JPH037664B2 - - Google Patents
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- JPH037664B2 JPH037664B2 JP62244419A JP24441987A JPH037664B2 JP H037664 B2 JPH037664 B2 JP H037664B2 JP 62244419 A JP62244419 A JP 62244419A JP 24441987 A JP24441987 A JP 24441987A JP H037664 B2 JPH037664 B2 JP H037664B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は1α−ヒドロキシ−プレビタミンD3に
関するものである。 1α−ヒドロキシビタミンＤ化合物、例えば、
1α−ヒドロキシビタミンD3、1α，25−ジヒドロ
キシビタミンD3および1α，24，25−トリヒドロ
キシビタミンD3が強い生物学的活性を有し、カ
ルシウム代謝に関する問題が役割を演ずるすべて
の場合に用いることができることは広く知られて
いる。原則として1α−ヒドロキシ−プレビタミ
ンＤ化合物は同じ生物学的用途に用いることがで
きる。 1α−ヒドロキシビタミンＤ化合物の需要が大
きいことを考えると、かかる化合物の優れた製造
方法は極めて重要である。 オランダ国特許第159093号明細書はコレステロ
ールから出発して約15の反応工程で1α−ヒドロ
キシビタミンD3を製造する方法を開示している。
この方法によれば、紫外線照射前に1α位に水酸
基を導入する。この方法は、紫外線照射で得られ
る1α−ヒドロキシル化ビタミンＤ化合物の収率
が、１位でヒドロキシル化されていない対応する
化合物の紫外線照射工程における収率と較べて低
下、即ち最大で20％であるという欠点を有し、後
者の場合には転化した出発物質に対して計算して
60％の収率を容易に得ることができる（例えば、
「Recueil」79、第369頁（1960）参照。また、上
述のオランダ国特許明細書に記載されている方法
の他の反応工程も低い収率を与える。 また1α−ヒドロキシエルゴカルシフエロール
の製造方法は米国特許第3907843号明細書に開示
されているが、この方法では出発物質としてイソ
エルゴステロンを用いる。この方法は上述と同じ
欠点を有する。明らかに、これらの欠点はこの分
野における多数の研究者によつて認められてお
り、このことは1α−水酸基をビタミンＤ化合物
自体に導入するに当つて紫外線照射後にこれを行
うことが記載されている数多くの特許から明らか
である。これらの特許明細書、例えば欧州特許出
願第10992号および米国特許第4195027号および同
第4202829号明細書では、二酸化セレンまたはセ
レン酸エテスルを用いてアリル位置の酸化を行う
ことにより1α−水酸基をビタミンＤ化合物に直
接導入している。しかし、かかるアリル位置の直
接酸化の結果はあまり満足できぬものである。こ
の理由は酸化が小さい選択率で進行するからであ
る。実際に、所望の1α−水酸基のほかに、１個
または２個以上の他の水酸基がビタミンＤ化合物
に容易に導入される。 コレストロールから出発して1α−ヒドロキシ
ビタミンD3を合成する方法の全体は佐藤氏等に
よつて「Chem.Pharm.Bull.」第26巻、第10号
（1978）、2933−2940頁に扱瀝されている。この刊
行物には全収率は約1.5％であることが記載され
ているが、この全収率はこれ以前の刊行物に記載
されている値、すなわち2.2％より僅かであるが
小さい。しかし、このような収率は1α−ヒドロ
キシビタミンＤ化合物を商業的規模で製造する場
合には改善する必要がある。 いくつかの1α−ヒドロキシ−プレビタミンＤ
化合物は文献から既知である。上述の佐藤氏等の
刊行物には油状の1α−ヒドロキシ−プレビタミ
ンD3の単離が記載されている。これと同一の化
合物は英国特許第1463985号から知られている。 本発明の目的は結晶質状態の1α−ヒドロキシ
−プレビタミンD3を実質的に純粋な状態で提供
することにある。 本発明においては1α−ヒドロキシ−プレビタ
ミンD3を充分に精製できる結晶質状態で得るこ
とができることを見い出した。 従つて、本発明は次の一般式： （式中のＲは１，５−ジメチルヘキシル基を示
す） で表わされる実質的に純粋な結晶質状態の1α−
ヒドロキシ−プレビタミンD3に関するものであ
る。 本発明の1α−ヒドロキシ化合物は、従来知ら
れていない反応経路を経由して、すなわち、次の
一般式： （上式において Ｒは１，５−ジメチルヘキシル基を示し、 R′は水酸基、エステル化された水酸基または
エーテル化された水酸基を示し、 ＡおよびＢは同一または異なる基で１〜４個の
炭素原子を有するアルコキシ基を示すか、あるい
はＡとＢとは一緒になつてフエニルイミノ基また
はｏ−フエニレン基を示す）で表わされるジエノ
フイルとの付加物を、 (a) クロム含有酸化剤および二酸化セレンからな
る群から選定した１種の酸化剤と反応させた後
に金属水素化物または複合金属水素化物で還元
することにより、あるいは (b) 臭素化剤と反応させた後に加水分解すること
により、あるいは (c) 臭素化剤と反応させた後にクロム含有酸化剤
で酸化し、次いで金属水素化物または複合金属
水素化物で還元することにより、あるいは (d) 臭素化剤と反応させた後に加水分解を行うか
あるいは行わずにクロム含有酸化剤または二酸
化マンガンで酸化し、次いで金属水素化物また
は複合金属水素化物で還元することにより、 1α位でヒドロキシル化し、次いで保護基を除
去した後に1α−ヒドロキシ−プレビタミンＤを
単離することにより製造することができる。 上述のジエノフイルは次の一般式１： （式中のＡおよびＢは上述のものと同一のもの
を示す）で表わされる。適当なジエノフイルの例
としては置換もしくは未置換のフエニル基により
４位で置換されている１，２，４−トリアゾリン
−３，５−ジオンを挙げることができる。適当な
ジエノフイルの他の例は１，４−フタラジンジオ
ンおよびジ（C1〜C4）アルキルアゾジカルボキ
シレートである。1α−ヒドロキシ（プレ）ビタ
ミンＤ化合物を製造する際の出発物質として用い
るのに好ましいのは、プレビタミンＤ化合物と次
の一般式３： （式中のA′およびB′は同一の基でメトキシ基
またはエトキシ基を示すか、あるいはA′とB′と
は一緒になつてフエニルイミノ基またはｏ−フエ
ニレン基を示す）で表わされるジエノフイルとの
付加物、即ちプレビタミンＤ化合物とジエノフイ
ルである４−フエニル−１，２，４−トリアゾリ
ン−３，５−ジオン、ジメチルまたはジエチルア
ゾジカルボキシレートあるいは１，４−フタラジ
ンジオンとの付加物である。 「J.Org.Chem.」第41巻、第12号、第2098〜
2101頁（1976）および「Liebigs Ann.Chem.」
1978、第745〜756頁には、４−フエニル−１，
２，４−トリアゾリン−３，５−ジオンを用いて
ビタミンD3中の作用を受け易いトリエンを保護
することが記載されている。しかし、４−フエニ
ル−１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジオ
ン−１，２−ジイル基の脱離によつてビタミン
D3の立体異性体、即ち５，６−トランス−ビタ
ミンD3が生成する。 しかし、プレビタミンＤ化合物と適当なジエノ
フイル、例えば、４−フエニル−１，２，４−ト
リアゾリジン−３，５−ジオン、ジエチルアゾジ
カルボキシレートまたは１，４−フタラジンジオ
ンとの付加物を、1α−ヒドロキシ−プレビタミ
ンD3を製造する際の出発物質として使用できる
ことが分つた。所望の水酸基D3を導入した後に、
上記付加物からジエノフイル基を容易に除去する
ことができ、この付加物では、上述のビタミン
D3付加物とは対照的にヒドロキシル化ビタミン
Ｄ化合物に転位する間に立体配置が維持されてい
る。 上述のプレビタミンＤ化合物は次の一般式２： （式中、ＲおよびR′は上述のものと同一のも
のを示す）で表わされる。適当なプレビタミンＤ
化合物は、プレビタミンD3およびプレビタミン
D3と脂肪族または芳香族のカルボン酸とのエテ
スル化生成物あるいは適当なエーテル化剤とのエ
ーテル化生成物である。 適当なエテスル化剤は２〜５個の炭素原子を有
するアルキルクロロカーボネート、または芳香族
カルボン酸、１〜４個の炭素原子を有する飽和脂
肪族カルボン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタ
シスルホン酸、トリフルオロ酢酸、またはエステ
ル化反応に適したこれらの酸の誘導体である。エ
ーテル形態の不安定な水酸基を保護するには、か
かる目的に知られているすべてのエーテル化剤、
例えば、トリフエニルメチルハライド、２，３−
ジヒドロピラン、またはトリアルキルシリルハラ
イドまたはトリアルキルシリルエトキシメチルハ
ライドでそのアルキル基が１〜６個の炭素原子を
有するものが原則として適当である。この目的に
特に適当なのはトリメチルシリルクロリド、tert
−ブチルジメチルクロリドまたはトリメチルシリ
ル−エトキシメチルクロリドである。この理由は
これらのエーテル化剤は保護すべき水酸基と直ち
に反応してエーテル官能基を生成し、この基は一
方では反応雰囲気下に充分安定であり、他方では
容易に脱離してもとの水酸基に戻すことができる
からである。tert−ブチルジメチルシリルクロリ
ドが好ましい。この理由はtert−ブチルジメチル
シリル基が保護基として極めて適当であることが
分つたからである。 「J.Am.Chem.Soc」94（17）、第6190〜6191頁
（1972）には、tert−ブチルジメチルシリル基を
用いて水酸基を保護することが示されている。し
かし、ビタミンＤ化合物またはプレビタミンＤ化
合物中の不安定な水酸基を保護するために上記シ
リル基を用いることは記載されていない。tert−
ブチルジメチルシリルクロリドとの反応は、上述
の「J.Am.Chem.Soc.」94（17）、第6190〜6191
頁（1972）に記載されているように、即ち不活性
有機溶媒例えばジメチルホルムアミド中で、有機
塩基例えばイミタゾールの存在下に、０℃と溶媒
の沸点との間の温度好ましくは室温でtert−ブチ
ル−ジメチルシリルクロリドとアルコールとを互
に反応させることにより実施することができる。 上述のようなプレビタミンＤ化合物の付加物の
1α−ヒドロキシル化は、上述のような種々の方
法で、即ちクロム含有酸化剤または二酸化セレン
と反応させた後に還元することにより、あるいは
臭素化剤と反応させた後に加水分解することによ
り実施することができる。 クロム酸、ピリジンジクロメート、tert−ブチ
ルクロメート、ビス（テトラブチルアンモニウ
ム）ジクロメートまたはクロムトリオキシド−
３，４−ジメチルピラゾール錯体がクロム含有酸
化剤として好ましい。正しい立体配置を得るに
は、水素化アルミニウムリチウムと塩化アルミニ
ウムとの反応生成物が還元剤として好ましい。酸
化は極性有機溶媒、例えばジクロロメタンのよう
な塩素化脂肪族炭化水素中で、０℃と使用溶媒の
沸点との間の温度好ましくは室温で行うのが普通
である。上述の還元剤による還元は、溶媒である
エーテル例えばテトラヒドロフラン中で、−100℃
〜０℃の温度好ましくは−50℃〜−80℃の温度で
行うのが好ましい。還元の前に行う酸化により所
望の1α−ヒドロキシ付加物化合物が満足できる
立体化学的純度、即ち約80％の純度で生成する。 プレビタミンＤ化合物の付加物とクロム含有酸
化剤との反応ではプレビタミンＤ化合物の１位に
ケト基を生成することができるが、この反応は必
ずしも容易に進行するとは限らないので、酸化を
行う前に１位をヒドロキシル化または臭素化する
のが好ましいことが多い。このヒドロキシル化は
臭素化合物と反応させた後に加水分解を行うこと
により実施するのが最良である。生成する立体異
性体混合物、即ち1α−および1β−ヒドロキシプ
レビタミンＤ化合物の付加物混合物は酸化するこ
とができる。かかる酸化は、上述の酸化剤を用い
て行うほかに二酸化マンガンを用いて行うことが
できる。生成するケトンの立体特異的
（stereospecific）還元により所望の1α−ヒドロキ
シ付加物化合物が生成する。また臭素化プレビタ
ミンＤ付加物化合物も直接酸化反応させることが
できる。かかる酸化のためには、クロム含有酸化
剤が最適で、特にビス（テトラブチルアンモニウ
ム）ジクロメートまたはピリジンジクロメートが
好ましい。この臭素化合物は単離する必要がな
い。臭素化反応の直後に、中間体として生成した
臭素化合物を含有する反応混合物を酸化反応させ
ることができる。 また、加水分解後に得られる立体異性体混合物
から1α−ヒドロキシ−プレビタミンＤ化合物の
付加物を単離できるのは勿論で、この結果上述の
酸化および還元を省略できる。しかし、純粋な
1α−立体異性体を良好な収率で得るには、１−
ケト化合物を経由するバイパスが好ましい。上述
の臭素化には臭素化合物としてＮ−ブロムサクシ
ンイミド、Ｎ，N′−ジブロムジメチルヒダント
インまたはＮ−ブロムフタルイミドを用いるのが
好ましく、次いで水と水混和性有機溶媒との混合
物を用いて加水分解を行うのが普通である。臭素
化反応はハロゲン化物を含有する有機溶媒、例え
ば、塩素化脂肪族炭化水素、例えば、四塩化炭素
中、または脂肪族炭化水素、例えばｎ−ヘキサン
中、または上述の溶媒の混合物中で、酸捕促剤、
例えば有機塩基、例えばＳ−コリジンの存在下
に、照射下あるいは触媒量のラジカル反応開始剤
化合物、例えば過酸化物またはアゾ化合物、例え
ばα，α′−アゾイソブチロニトリルの存在下に、
室温と使用溶媒の沸点との間の反応温度で、好ま
しくは溶媒の沸点で行うのが好ましい。溶媒を留
出させた後に、生成した１−臭素化合物を水と水
混和性有機溶媒例えばジオキサンまたはアセトン
との混合物で加水分解する。この加水分解は、銀
イオンを例えば担体であるリセツト上の炭酸銀の
形態で存在させて行うか、あるいは湿つた二酸化
ケイ素を用いて行うことができる。 1α−ヒドロキシル化付加物の保護基の除去は
かかる基を除去するそれ自体既知の方法で行うこ
とができる。例えば、保護基であるtert−ブチル
ジメチルシリル基は、「J.Am.Chem.Soc.」94
（17）、第6190〜6191頁（1972）に記載されている
ように、不活性有機溶媒例えばテトラヒドロフラ
ンのようなエーテルの存在下に、弗素化合物例え
ばテトラブチルアンモニウムフルオリドと反応さ
せることにより除去できる。また、酸、所要に応
じて担体例えば二酸化ケイ素に吸着させた酸を用
いて脱離を行うこともできる。保護基であるジエ
ノフイル基は、「Liebigs Ann.Chem.」1978、第
745〜756頁中に４−フエニル−１，２，４−トリ
アゾリン−３，５−ジオン−１，２−ジイル基の
場合について記載されているようにして、即ち所
要に応じて１種または２種以上の酸化剤の存在下
に、プロトン性溶媒、非プロトン性溶媒またはこ
れらの混合物中で塩基と反応させることにより、
好ましくはアルコール例えばメタノールまたはｎ
−ブタノール中で、０℃と使用アルコールの沸点
との間の温度好ましくはアルコールの沸点でアル
カリ金属水酸化物と反応させることにより簡単に
除去できる。またアルカリ金属水素化物例えば水
素化アルミニウムリチウムにより、不活性非プロ
トン性溶媒中で、アルコール中のナトリウムアル
コラートを用いて、あるいはＳ−コリジンを用い
て脱離を行うことができる。 保護基であるジエノフイル基の除去は適当なそ
れぞれの時点、例えば１位に水酸基を導入した後
に行うことができる。この場合には立体異性体混
合物は好ましくは次のようにして純粋な1α−ヒ
ドロキシ−プレビタミンD3に転換する必要があ
る：加水分解後に得られた前述の立体異性体混合
物から両保護基、即ちジエノフイル基および例え
ばシリルエーテル基を除去すると1α−と1β−ヒ
ドロキシビタミンD3との混合物が生成する。こ
の混合物を好ましくは二酸化マンガンで酸化する
と対応する１−オキソ−プレビタミンD3が生成
し、この化合物は、1α−ヒドロキシ付加物化合
物を製造する場合について前述したように、所望
の1α−ヒドロキシビタミンＤ化合物に立体特異
的に還元することができる。 1α−ヒドロキシ−プレビタミンD3は上述の方
法により十分に精製できる結晶質状態で得ること
ができる。 また、タキステロール化合物、即ち次の一般式
2a： （式中のＲおよびR′は上述のものと同一のも
のを示す）で表わされる化合物好ましくはタキス
テロールと、次の一般式３： （式中のA′およびB′は上述のものと同一のも
のを示す）で表わされるジエノフイルとの付加物
は原則として1α−ヒドロキシル化ビタミンＤま
たはプレビタミンＤ化合物の製造に用いることが
できることが分つた。 プレビタミンＤ化合物は文献において既知であ
る。1949年という早い時期にはVelluz等（「Bull.
Soc.Ch.Fr.1949，501）はプレビタミンD3を発見
し、1955年にはKoevoet（「Recueil」74（1955），
788−792）はこの化合物を論文に発表した。これ
らの報文からプレビタミンD3はビタミンD3から
エキリブレーシヨン（equilibration）により得る
ことができるが、極めて好ましくない構造上の変
化の結果として温度が僅か上昇すると極めて容易
に出発物質に転化する。しかも、プレビタミン
D3は結晶質でなく、従つて純粋な形態で得るこ
とは実質的に不可能である。このような不安定性
および取扱いの困難性はおそらく、従来文献にお
いてプレビタミンＤ化合物が合成の目的にはほと
んど留意されていなかつた理由であろう。本質的
に同じことがプレビタミンD3の立体異性体、即
ちタキステロールに当てはまり、このことはまた
「Recueil」74、1955、第788−792頁においても議
論されている。上述の米国特許第4202829号明細
書では、酸化セレンでアリル位置を酸化する際の
出発物質としてプレビタミンＤ化合物が示されて
おり、この際熱異性化後に所望の１−ヒドロキシ
ル化ビタミンＤ化合物を得ることができる。しか
し、プレビタミンＤ化合物が、上記特許明細書に
おいて出発物質として挙げられている他の立体異
性体、例えばビタミンＤ化合物または５，６−ト
ランス−ビタミンＤ化合物より好ましいという印
象は得られないので、同様な劣つた立体選択性が
予期される。従つて、不安定なプレビタミンＤま
たはタキステロール化合物、例えばプレビタミン
Ｄまたはタキステロールまたはこれらの化合物の
１種の誘導体と適当なジエノフイル、例えば４−
フエニル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−
ジオン、ジエチルアゾジカルボキシレートまたは
１，４−フタラジンジオンとの反応が、再結晶に
よる精製を全く問題なく行うことのできるような
安定な付加物を生成することは、驚くべきことで
ある。 上述のプレビタミンＤまたはタキステロール化
合物と一般式３（式中のA′およびB′は上述のもの
と同一のものを示す）で表わされるジエノフイル
との付加物は、関連する化合物を製造するそれ自
体既知である方法で製造することができる。例え
ば、この付加物はビタミンＤ化合物と４−フエニ
ル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン
との付加物を製造するのに既知である方法、例え
ば上述の文献「J.Org.Chem.」第41巻、第12号、
第2098〜2101頁（1976）及び「Liebigs.Ann.
Chem.」1978、第745〜756頁に記載されている方
法で製造できる。このためには、プレビタミンＤ
またはタキステロール化合物とジエノフイルとを
不活性有機溶媒、例えばエテスル例えば酢酸エチ
ル、塩素化脂肪族炭化水素例えばジクロロメタ
ン、芳香族炭化水素例えばトルエン、エーテル例
えばテトラヒドロフラン、ケトン例えばアセト
ン、またはこれらの溶媒の混合物中で、室温また
はこれより僅かに低い温度、好ましくは約０℃で
反応させる。 プレビタミンＤまたはタキステロール化合物と
してはプレビタミンD3、タキテスロール、また
はこれらの化合物の１種と脂肪族または芳香族カ
ルボン酸とのエテスル化生成物あるいは適当なエ
ーテル化剤とのエーテル化生成物を選定するのが
好ましい。 本発明においては、上述のプレビタミンＤ化合
物と一般式３で表わされるジエノフイルとの付加
物は異なる方法で、即ち適当な有機溶媒中で対応
する７−デヒドロコレステロール化合物に紫外線
を照射し、次いで未転化出発物質を回収した後に
照射生成物とジエノフイルとを反応させることに
より製造することができることを見い出した。７
−デヒドロコレステロール化合物としては次の一
般式４： （式中のＲおよびR′は上述のものと同一もの
を示す）で表わされる化合物、例えば、７−デヒ
ドロコレステロール、あるいはこれらのエテスル
またはエーテルを用いるのが好ましい。紫外線照
射は、不活性有機溶媒好ましくはテトラヒドロフ
ランまたはジエチルエーテルのようなエーテル中
で、室温またはこれより僅かに低い温度で行う。
照射後に未転化の出発物質を、例えば、適当な溶
媒から晶出させた後に濾過することにより回収す
ることができる。次に行われる一般式３で表わさ
れるジエノフイルとの反応はほぼ同じ温度で不活
性有機溶媒好ましくはジクロロメタンのような塩
素化脂肪族炭化水素の溶液中で行う。 次に本発明を実施例および参考例について説明
する。 参考例 １ プレビタミンD3−ブチレートと４−フエニル
−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン
との付加物の製造 (a) 約０℃に冷却した乾燥ジクロロメタン90mlに
17.77ｇのビタミンD3（式５、Ｒ＝１，５−ジメ
チルヘキシル）、4.03ｇの酪酸および0.656ｇの
ジメチルアミノピリジンを溶解した溶液に、０
℃において窒素雰囲気下に9.54ｇのジシクロヘ
キシルカルボジイミドを添加した。０℃で10分
間かきまぜた後に反応混合物を室温に達するま
で静置した。このエテスル化反応後に薄層クロ
マトグラフイーを行つた（溶離剤：イソオクタ
ン／酢酸エチル＝95／５）。３〜４時間後に、
生成した懸濁液を濾過し、しかる後に沈澱をジ
クロロメタンで洗浄した。濾液と洗液とを一緒
にし、0.1N塩酸および飽和NaCl溶液で順次洗
浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し
た。減圧下に濃縮した後に、残留物を少量のア
セトンに溶解し、次いで生成した溶液を０℃〜
−20℃の温度まで冷却した。所望のブチレート
（式６）が晶出した。生成物を濾別した。収量
は18.354ｇ、融点60℃。 (b) 23.11ｇのビタミンD3−ブチレート（式６）
を丸底フラスコに入れ、油浴上で融解させた。
生成したほぼ透明な淡黄色の融成物を110〜120
℃の温度に45分間維持した。70℃に冷却後、こ
の融成物に99mlの冷アセトンを加えた。次いで
生成した溶液を８℃までさらに冷却し、数個の
ビタミンD3−ブチレート結晶を種晶として添
加した。この反応混合物を−20℃で12時間静置
した後に結晶質物質を濾別した。この物質は
11.7ｇの未転化ビタミンD3−ブチレートであつ
た。液を減圧下に最高20℃で蒸発させた。残留
物は淡黄色樹脂状物質で、その重量は10.9ｇで
あつた。この物質はビタミンD3−ブチレート
（式６）とプレビタミンD3−ブチレート（式
７）との混合物であつた。確認は薄層クロマト
グラフイーにより行つた。 (c) 7.25ｇの４−フエニル−１，２，４−トリア
ゾリン−３，５−ジオンを90mlの乾燥ジクロロ
メタンに溶解した溶液を、窒素雰囲気下に０℃
でかきまぜながら、ビタミンD3−ブチレート
（式６）とプレビタミンD3−ブチレート（式
７）との混合物18.8ｇを330mlの乾燥ジクロロ
メタンに溶解した溶液に滴下した。この溶液は
反応の終りに淡黄色になつた。この溶液を減圧
下に濃縮し、次いで油状残留物を少量のアセト
ンに溶解した。所望のプレビタミンD3−ブチ
レートと４−フエニル−１，２，４−トリアゾ
リン−３，５−ジオンとの付加物（式８）が−
10℃で晶出し、これを濾別し、次いで冷ヘキサ
ンで洗浄した。濾液を濃縮することにより第２
の分量の結晶質の付加物が生成した。この結晶
質物質を集め、アセトンで再結晶し、冷ヘキサ
ンで洗浄した。収量14.87ｇ。物理化学的特
性：UV：λnax＝218nｍ；Rf（酢酸エチル／イ
ソオクタン：３／７）＝0.34；融点：153℃式８
に示す構造はＸ線回折分析により求めた。 参考例 ２ 1α−ヒドロキシビタミンD3の製造 (a) 13.675ｇの付加物（式８）を200mlの乾燥メ
タノールに溶解した溶液に12ｇの炭酸カルシウ
ムを懸濁させ、次いで45分間還流させた。生成
した懸濁液を減圧下に濃縮し、次いで残留物を
水とジエチルエーテルとの混合物に溶解した。
エーテル相を分離し、希硫酸（100mlの水中の
14mlの濃硫酸）、炭酸ナトリウム溶液および飽
和NaCl溶液で順次洗浄した。硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した後に、有機相の溶媒を留出させ
た。残留物を少量のアセトンから晶出させ、
10.86ｇの所望のアルコール〔式９）を得た。
融点：153〜153.5℃。 (b) アルコール（式９）11.79ｇ、イミダゾール
3.587ｇおよびtert−ブチルジメチルシリルクロ
リド4.450ｇを200mlのジメチルホルムアミドに
溶解した溶液を窒素雰囲気下に室温で45分間か
きまぜた。15分後に白色結晶質沈澱が生成し
た。45分後に２個の透明相が生成するまでヘキ
サンを加えた。ジメチルホルムアミド相をヘキ
サンで抽出し、集めたヘキサン相を0.1N塩酸、
水、重炭酸ナトリウム溶液および飽和NaCl溶
液で順次洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で
乾燥した。減圧下に濃縮した後に、油状残留物
を200mlの沸騰アセトニトリルに溶解した。冷
却した際に所望のシリルエーテル（式10）が
13.47ｇの収量で晶出した。融点137℃。式８の
ブチレートの1H NMRスペクトルと比較した
際の1H NMRスペクトルの変化：δ＝4.93に
おける信号はδ＝3.78に移行した（1H，ｍ，
C3−Ｈ）。 参考例２(b)におけると本質的に同様にして、
プレビタミンD3と４−フエニル−１，２，４
−トリアゾリン−３，５−ジオンとの付加物の
トリメチルシリルエーテルを75％の収率で得
た。融点165〜167℃。UV（CH3OH）：λnax＝
217nm；Rf（ヘキサン／アセトン：８／２）＝
0.40。 (c) 592mgのＮ−ブロモサクシンイミドおよびα，
α′−アゾイソブチロニトリルの結晶を、1.50ｇ
のシリルエーテル（式10）を20mlの乾燥四塩化
炭素に溶解した溶液に添加した。生成した溶液
を窒素雰囲気下に５〜10分で110〜120℃まで加
熱した。次いでこの溶液を氷浴中で冷却し、次
いでセリツトで濾過した。溶媒を減圧下に留出
させ、次いで残留物を15mlのアセトンに溶解し
た。0.3mlの水をこの溶液に緩徐に滴下し、次
いでセリツト上の1.3ｇの炭酸銀を少量ずつ加
え、反応混合物を光から遮蔽した。反応後に薄
層クロマトグラフイー（溶離液：ベンゼン／ア
セトン＝９／１）を行つた。10時間後に反応混
合物をセリツトで濾過し、次いで溶媒を減圧下
に留出させた。残留物をジエチルエーテルに溶
解し、飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥した。減圧下に濃縮し、溶離液と
してベンゼン／酢酸エチル80／20（ｖ／ｖ）を
用いてカラムクロマトグラフイーにより精製し
た後に、全部で783mgの生成物を得た。この生
成物は式11および12のアルコールの混合物502
mgと、式11のアルコール126mgと、式12のアル
コール155mgとからなつていた。全反応生成物
中の式11および式12のアルコールの重量比は
３：７で、NMR分光分析法によりこれを求め
た。式11のアルコールのRf値：Rf（ベンゼン／
酢酸エチル＝８／２）：0.39；Rf（ベンゼン／酢
酸エチル＝９／１）：0.38。式12のアルコール
のRf値：Rf（ベンゼン／酢酸エチル＝８／
２）：0.33；Rf（ベンゼン／酢酸エチル＝９／
１）：0.30。 (d) 式11および式12のアルコールの混合物931mg
を1.5mlの乾燥塩化メチレンに溶解した溶液を、
1.015ｇのピリジンジクロメートを2.5mlの乾燥
塩化メチレンに溶解した溶液に加えた。室温で
10時間静置した後に、約10mlのジエチルエーテ
ルを加えた。生成した懸濁液を濾過し、次いで
沈澱をエーテルで洗浄した。エーテル部分を集
め、これから溶媒を減圧下に留出させ、しかる
後に残留物をカラムクロマトグラフイーにより
精製した。この際溶離液として容量比９：１の
イソオクタンと酢酸エチルとの混合物を用い
た。所望のシリルエーテル−エノン（式13）を
702mgの収量で得た。融点97〜98℃。13C NMR
−スペクトルにおいてエノン系の信号が131.1、
149.5および195.0ppmで観察された。 UV：λnax＝222nm；240nmにおいてシヨル
ダー。 (e) また、式13のシリル−エーテルエノンは中間
体として生成した臭素化合物を単離せずに直接
酸化することにより式10のシリルエーテルから
製造することができた。 参考例２(a)に記載したようにして得た式10の
シリルエーテル1.0ｇを16mlの乾燥ヘキサンに
溶解した溶液に、0.196mlのコリジン、触媒量
のビス（４−tert−ブチルシクロヘキシル）パ
ーオキシジカーボネートおよび425mgのジメチ
ルジブロモヒダントインを順次加えた。20分後
にこの懸濁液をセリツトで濾過し、乾燥ヘキサ
ンで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、10mlの
乾燥クロロホルムに溶解した。5.8mgのビス
（テトラブチルアンモウム）ジクロメートを上
述の溶液に加え、この反応混合物を２時間還流
させた。室温まで冷却した後に生成した懸濁液
をシリカゲルで濾過し、250mlのジエチルエー
テルで洗浄した。濾液と洗液とを一緒にし、こ
れを減圧下に濃縮した。この残留物をカラムク
ロマトグラフイーにより精製した。この際溶離
液としてヘキサン／アセトン＝95／５を用い
た。得られた化合物は参考例２(d)に記載したよ
うにして製造した化合物（式13）と同一であつ
た。 同様にして上述の付加物のトリメチルシリル
エーテルを対応するシリル−エーテルエノンに
転化することができた。得られたトリメチルシ
リルエーテル−エノンをテトラヒドロフランに
溶解し、さらに精製せずに希釈した（1.5M）
塩酸溶液で処理することにより所望の式14のア
ルコール−エノン（物理化学的特性については
参考例２(e)参照のこと）に直接転化した。 (f) また、式13のtert−ブチルジメチルシリルエ
ーテル−エノンは下記のようにして製造するこ
とができた。 参考例２(c)に記載したようにして式10のシリ
ルエーテルの臭素化反応により１−臭素置換化
合物を製造した。臭素化後に10ｇの残留物を60
mlのジクロロメタンに溶解した。この溶液に10
ｇのピリジンジクロメートを加え、次いでこの
反応混合物を室温で18時間かきまぜた。500ml
のジエチルエーテルで希釈した後に反応混合物
を濾別した。濾液を減圧下に濃縮し、3.5ｇの
化合物を得た。この化合物は参考例２(d)に従つ
て製造した式13の化合物と同一であつた。 (g) テトラブチルアンモニウムフルオリドをテト
ラヒドロフランに溶解した１モル溶液10.2ml
を、700mgの式13のエノンおよび0.47mlの酪酸
を10mlのテトラヒドロフランに溶解した溶液
に、窒素雰囲気下に−10℃で滴下した。室温で
３時間かきまぜた後に、反応混合物を約10mlの
ジエチルエーテルで希釈し、飽和重炭酸塩溶液
および飽和NaCl溶液で順次洗浄した。次いで
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下
に濃縮した。この残留物をクロマトグラフイー
で精製し、この際溶離液として容量比９：１の
ベンゼンとアセトンとの混合物を用いた。所望
のアルコール−エノン（式14）を528mgの収量
で得た。融点101〜102℃。 (h) 激しくかきまぜながら、308mgの塩化アルミ
ニウムを3.86mlの乾燥テトラヒドロフランに溶
解した溶液を、263mgの水素化アルミニウムリ
チウムを20mlの乾燥テトラヒドロフランに懸濁
させた懸濁液に室温で滴下した。この懸濁液に
３mlの乾燥テトラヒドロフラン中の式14のアル
コールエノン428mgを−70℃で滴下した。−60℃
で１時間かきまぜた後に約２mlのジエチルエー
テルを添加し、次いで５％塩酸を加えた。反応
混合物を室温にした後に、有機相を分離し、次
いで５％塩酸、飽和重炭酸溶液および飽和
NaCl溶液で順次洗浄した。硫酸マグネシウム
上で乾燥した後に溶液を減圧下に濃縮し、次い
でカラムクロマトグラフイーにより精製し、こ
の際溶離液として容量比８：２のベンゼンとア
セトンとの混合物を用いた。所望のジオール
（式15）を421mgの収量で得た。融点165〜167℃
（ジエチルエーテル）。Rf（ベンゼン／アセトン
＝７／３）：0.25。 【表】 実施例 １ 1α−ヒドロキシ−プレビタミンD3の製造 参考例２(h)に記載したようにして得た精製した
式15のジオールを500mgの分量で25mlのメタノー
ルに溶解した。25mlの15N KOH水溶液を添加し
た後に、反応混合物を油浴内で110℃で加熱した。
次いで反応混合物を氷と水との混合物上に注ぎ、
次いでジエチルエーテルで抽出した。有機相を
NaHCO3水溶液およびNaCl溶液で順次洗浄し
た。溶媒を蒸発させた後に312mgの結晶質生成物
を得た。ジエチルエーテルで再結晶して次式30： （式中のＲは１，５−ジメチルヘキシルを示
す）で表わされる1α−ヒドロキシ−プレビタミ
ンD3を得た。UV（CH3OH）：λnax＝260nm。構
造はそのNMRスペクトルにより確定した。
関するものである。 1α−ヒドロキシビタミンＤ化合物、例えば、
1α−ヒドロキシビタミンD3、1α，25−ジヒドロ
キシビタミンD3および1α，24，25−トリヒドロ
キシビタミンD3が強い生物学的活性を有し、カ
ルシウム代謝に関する問題が役割を演ずるすべて
の場合に用いることができることは広く知られて
いる。原則として1α−ヒドロキシ−プレビタミ
ンＤ化合物は同じ生物学的用途に用いることがで
きる。 1α−ヒドロキシビタミンＤ化合物の需要が大
きいことを考えると、かかる化合物の優れた製造
方法は極めて重要である。 オランダ国特許第159093号明細書はコレステロ
ールから出発して約15の反応工程で1α−ヒドロ
キシビタミンD3を製造する方法を開示している。
この方法によれば、紫外線照射前に1α位に水酸
基を導入する。この方法は、紫外線照射で得られ
る1α−ヒドロキシル化ビタミンＤ化合物の収率
が、１位でヒドロキシル化されていない対応する
化合物の紫外線照射工程における収率と較べて低
下、即ち最大で20％であるという欠点を有し、後
者の場合には転化した出発物質に対して計算して
60％の収率を容易に得ることができる（例えば、
「Recueil」79、第369頁（1960）参照。また、上
述のオランダ国特許明細書に記載されている方法
の他の反応工程も低い収率を与える。 また1α−ヒドロキシエルゴカルシフエロール
の製造方法は米国特許第3907843号明細書に開示
されているが、この方法では出発物質としてイソ
エルゴステロンを用いる。この方法は上述と同じ
欠点を有する。明らかに、これらの欠点はこの分
野における多数の研究者によつて認められてお
り、このことは1α−水酸基をビタミンＤ化合物
自体に導入するに当つて紫外線照射後にこれを行
うことが記載されている数多くの特許から明らか
である。これらの特許明細書、例えば欧州特許出
願第10992号および米国特許第4195027号および同
第4202829号明細書では、二酸化セレンまたはセ
レン酸エテスルを用いてアリル位置の酸化を行う
ことにより1α−水酸基をビタミンＤ化合物に直
接導入している。しかし、かかるアリル位置の直
接酸化の結果はあまり満足できぬものである。こ
の理由は酸化が小さい選択率で進行するからであ
る。実際に、所望の1α−水酸基のほかに、１個
または２個以上の他の水酸基がビタミンＤ化合物
に容易に導入される。 コレストロールから出発して1α−ヒドロキシ
ビタミンD3を合成する方法の全体は佐藤氏等に
よつて「Chem.Pharm.Bull.」第26巻、第10号
（1978）、2933−2940頁に扱瀝されている。この刊
行物には全収率は約1.5％であることが記載され
ているが、この全収率はこれ以前の刊行物に記載
されている値、すなわち2.2％より僅かであるが
小さい。しかし、このような収率は1α−ヒドロ
キシビタミンＤ化合物を商業的規模で製造する場
合には改善する必要がある。 いくつかの1α−ヒドロキシ−プレビタミンＤ
化合物は文献から既知である。上述の佐藤氏等の
刊行物には油状の1α−ヒドロキシ−プレビタミ
ンD3の単離が記載されている。これと同一の化
合物は英国特許第1463985号から知られている。 本発明の目的は結晶質状態の1α−ヒドロキシ
−プレビタミンD3を実質的に純粋な状態で提供
することにある。 本発明においては1α−ヒドロキシ−プレビタ
ミンD3を充分に精製できる結晶質状態で得るこ
とができることを見い出した。 従つて、本発明は次の一般式： （式中のＲは１，５−ジメチルヘキシル基を示
す） で表わされる実質的に純粋な結晶質状態の1α−
ヒドロキシ−プレビタミンD3に関するものであ
る。 本発明の1α−ヒドロキシ化合物は、従来知ら
れていない反応経路を経由して、すなわち、次の
一般式： （上式において Ｒは１，５−ジメチルヘキシル基を示し、 R′は水酸基、エステル化された水酸基または
エーテル化された水酸基を示し、 ＡおよびＢは同一または異なる基で１〜４個の
炭素原子を有するアルコキシ基を示すか、あるい
はＡとＢとは一緒になつてフエニルイミノ基また
はｏ−フエニレン基を示す）で表わされるジエノ
フイルとの付加物を、 (a) クロム含有酸化剤および二酸化セレンからな
る群から選定した１種の酸化剤と反応させた後
に金属水素化物または複合金属水素化物で還元
することにより、あるいは (b) 臭素化剤と反応させた後に加水分解すること
により、あるいは (c) 臭素化剤と反応させた後にクロム含有酸化剤
で酸化し、次いで金属水素化物または複合金属
水素化物で還元することにより、あるいは (d) 臭素化剤と反応させた後に加水分解を行うか
あるいは行わずにクロム含有酸化剤または二酸
化マンガンで酸化し、次いで金属水素化物また
は複合金属水素化物で還元することにより、 1α位でヒドロキシル化し、次いで保護基を除
去した後に1α−ヒドロキシ−プレビタミンＤを
単離することにより製造することができる。 上述のジエノフイルは次の一般式１： （式中のＡおよびＢは上述のものと同一のもの
を示す）で表わされる。適当なジエノフイルの例
としては置換もしくは未置換のフエニル基により
４位で置換されている１，２，４−トリアゾリン
−３，５−ジオンを挙げることができる。適当な
ジエノフイルの他の例は１，４−フタラジンジオ
ンおよびジ（C1〜C4）アルキルアゾジカルボキ
シレートである。1α−ヒドロキシ（プレ）ビタ
ミンＤ化合物を製造する際の出発物質として用い
るのに好ましいのは、プレビタミンＤ化合物と次
の一般式３： （式中のA′およびB′は同一の基でメトキシ基
またはエトキシ基を示すか、あるいはA′とB′と
は一緒になつてフエニルイミノ基またはｏ−フエ
ニレン基を示す）で表わされるジエノフイルとの
付加物、即ちプレビタミンＤ化合物とジエノフイ
ルである４−フエニル−１，２，４−トリアゾリ
ン−３，５−ジオン、ジメチルまたはジエチルア
ゾジカルボキシレートあるいは１，４−フタラジ
ンジオンとの付加物である。 「J.Org.Chem.」第41巻、第12号、第2098〜
2101頁（1976）および「Liebigs Ann.Chem.」
1978、第745〜756頁には、４−フエニル−１，
２，４−トリアゾリン−３，５−ジオンを用いて
ビタミンD3中の作用を受け易いトリエンを保護
することが記載されている。しかし、４−フエニ
ル−１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジオ
ン−１，２−ジイル基の脱離によつてビタミン
D3の立体異性体、即ち５，６−トランス−ビタ
ミンD3が生成する。 しかし、プレビタミンＤ化合物と適当なジエノ
フイル、例えば、４−フエニル−１，２，４−ト
リアゾリジン−３，５−ジオン、ジエチルアゾジ
カルボキシレートまたは１，４−フタラジンジオ
ンとの付加物を、1α−ヒドロキシ−プレビタミ
ンD3を製造する際の出発物質として使用できる
ことが分つた。所望の水酸基D3を導入した後に、
上記付加物からジエノフイル基を容易に除去する
ことができ、この付加物では、上述のビタミン
D3付加物とは対照的にヒドロキシル化ビタミン
Ｄ化合物に転位する間に立体配置が維持されてい
る。 上述のプレビタミンＤ化合物は次の一般式２： （式中、ＲおよびR′は上述のものと同一のも
のを示す）で表わされる。適当なプレビタミンＤ
化合物は、プレビタミンD3およびプレビタミン
D3と脂肪族または芳香族のカルボン酸とのエテ
スル化生成物あるいは適当なエーテル化剤とのエ
ーテル化生成物である。 適当なエテスル化剤は２〜５個の炭素原子を有
するアルキルクロロカーボネート、または芳香族
カルボン酸、１〜４個の炭素原子を有する飽和脂
肪族カルボン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタ
シスルホン酸、トリフルオロ酢酸、またはエステ
ル化反応に適したこれらの酸の誘導体である。エ
ーテル形態の不安定な水酸基を保護するには、か
かる目的に知られているすべてのエーテル化剤、
例えば、トリフエニルメチルハライド、２，３−
ジヒドロピラン、またはトリアルキルシリルハラ
イドまたはトリアルキルシリルエトキシメチルハ
ライドでそのアルキル基が１〜６個の炭素原子を
有するものが原則として適当である。この目的に
特に適当なのはトリメチルシリルクロリド、tert
−ブチルジメチルクロリドまたはトリメチルシリ
ル−エトキシメチルクロリドである。この理由は
これらのエーテル化剤は保護すべき水酸基と直ち
に反応してエーテル官能基を生成し、この基は一
方では反応雰囲気下に充分安定であり、他方では
容易に脱離してもとの水酸基に戻すことができる
からである。tert−ブチルジメチルシリルクロリ
ドが好ましい。この理由はtert−ブチルジメチル
シリル基が保護基として極めて適当であることが
分つたからである。 「J.Am.Chem.Soc」94（17）、第6190〜6191頁
（1972）には、tert−ブチルジメチルシリル基を
用いて水酸基を保護することが示されている。し
かし、ビタミンＤ化合物またはプレビタミンＤ化
合物中の不安定な水酸基を保護するために上記シ
リル基を用いることは記載されていない。tert−
ブチルジメチルシリルクロリドとの反応は、上述
の「J.Am.Chem.Soc.」94（17）、第6190〜6191
頁（1972）に記載されているように、即ち不活性
有機溶媒例えばジメチルホルムアミド中で、有機
塩基例えばイミタゾールの存在下に、０℃と溶媒
の沸点との間の温度好ましくは室温でtert−ブチ
ル−ジメチルシリルクロリドとアルコールとを互
に反応させることにより実施することができる。 上述のようなプレビタミンＤ化合物の付加物の
1α−ヒドロキシル化は、上述のような種々の方
法で、即ちクロム含有酸化剤または二酸化セレン
と反応させた後に還元することにより、あるいは
臭素化剤と反応させた後に加水分解することによ
り実施することができる。 クロム酸、ピリジンジクロメート、tert−ブチ
ルクロメート、ビス（テトラブチルアンモニウ
ム）ジクロメートまたはクロムトリオキシド−
３，４−ジメチルピラゾール錯体がクロム含有酸
化剤として好ましい。正しい立体配置を得るに
は、水素化アルミニウムリチウムと塩化アルミニ
ウムとの反応生成物が還元剤として好ましい。酸
化は極性有機溶媒、例えばジクロロメタンのよう
な塩素化脂肪族炭化水素中で、０℃と使用溶媒の
沸点との間の温度好ましくは室温で行うのが普通
である。上述の還元剤による還元は、溶媒である
エーテル例えばテトラヒドロフラン中で、−100℃
〜０℃の温度好ましくは−50℃〜−80℃の温度で
行うのが好ましい。還元の前に行う酸化により所
望の1α−ヒドロキシ付加物化合物が満足できる
立体化学的純度、即ち約80％の純度で生成する。 プレビタミンＤ化合物の付加物とクロム含有酸
化剤との反応ではプレビタミンＤ化合物の１位に
ケト基を生成することができるが、この反応は必
ずしも容易に進行するとは限らないので、酸化を
行う前に１位をヒドロキシル化または臭素化する
のが好ましいことが多い。このヒドロキシル化は
臭素化合物と反応させた後に加水分解を行うこと
により実施するのが最良である。生成する立体異
性体混合物、即ち1α−および1β−ヒドロキシプ
レビタミンＤ化合物の付加物混合物は酸化するこ
とができる。かかる酸化は、上述の酸化剤を用い
て行うほかに二酸化マンガンを用いて行うことが
できる。生成するケトンの立体特異的
（stereospecific）還元により所望の1α−ヒドロキ
シ付加物化合物が生成する。また臭素化プレビタ
ミンＤ付加物化合物も直接酸化反応させることが
できる。かかる酸化のためには、クロム含有酸化
剤が最適で、特にビス（テトラブチルアンモニウ
ム）ジクロメートまたはピリジンジクロメートが
好ましい。この臭素化合物は単離する必要がな
い。臭素化反応の直後に、中間体として生成した
臭素化合物を含有する反応混合物を酸化反応させ
ることができる。 また、加水分解後に得られる立体異性体混合物
から1α−ヒドロキシ−プレビタミンＤ化合物の
付加物を単離できるのは勿論で、この結果上述の
酸化および還元を省略できる。しかし、純粋な
1α−立体異性体を良好な収率で得るには、１−
ケト化合物を経由するバイパスが好ましい。上述
の臭素化には臭素化合物としてＮ−ブロムサクシ
ンイミド、Ｎ，N′−ジブロムジメチルヒダント
インまたはＮ−ブロムフタルイミドを用いるのが
好ましく、次いで水と水混和性有機溶媒との混合
物を用いて加水分解を行うのが普通である。臭素
化反応はハロゲン化物を含有する有機溶媒、例え
ば、塩素化脂肪族炭化水素、例えば、四塩化炭素
中、または脂肪族炭化水素、例えばｎ−ヘキサン
中、または上述の溶媒の混合物中で、酸捕促剤、
例えば有機塩基、例えばＳ−コリジンの存在下
に、照射下あるいは触媒量のラジカル反応開始剤
化合物、例えば過酸化物またはアゾ化合物、例え
ばα，α′−アゾイソブチロニトリルの存在下に、
室温と使用溶媒の沸点との間の反応温度で、好ま
しくは溶媒の沸点で行うのが好ましい。溶媒を留
出させた後に、生成した１−臭素化合物を水と水
混和性有機溶媒例えばジオキサンまたはアセトン
との混合物で加水分解する。この加水分解は、銀
イオンを例えば担体であるリセツト上の炭酸銀の
形態で存在させて行うか、あるいは湿つた二酸化
ケイ素を用いて行うことができる。 1α−ヒドロキシル化付加物の保護基の除去は
かかる基を除去するそれ自体既知の方法で行うこ
とができる。例えば、保護基であるtert−ブチル
ジメチルシリル基は、「J.Am.Chem.Soc.」94
（17）、第6190〜6191頁（1972）に記載されている
ように、不活性有機溶媒例えばテトラヒドロフラ
ンのようなエーテルの存在下に、弗素化合物例え
ばテトラブチルアンモニウムフルオリドと反応さ
せることにより除去できる。また、酸、所要に応
じて担体例えば二酸化ケイ素に吸着させた酸を用
いて脱離を行うこともできる。保護基であるジエ
ノフイル基は、「Liebigs Ann.Chem.」1978、第
745〜756頁中に４−フエニル−１，２，４−トリ
アゾリン−３，５−ジオン−１，２−ジイル基の
場合について記載されているようにして、即ち所
要に応じて１種または２種以上の酸化剤の存在下
に、プロトン性溶媒、非プロトン性溶媒またはこ
れらの混合物中で塩基と反応させることにより、
好ましくはアルコール例えばメタノールまたはｎ
−ブタノール中で、０℃と使用アルコールの沸点
との間の温度好ましくはアルコールの沸点でアル
カリ金属水酸化物と反応させることにより簡単に
除去できる。またアルカリ金属水素化物例えば水
素化アルミニウムリチウムにより、不活性非プロ
トン性溶媒中で、アルコール中のナトリウムアル
コラートを用いて、あるいはＳ−コリジンを用い
て脱離を行うことができる。 保護基であるジエノフイル基の除去は適当なそ
れぞれの時点、例えば１位に水酸基を導入した後
に行うことができる。この場合には立体異性体混
合物は好ましくは次のようにして純粋な1α−ヒ
ドロキシ−プレビタミンD3に転換する必要があ
る：加水分解後に得られた前述の立体異性体混合
物から両保護基、即ちジエノフイル基および例え
ばシリルエーテル基を除去すると1α−と1β−ヒ
ドロキシビタミンD3との混合物が生成する。こ
の混合物を好ましくは二酸化マンガンで酸化する
と対応する１−オキソ−プレビタミンD3が生成
し、この化合物は、1α−ヒドロキシ付加物化合
物を製造する場合について前述したように、所望
の1α−ヒドロキシビタミンＤ化合物に立体特異
的に還元することができる。 1α−ヒドロキシ−プレビタミンD3は上述の方
法により十分に精製できる結晶質状態で得ること
ができる。 また、タキステロール化合物、即ち次の一般式
2a： （式中のＲおよびR′は上述のものと同一のも
のを示す）で表わされる化合物好ましくはタキス
テロールと、次の一般式３： （式中のA′およびB′は上述のものと同一のも
のを示す）で表わされるジエノフイルとの付加物
は原則として1α−ヒドロキシル化ビタミンＤま
たはプレビタミンＤ化合物の製造に用いることが
できることが分つた。 プレビタミンＤ化合物は文献において既知であ
る。1949年という早い時期にはVelluz等（「Bull.
Soc.Ch.Fr.1949，501）はプレビタミンD3を発見
し、1955年にはKoevoet（「Recueil」74（1955），
788−792）はこの化合物を論文に発表した。これ
らの報文からプレビタミンD3はビタミンD3から
エキリブレーシヨン（equilibration）により得る
ことができるが、極めて好ましくない構造上の変
化の結果として温度が僅か上昇すると極めて容易
に出発物質に転化する。しかも、プレビタミン
D3は結晶質でなく、従つて純粋な形態で得るこ
とは実質的に不可能である。このような不安定性
および取扱いの困難性はおそらく、従来文献にお
いてプレビタミンＤ化合物が合成の目的にはほと
んど留意されていなかつた理由であろう。本質的
に同じことがプレビタミンD3の立体異性体、即
ちタキステロールに当てはまり、このことはまた
「Recueil」74、1955、第788−792頁においても議
論されている。上述の米国特許第4202829号明細
書では、酸化セレンでアリル位置を酸化する際の
出発物質としてプレビタミンＤ化合物が示されて
おり、この際熱異性化後に所望の１−ヒドロキシ
ル化ビタミンＤ化合物を得ることができる。しか
し、プレビタミンＤ化合物が、上記特許明細書に
おいて出発物質として挙げられている他の立体異
性体、例えばビタミンＤ化合物または５，６−ト
ランス−ビタミンＤ化合物より好ましいという印
象は得られないので、同様な劣つた立体選択性が
予期される。従つて、不安定なプレビタミンＤま
たはタキステロール化合物、例えばプレビタミン
Ｄまたはタキステロールまたはこれらの化合物の
１種の誘導体と適当なジエノフイル、例えば４−
フエニル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−
ジオン、ジエチルアゾジカルボキシレートまたは
１，４−フタラジンジオンとの反応が、再結晶に
よる精製を全く問題なく行うことのできるような
安定な付加物を生成することは、驚くべきことで
ある。 上述のプレビタミンＤまたはタキステロール化
合物と一般式３（式中のA′およびB′は上述のもの
と同一のものを示す）で表わされるジエノフイル
との付加物は、関連する化合物を製造するそれ自
体既知である方法で製造することができる。例え
ば、この付加物はビタミンＤ化合物と４−フエニ
ル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン
との付加物を製造するのに既知である方法、例え
ば上述の文献「J.Org.Chem.」第41巻、第12号、
第2098〜2101頁（1976）及び「Liebigs.Ann.
Chem.」1978、第745〜756頁に記載されている方
法で製造できる。このためには、プレビタミンＤ
またはタキステロール化合物とジエノフイルとを
不活性有機溶媒、例えばエテスル例えば酢酸エチ
ル、塩素化脂肪族炭化水素例えばジクロロメタ
ン、芳香族炭化水素例えばトルエン、エーテル例
えばテトラヒドロフラン、ケトン例えばアセト
ン、またはこれらの溶媒の混合物中で、室温また
はこれより僅かに低い温度、好ましくは約０℃で
反応させる。 プレビタミンＤまたはタキステロール化合物と
してはプレビタミンD3、タキテスロール、また
はこれらの化合物の１種と脂肪族または芳香族カ
ルボン酸とのエテスル化生成物あるいは適当なエ
ーテル化剤とのエーテル化生成物を選定するのが
好ましい。 本発明においては、上述のプレビタミンＤ化合
物と一般式３で表わされるジエノフイルとの付加
物は異なる方法で、即ち適当な有機溶媒中で対応
する７−デヒドロコレステロール化合物に紫外線
を照射し、次いで未転化出発物質を回収した後に
照射生成物とジエノフイルとを反応させることに
より製造することができることを見い出した。７
−デヒドロコレステロール化合物としては次の一
般式４： （式中のＲおよびR′は上述のものと同一もの
を示す）で表わされる化合物、例えば、７−デヒ
ドロコレステロール、あるいはこれらのエテスル
またはエーテルを用いるのが好ましい。紫外線照
射は、不活性有機溶媒好ましくはテトラヒドロフ
ランまたはジエチルエーテルのようなエーテル中
で、室温またはこれより僅かに低い温度で行う。
照射後に未転化の出発物質を、例えば、適当な溶
媒から晶出させた後に濾過することにより回収す
ることができる。次に行われる一般式３で表わさ
れるジエノフイルとの反応はほぼ同じ温度で不活
性有機溶媒好ましくはジクロロメタンのような塩
素化脂肪族炭化水素の溶液中で行う。 次に本発明を実施例および参考例について説明
する。 参考例 １ プレビタミンD3−ブチレートと４−フエニル
−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン
との付加物の製造 (a) 約０℃に冷却した乾燥ジクロロメタン90mlに
17.77ｇのビタミンD3（式５、Ｒ＝１，５−ジメ
チルヘキシル）、4.03ｇの酪酸および0.656ｇの
ジメチルアミノピリジンを溶解した溶液に、０
℃において窒素雰囲気下に9.54ｇのジシクロヘ
キシルカルボジイミドを添加した。０℃で10分
間かきまぜた後に反応混合物を室温に達するま
で静置した。このエテスル化反応後に薄層クロ
マトグラフイーを行つた（溶離剤：イソオクタ
ン／酢酸エチル＝95／５）。３〜４時間後に、
生成した懸濁液を濾過し、しかる後に沈澱をジ
クロロメタンで洗浄した。濾液と洗液とを一緒
にし、0.1N塩酸および飽和NaCl溶液で順次洗
浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し
た。減圧下に濃縮した後に、残留物を少量のア
セトンに溶解し、次いで生成した溶液を０℃〜
−20℃の温度まで冷却した。所望のブチレート
（式６）が晶出した。生成物を濾別した。収量
は18.354ｇ、融点60℃。 (b) 23.11ｇのビタミンD3−ブチレート（式６）
を丸底フラスコに入れ、油浴上で融解させた。
生成したほぼ透明な淡黄色の融成物を110〜120
℃の温度に45分間維持した。70℃に冷却後、こ
の融成物に99mlの冷アセトンを加えた。次いで
生成した溶液を８℃までさらに冷却し、数個の
ビタミンD3−ブチレート結晶を種晶として添
加した。この反応混合物を−20℃で12時間静置
した後に結晶質物質を濾別した。この物質は
11.7ｇの未転化ビタミンD3−ブチレートであつ
た。液を減圧下に最高20℃で蒸発させた。残留
物は淡黄色樹脂状物質で、その重量は10.9ｇで
あつた。この物質はビタミンD3−ブチレート
（式６）とプレビタミンD3−ブチレート（式
７）との混合物であつた。確認は薄層クロマト
グラフイーにより行つた。 (c) 7.25ｇの４−フエニル−１，２，４−トリア
ゾリン−３，５−ジオンを90mlの乾燥ジクロロ
メタンに溶解した溶液を、窒素雰囲気下に０℃
でかきまぜながら、ビタミンD3−ブチレート
（式６）とプレビタミンD3−ブチレート（式
７）との混合物18.8ｇを330mlの乾燥ジクロロ
メタンに溶解した溶液に滴下した。この溶液は
反応の終りに淡黄色になつた。この溶液を減圧
下に濃縮し、次いで油状残留物を少量のアセト
ンに溶解した。所望のプレビタミンD3−ブチ
レートと４−フエニル−１，２，４−トリアゾ
リン−３，５−ジオンとの付加物（式８）が−
10℃で晶出し、これを濾別し、次いで冷ヘキサ
ンで洗浄した。濾液を濃縮することにより第２
の分量の結晶質の付加物が生成した。この結晶
質物質を集め、アセトンで再結晶し、冷ヘキサ
ンで洗浄した。収量14.87ｇ。物理化学的特
性：UV：λnax＝218nｍ；Rf（酢酸エチル／イ
ソオクタン：３／７）＝0.34；融点：153℃式８
に示す構造はＸ線回折分析により求めた。 参考例 ２ 1α−ヒドロキシビタミンD3の製造 (a) 13.675ｇの付加物（式８）を200mlの乾燥メ
タノールに溶解した溶液に12ｇの炭酸カルシウ
ムを懸濁させ、次いで45分間還流させた。生成
した懸濁液を減圧下に濃縮し、次いで残留物を
水とジエチルエーテルとの混合物に溶解した。
エーテル相を分離し、希硫酸（100mlの水中の
14mlの濃硫酸）、炭酸ナトリウム溶液および飽
和NaCl溶液で順次洗浄した。硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した後に、有機相の溶媒を留出させ
た。残留物を少量のアセトンから晶出させ、
10.86ｇの所望のアルコール〔式９）を得た。
融点：153〜153.5℃。 (b) アルコール（式９）11.79ｇ、イミダゾール
3.587ｇおよびtert−ブチルジメチルシリルクロ
リド4.450ｇを200mlのジメチルホルムアミドに
溶解した溶液を窒素雰囲気下に室温で45分間か
きまぜた。15分後に白色結晶質沈澱が生成し
た。45分後に２個の透明相が生成するまでヘキ
サンを加えた。ジメチルホルムアミド相をヘキ
サンで抽出し、集めたヘキサン相を0.1N塩酸、
水、重炭酸ナトリウム溶液および飽和NaCl溶
液で順次洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で
乾燥した。減圧下に濃縮した後に、油状残留物
を200mlの沸騰アセトニトリルに溶解した。冷
却した際に所望のシリルエーテル（式10）が
13.47ｇの収量で晶出した。融点137℃。式８の
ブチレートの1H NMRスペクトルと比較した
際の1H NMRスペクトルの変化：δ＝4.93に
おける信号はδ＝3.78に移行した（1H，ｍ，
C3−Ｈ）。 参考例２(b)におけると本質的に同様にして、
プレビタミンD3と４−フエニル−１，２，４
−トリアゾリン−３，５−ジオンとの付加物の
トリメチルシリルエーテルを75％の収率で得
た。融点165〜167℃。UV（CH3OH）：λnax＝
217nm；Rf（ヘキサン／アセトン：８／２）＝
0.40。 (c) 592mgのＮ−ブロモサクシンイミドおよびα，
α′−アゾイソブチロニトリルの結晶を、1.50ｇ
のシリルエーテル（式10）を20mlの乾燥四塩化
炭素に溶解した溶液に添加した。生成した溶液
を窒素雰囲気下に５〜10分で110〜120℃まで加
熱した。次いでこの溶液を氷浴中で冷却し、次
いでセリツトで濾過した。溶媒を減圧下に留出
させ、次いで残留物を15mlのアセトンに溶解し
た。0.3mlの水をこの溶液に緩徐に滴下し、次
いでセリツト上の1.3ｇの炭酸銀を少量ずつ加
え、反応混合物を光から遮蔽した。反応後に薄
層クロマトグラフイー（溶離液：ベンゼン／ア
セトン＝９／１）を行つた。10時間後に反応混
合物をセリツトで濾過し、次いで溶媒を減圧下
に留出させた。残留物をジエチルエーテルに溶
解し、飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥した。減圧下に濃縮し、溶離液と
してベンゼン／酢酸エチル80／20（ｖ／ｖ）を
用いてカラムクロマトグラフイーにより精製し
た後に、全部で783mgの生成物を得た。この生
成物は式11および12のアルコールの混合物502
mgと、式11のアルコール126mgと、式12のアル
コール155mgとからなつていた。全反応生成物
中の式11および式12のアルコールの重量比は
３：７で、NMR分光分析法によりこれを求め
た。式11のアルコールのRf値：Rf（ベンゼン／
酢酸エチル＝８／２）：0.39；Rf（ベンゼン／酢
酸エチル＝９／１）：0.38。式12のアルコール
のRf値：Rf（ベンゼン／酢酸エチル＝８／
２）：0.33；Rf（ベンゼン／酢酸エチル＝９／
１）：0.30。 (d) 式11および式12のアルコールの混合物931mg
を1.5mlの乾燥塩化メチレンに溶解した溶液を、
1.015ｇのピリジンジクロメートを2.5mlの乾燥
塩化メチレンに溶解した溶液に加えた。室温で
10時間静置した後に、約10mlのジエチルエーテ
ルを加えた。生成した懸濁液を濾過し、次いで
沈澱をエーテルで洗浄した。エーテル部分を集
め、これから溶媒を減圧下に留出させ、しかる
後に残留物をカラムクロマトグラフイーにより
精製した。この際溶離液として容量比９：１の
イソオクタンと酢酸エチルとの混合物を用い
た。所望のシリルエーテル−エノン（式13）を
702mgの収量で得た。融点97〜98℃。13C NMR
−スペクトルにおいてエノン系の信号が131.1、
149.5および195.0ppmで観察された。 UV：λnax＝222nm；240nmにおいてシヨル
ダー。 (e) また、式13のシリル−エーテルエノンは中間
体として生成した臭素化合物を単離せずに直接
酸化することにより式10のシリルエーテルから
製造することができた。 参考例２(a)に記載したようにして得た式10の
シリルエーテル1.0ｇを16mlの乾燥ヘキサンに
溶解した溶液に、0.196mlのコリジン、触媒量
のビス（４−tert−ブチルシクロヘキシル）パ
ーオキシジカーボネートおよび425mgのジメチ
ルジブロモヒダントインを順次加えた。20分後
にこの懸濁液をセリツトで濾過し、乾燥ヘキサ
ンで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、10mlの
乾燥クロロホルムに溶解した。5.8mgのビス
（テトラブチルアンモウム）ジクロメートを上
述の溶液に加え、この反応混合物を２時間還流
させた。室温まで冷却した後に生成した懸濁液
をシリカゲルで濾過し、250mlのジエチルエー
テルで洗浄した。濾液と洗液とを一緒にし、こ
れを減圧下に濃縮した。この残留物をカラムク
ロマトグラフイーにより精製した。この際溶離
液としてヘキサン／アセトン＝95／５を用い
た。得られた化合物は参考例２(d)に記載したよ
うにして製造した化合物（式13）と同一であつ
た。 同様にして上述の付加物のトリメチルシリル
エーテルを対応するシリル−エーテルエノンに
転化することができた。得られたトリメチルシ
リルエーテル−エノンをテトラヒドロフランに
溶解し、さらに精製せずに希釈した（1.5M）
塩酸溶液で処理することにより所望の式14のア
ルコール−エノン（物理化学的特性については
参考例２(e)参照のこと）に直接転化した。 (f) また、式13のtert−ブチルジメチルシリルエ
ーテル−エノンは下記のようにして製造するこ
とができた。 参考例２(c)に記載したようにして式10のシリ
ルエーテルの臭素化反応により１−臭素置換化
合物を製造した。臭素化後に10ｇの残留物を60
mlのジクロロメタンに溶解した。この溶液に10
ｇのピリジンジクロメートを加え、次いでこの
反応混合物を室温で18時間かきまぜた。500ml
のジエチルエーテルで希釈した後に反応混合物
を濾別した。濾液を減圧下に濃縮し、3.5ｇの
化合物を得た。この化合物は参考例２(d)に従つ
て製造した式13の化合物と同一であつた。 (g) テトラブチルアンモニウムフルオリドをテト
ラヒドロフランに溶解した１モル溶液10.2ml
を、700mgの式13のエノンおよび0.47mlの酪酸
を10mlのテトラヒドロフランに溶解した溶液
に、窒素雰囲気下に−10℃で滴下した。室温で
３時間かきまぜた後に、反応混合物を約10mlの
ジエチルエーテルで希釈し、飽和重炭酸塩溶液
および飽和NaCl溶液で順次洗浄した。次いで
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下
に濃縮した。この残留物をクロマトグラフイー
で精製し、この際溶離液として容量比９：１の
ベンゼンとアセトンとの混合物を用いた。所望
のアルコール−エノン（式14）を528mgの収量
で得た。融点101〜102℃。 (h) 激しくかきまぜながら、308mgの塩化アルミ
ニウムを3.86mlの乾燥テトラヒドロフランに溶
解した溶液を、263mgの水素化アルミニウムリ
チウムを20mlの乾燥テトラヒドロフランに懸濁
させた懸濁液に室温で滴下した。この懸濁液に
３mlの乾燥テトラヒドロフラン中の式14のアル
コールエノン428mgを−70℃で滴下した。−60℃
で１時間かきまぜた後に約２mlのジエチルエー
テルを添加し、次いで５％塩酸を加えた。反応
混合物を室温にした後に、有機相を分離し、次
いで５％塩酸、飽和重炭酸溶液および飽和
NaCl溶液で順次洗浄した。硫酸マグネシウム
上で乾燥した後に溶液を減圧下に濃縮し、次い
でカラムクロマトグラフイーにより精製し、こ
の際溶離液として容量比８：２のベンゼンとア
セトンとの混合物を用いた。所望のジオール
（式15）を421mgの収量で得た。融点165〜167℃
（ジエチルエーテル）。Rf（ベンゼン／アセトン
＝７／３）：0.25。 【表】 実施例 １ 1α−ヒドロキシ−プレビタミンD3の製造 参考例２(h)に記載したようにして得た精製した
式15のジオールを500mgの分量で25mlのメタノー
ルに溶解した。25mlの15N KOH水溶液を添加し
た後に、反応混合物を油浴内で110℃で加熱した。
次いで反応混合物を氷と水との混合物上に注ぎ、
次いでジエチルエーテルで抽出した。有機相を
NaHCO3水溶液およびNaCl溶液で順次洗浄し
た。溶媒を蒸発させた後に312mgの結晶質生成物
を得た。ジエチルエーテルで再結晶して次式30： （式中のＲは１，５−ジメチルヘキシルを示
す）で表わされる1α−ヒドロキシ−プレビタミ
ンD3を得た。UV（CH3OH）：λnax＝260nm。構
造はそのNMRスペクトルにより確定した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 式中、Ｒは１，５−ジメチルヘキシル基を表わ
す、 で示される実質的に純粋な結晶質状態の1α−ヒ
ドロキシ−プレビタミンD3。
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