−乙−シアノ−に３−ジヒドロイソベンゾフランを得
る。精製することなくこのブロモ体を３−ＦＵ’１ｆｊ
（３１ミリモル）と共に無水ジメチルホルムアミド’Ａ
Ｏｙｎｌに溶解し、水冷攪拌下にトリエチルアミン’Ａ
３ｍ１（３１ミリモル）を滴下する。水冷下さらに１５
時間攪拌して反応させる。生成した沈澱物を消散し、少
量の氷冷した無水ジメチルホルムアミド。

次イで冷水で３回、冷メタノールで２回、エーテルで２
回洗うと粗生成物として標題化合物３．サタが得られる
。Ｐ液と洗液とを合せて酢酸エチル−アセトニトリル（
／：／）混液で抽出する。有機層は水で洗った後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣をベ
ンゼン−酢酸エチル（，２：／）混液を展開溶媒に用い
たシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して
さらに／、　２　Ｑの標題化合物を得る。両者を合せて
メタノールから再結晶を行うと標題化合物１１１１ｇ（
収率、ｔｇ係）を得る。

融点　２６９〜２７　／　’Ｃ 元素分析 計算値（Ｃ，３Ｈ，Ｏ□Ｎ３Ｆとして）　：　Ｃ，３；
’Ａ３７゜Ｈ＋−２，／／；Ｎ＋／４４乙３；Ｆ、乙乙
ｌ実験値：ＣＪ≠ｑ乙ｉＨ、，２，３７ｉＮ　、　／４
４乙２；Ｆ。

乙ｌざ Ｂｒ ＩＲニジ　　　２２４ｔθ、　／７７９　、１７３’ｌ
、　１７／４ｔ。

ａｘ ｌ乙ｇ７．１１．７’１−（７）−′ ｔＯＨ Ｕｖ：λ　　　ｎｍ（ε）　：２１ＡＯ３（１０，７０
θ）、、２＆７．、ｔａＸ （１０，７０θ） ＮＭＲ：δｄＡ−ＤＭＳ０７３　（ｓ　、　／Ｈ）　、
７７４Ｌ（ｄ　、Ｊ＝７Ｈｚ／Ｈ）、ざ、ｖｔｌ（ｓ、
２Ｈ）、１２ｆ（ｓ、／Ｈ）、／、２θ（ｂｒｏａｄ、
　／Ｈ）。

クロマトフラクションとして別に×３−ヒス（３−オキ
ソ−６〜シアノ−１３−ジヒドロ−ｌ−イソベンゾフラ
ニル）−Ｓ−フルオロウラシル０＃Ｑ（収率３．６係）
を得る。

実施例ユ ｊ−ＦＵ／、６７ｆＣ１２，９ミリモル）と実施例１と
同様な方法により３−オキソ−６−ジアツー４３−ジヒ
ドロイソベンゾフランｌＡｌ乙！　（２！、１ミリモル
）から合成したｌ−ブロモ−３−オキソ−６−ジアツー
１３−ジヒドロイソベンゾフランと全無水ジメチルホル
ムアミド２１　ｖｔｌに溶解し。

水冷、攪拌下にトリエチルアミン’Ｉ＊１（２ｉｔｉリ
モル）を滴下する。水冷下さらに１７時間攪拌して反応
させた後生成したトリエチルアミン・臭素酸塩を消去し
・氷冷した少量のジメ−レホルムアミドで洗う。Ｐ液と
洗液を合せて減圧下にジメチルホルムアミドを留去し、
残留物ヲヘンセンー酢酸エチル（，２：／）混液を展開
溶媒とするシリカケルタロマドクラフィーにて分離精製
しり後酢酸エチル−エタノールから再結晶して標題化合
物２．９！；９Ｃ収率５１％）を得る。この物は分離困
難すほぼｌ：ｌのジアステレオメリックな混合物である
。融点　２θθ〜２／３℃ 実施例３ シルの製造 ｚ３−ビス（３−オキソ−６−シアノ−１３−ジヒドロ
−１−イソベンゾフラニル）−５−フルオロウラシルｌ
Ａ’１ｇ９（ＩＯＺリモル）をピリジン−エタノール（
／：／）混液ｊＯ献に溶解し。

水冷・攪拌下に２ｇ係アンモニア水／、２ｍｌを加える
。水冷下さら゛に／、５時間攪拌した後溶媒を留去し得
られた残留物をベンゼン−酢酸エチル（ｌ：ｌ）混液を
展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
分離精製する。得られた物をメタノールから再結晶して
標記化合物／、２２ｆｌ（収率１２チ）を得る。

融点　２７７〜２ｇ／’Ｃ 元素分析 計算値（Ｃ７３Ｈ６０４ｔＮ３Ｆとして）：　Ｃ，３’
ｌ−，３７：Ｈ，２゜ＩＩ　ｉＮ　、　／ｌＡ乙３：Ｆ
、ｔ、ｌｓ１実験値：Ｃ，！；ＩＡ！；７’：Ｈ，２，
３６−、Ｎ、／１Ａ３１；Ｆ。

６．２ｇ。

ｔＯＨ Ｕｖ：λ　　　ｎｍ（ε）２ＱＯ！；Ｃ１ｉ’３θθ）
、２ｇ、ｒ、ｇｍ＆Ｘ （１７，６００） ＮＭＲ：δｄＡ−ＤＭＳＯ弘θ（ｂｒｏａｄ、／Ｈ）、
７Ｊ’４（（Ｓ、／Ｈ）、７９２Ｃｄ、ｉＨ，Ｊ−ｔＨ
ｚ　）、ｌ０ｆ（ｓ　、２Ｈ）、１３０（ｓ、／Ｈ）。

実施例グ 製造 Ｂｒ ６−ＦＵ４４θ２ｆｌＣ３０９ミリモル）とｌ−ブロモ
−３−オキソ−４３−ジヒドロイソベンゾプフラン１ｌ
Ａ３ｆ（ｔざミリモＪｌ、　）　（Ｏｒｇ、　５ｙｎｔ
ｈ。

Ｃｏｌ　１．　Ｖｏｌ　、Ｖ　ｐ／ｇｊ　）とを無水ジ
メチルホルムアミド６０ｍ１に溶解し、水冷、攪拌下に
トリエチルアミン９６ｍｌ　（乙ｆ　ｉリモル）を滴下
する。水冷下に１時間、室温でさらに１時間攪拌した後
生成したトリエチルアミン・塩酸塩を消去し、少量の冷
ジメチルホルムアミドで洗う。ジメチルホルムアミドを
留去して得られろ生成物をベンゼン−酢酸エチルＣ２：
　／　）混液を展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより分離してジアステレオアイソマーの
関係にある二種類の標題化合物り、４４ｓｔｙ＜収率３
７嗟）、標題化合物Ｂ、２．２．３；１１（収率１９チ
）及びＡ、Ｂの混合物ｓ、ｉａｙ＜収率ムＩ）を得た。

ＴＬＣのＲｆ値（Ｍｅｒｃｋ＼シリカゲル６０Ｆ−２３
；’１．θ２３ｔｘｓ）　　：Ａ異性体、Ｃ２ざ；Ｂ異
性体、Ｃ２ざ。

標題化合物、Ａ異性体 融点　２ｊざ〜２ＡＩ′Ｃ 元素分析 計算値（Ｃ２ｏＨ，，０，Ｎ、Ｆとして）　：　Ｃ，１
，０９２：Ｈ，２ざ／ｉＮ、７／／。

実験値：Ｃ，ｌ、０７３；Ｈ，２乙乙；Ｎ、ｌ、、９７
゜ｔＯＨ Ｕｖ：λ　　　ｎｍ（Ｅ　）、２２ｉ！；（／　ｌＡ／
θθ）、、２７／（ｍａ！ 乙、ざθθ） ＮＭＲ：δｄＡ−ＤＭＳ０７ｇ”１３　（ｍ　、　／　
／Ｈ）標題化合物、Ｂ異性体 融点　２３１−２３；ｌ／−０Ｃ 元素分析 計算値（Ｃ２，Ｈ，、Ｏ，Ｎ２Ｆとして）：Ｃ，６θ９
２；Ｈ，２ざ／；Ｎ、７／／。

実験値：　Ｃ，ｔ０３９；Ｈ，２，ｌ、３；Ｎ、７０９
゜Ｂｒ ■Ｒニジ　　１７７θ、１７３ｇ、／７９０α　。

ａｘ ｔＯＨ Ｕｖ：λ　　　ｎｍ（ε）；２２ｇ、３（２１０θθ）
、２７θ（ａｘ １４θθθ）。

ＮＭＲ：δｄＡ　’　ＤＭＳ０７１１〜１３　（ｍ　、
　／Ｈ）。

母液をベンゼン−酢酸エチル（／：／）混液を展開溶媒
とするシリカゲルクロマトグラフィーにて分離すると少
量の１−（３−オキソ−／、３−ジヒドロ−１−イソベ
ンゾフラニル）−ｊ−フルオロウラシルの結晶を得る。

融点　２９ｇ°Ｃ以上 元素分析 計算値（Ｃ，，２Ｈ７０，Ｎ、２Ｆとして）　：　Ｃ，
５ｌＡｑｑ；Ｈ，２乙９ｉＮ、１０乙９．Ｆ、７．２１
ｔ。

実験値：　Ｃ、，５−１Ａ９ｊ、Ｈ，２，７７、Ｎ、　
１０３ざ、Ｆ。

７乙ｌ。

Ｂｒ ＩＲ：　ｖ　　　　　１７９ｇ、１７１！；、／乙ざ乙
、ｌ乙７θα　　。

ａＸ 　ｔＯＨ Ｕｖ：λ　　　ｎｍ（ε）２２７（／Ｚｇθθ）、、２
６ｇ（ａｘ ／４θθθ） ＮＭＲ：δｄｌ−ＤＭＳＯ４４３ＡＣｂｒｏａｄ、ｌＨ
）、７！ｒ〜？２（ｍ、＆Ｈ）、７５乙（Ｓ、ｌＨ）、
７乙７（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、ｌＨ）。

実施例５ ｔ３−ビス（３−オキソ−４３−ジヒドロ−！−イソベ
ンゾフラニル）−ｊ−フルオロウラシルのジアステレオ
アイソマーの関係にある二つの異性体の混合物／、３　
ｆ　（３，１Ｆ、リモル）をピリジン６ｍｌに溶解し５
．これに２ｇ係アンモニア水θ７ｊｍｌ及びエタノール
３θｙｇｌを加え６ｇ°Ｃで’Ａ３時間反応させる。溶
媒を減圧で留去し残留物にクロロホルムを加えると標題
化合物の粗結晶乙７１■が得られる。これをメタノール
から再結晶して標題化合物’ｔｇ３Ｗ（−収率ｌざ係）
を得る。

融点　２３１−２３’を及び２５７〜２乙２°Ｃ元素分
析 計算値（Ｃ，２Ｈ７０，Ｎ、Ｆとして）　：　Ｃ，３１
１，９７；Ｈ，２乙９　ｉＮ　、１０６９ｉＦ　、７２
グ。

実験値：　ｃ、、５よ３／ｉＨ，２，乙６；Ｎ、ｌＯｊ
ざ、ｐ。

７１７゜ ｔＯＨ Ｕｖ：λ　　　ｎｍ（ε）　２，２７３（１＜　１θθ
）、２７４−（ａｘ ｚ２θθ）。

ＮＭＲ：δｄ、−ＤＭＳＯ’　３．θ〜Ａ、！；　（ｂ
ｒｏａｄ　、　ｌＨ）　、　７３トｇθｊ（ｍ、４’Ｈ
）＋７７乙（ｓ　、ｌＨ）　、７２ｇ（ｄ、、Ｊ＝ＡＨ
ｚ。

ｌＨ）。

実施例乙 ５−ＦＵ３．９Ｑ（３θミリモル）および２，２＝ジメ
チル−ｌ−ブロモブチロラクトン／　／、６ｇ（４０２
９モル）ヲジメチルホＪレムアミドｌ！；０ｙｎｌに溶
解し、水冷攪拌下にトリエチルアミン＆７６ｇＪ（６３
Ｅ！Ｊモル）を加えた後室温で１７時間反応する。溶媒
を留去して得られる残留物をベンセ゛ンー酢酸エチル（
，２：／）混液を用いたシリカゲルクロマトグラフィー
により分離し、アセトン−エーテルより再結晶すること
によりジアステレオアイソマーの関係にある二種の標題
化合物Ａ異性体、２６θＱ　（２１Ａｌ、４　）及び標
題化合物Ｂ異性体、２．３２ｆｌ（２／、ざ係）を得た
。ＴＬＣのピ値（ＭｅｒｃｋシリカゲルＡＯＦ−２３ｔ
ｉ　、　ｏ２３ｗｔｒ）　：　Ａ異性体、θ４ｔ、４．
Ｂ異性体、０３１１０標題化合物Ａ異性体 融点　２５５〜２ｊ乙°Ｃ 元素分析 計算値（Ｃ７ＡＨ，Ｏ，Ｎ、Ｆとして）　：　Ｃ、！；
１Ａ２３’。

Ｈ，ｌθ、Ｎ、７．９０；Ｆ、３３乙。

実験値：　Ｃ，！；’Ａｔ／−２：Ｈ，１ｌｔ１１．Ｎ
、７．７ｆ：Ｆ、！；、６３゜■Ｒ，，Ｎｕ、７ｏｌＩ
ｆ００．１７ＫＯ，／７３０．１７０３．／Ａ７３ｍ３
！ ｃｒｎ　−７゜ Ｊｊ７（ｍ、４ｆｆＨ）、Ａ、３３〜６．６７ｃｍ、ｌ
Ｈ）、６．７３〜７θ７（ｍ、ｌＨ）、１３３Ｃｄ、Ｊ
＝７Ｈｚ、ｌＨ）。

標題化合物、Ｂ異性体 融点　／９ｇ〜１９３′ｃ 元素分析 計算値（Ｃ／　ｔＨ／　９０ＡＮ２Ｆとして）　：　Ｃ
，３１Ａ２３ｊＨ２よｇＯｉＮ、７９θ；Ｆ、よ３６゜
実験値：　Ｃ，３２，２１１；Ｈ，Ｊ、３２．Ｎ、７７
９；Ｆ、ム評。

ＨＣＩ ■Ｒニジ　　３１７９３　、１７３！；　、　／＆ざ０
ｍ−′ａｘ ｊ、０θ（ｍ、＆Ｈ）　、Ａ、２７〜ｌｓ、１．３（ｍ
、　／Ｈ）　、６．７７〜７１θ（ｍ、／Ｈ）、？Ｉｔ
θ（ｄ、Ｊ−ｊＨｚ、／Ｈ）。

実施例７ す 実施例６で得られるｔ３−ビス（３−オキソ−１Ａ４Ａ
−ジメチル−ｔ　ｇ、　ｔｔ、　ｓ−テトラヒドロ−１
−フラニル）−ｊ−フルオロウラシル（ジアステレオア
イソマーの関係にある二つの異性体の混合物）の粗生成
物をピリジン１００ｍ１およびエタノールユθＯｓｌの
混液に溶解し、２ｇ係アンモニア水Ｊ：／ｍｌを加えて
乙θ°ＣでｌＡＳ時間反応する。溶媒を留去して得られ
る残留物をベンゼン−酢酸エチル（２：／）混液を用い
たシリカゲルクロマトグラフィーにより精製しア十トン
−エーテルより再結晶してユθ３ｇ（収率ｊ−フルオロ
ウラシルよす３９３４　）の標題化合物を得る。

融点　／９＆−／９．５°Ｃ 元素分析 計算値（Ｃ／　ＯＨ／　１０４！Ｎ、２Ｆとして）：ｃ
、ｇ％ノ。

Ｈ，ｌＡ、！；７ＨＮ、ｉ／、３６：Ｆ、７ｒａ。

実験値：Ｃ，ゲタθ７ｉＨ，４４Ｊ−９ｉＮ、／／、、
２θ；Ｆ。

１ｒ１７゜ 工Ｒニジｍａｘ（Ｎｕｊ）　　１７４；θ、１７２θ、
／６乙θαア′ＮＭＲ：ａｄｔ　”ｅｔ”８Ｚ３７（ｓ
、３Ｈ）、／、＆θ（ｓ。

３Ｈ）　、　２．’／−７〜２７７（ｍ　、　２Ｈ）　
、　６．ｌｒθ〜７１７（ｍ。

／Ｈ）、７７３（ｄ、Ｊ＝ｊＨｚ、／Ｈ）。

実施例１ｒ〜９ 実施例１と同様にして表５の化合物を製造しうるＯ　　
　　　　　　　　　ｎ υ （以下余白） 実施例１Ｏ−ＩＩ 実施例コと同様にして表６の化合物を製造しうる。

υ （以下余白） 実施例１２ 実施例１１の化合物をテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
・フロリドで加水分解すると、下記化合物が得られる。

異性体Ａ Ｂｒ ＩＲ：ｖ　　　　１７７７．１７’ＩＯ，１６９６，１
６１乙ｆｆ’ａｘ Ｕｖ：λ”ｊｏＨｎｍ（Ｅ）　２ｔ２．屓２６．ＩＩθ
０）、３１２Ｃａｘ ４６０θ）、２９θ（ｓｈ） ＮＭＲ：δｄｔ−ＤＭＳ０１Ｊ３〜７．９３　（ｍ　、
　９Ｈ）。

望、２θ０−２１２°Ｃ 異性体Ｂ Ｂｒ ■Ｒニジ　　１７７７．１７２７．Ｉｔ、７２α　。

ａｘ ｔＯＨ Ｕｖ：λ　　　ｎｍ（Ｅ）　２１．３Ｃ２０，１１，０
０）、３１１Ｃａｘ ぺＳθＯ）＋２９／（ｓｈ）。

ＮＭＲ：　ａｄＡ−ＤＭｓｏＡ、！；３−７Ｊ３　（ｍ
　、　９Ｈ）。

撃、　！７２〜１７１／−″Ｃ 実施例１３　・ 実施例３と同様にして下記化合物を製造しうる。

、ＣＨＣｌ ＩＲ，ν　　　３　１７！０．１７グｉ、ｉ乙９乙（７
）　　。

ａＸ ＮＭＲ，δＣＤＣ１３ＣＤＣ１３−Ｄ：′）θ２７（ｓ
、６Ｈ）、θ９６（ｓ　、９Ｈ）　、Ａ、Ｉ〜７．２Ｃ
ｍ、２Ｈ）　、７３２Ｃｄ　。

７Ｈ）、７４９（ｓ、／Ｈ）、７７４ｔ（ｄ、／Ｈ）。

／、２０（ｂｒ　、　／Ｈ）。

特許出願人　　塩野義製薬株式会社 代　理　人　　弁理士　岩崎　光隆

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ／　下記一般式で示される！−フルオロウラシル誘導体
   を有効成分として含有することを特徴とする抗腫瘍剤。 Ｒ′ 〔式中　Ｈｌおよびｄは各々水素または式：（式中、ビ
   およびＲ″は各々水素、ヒドロキシ。 トリアルキルシリルオキシ、ア ルコキシ、アミン、アルコキシ カルボニルアミノ、ハロアルコ キシカルボニルアミノ、ニトロ。 シアノ、カルボキシまたはカル ホキシアルキル、および Ｒ６およびＲ′は各々アルキルを示す）で示される基を
   表わす。 但し、Ｒ／とビが同時に水素である場合は除く。〕 ２．５−フルオロウラシル誘導体が３−（３−オキソ−
   乙−シアノ−１３−ジヒドロ−／−イソベンゾフラニル
   ）−５−フルオロウラシル誘導体ことを特徴とする特許
   請求の範囲第１項記載の抗腫瘍剤。 ３．５−フルオロウラシル誘導体が１３−ビス（３−オ
   キソ−乙−シアノ−４３−ジヒドロ−／−イソベンゾフ
   ラニル）−５−フルオロウラシルであることを特徴とす
   る特許請求の範囲第１ｒ！Ａ記載の抗腫瘍剤。 ｌＡ　ｊ−フルオロウラシル誘導体が／−（３−オキソ
   −１３−ジヒドロ−／−イソベンゾフラニル）−ｊ−フ
   ルオロウラシルであることを特徴とする特許請求の範囲
   第１項記載の抗腫瘍剤。 Ｓ　３−フルオロウラシル誘導体力３−　（３−オキソ
   −１３−ジヒドロ−／−イソベンゾフラニル）−５−フ
   ルオロウラシルであることを特徴とする特許請求の範囲
   第１項記載の抗腫瘍剤。