JPS5823662A - ４−置換アゼチジノンスルホン酸塩誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は４−置換アゼチジノンスルホン酸塩誘導体、更
に詳しくは抗菌活性を有する新規４−置換−２−オキソ
−１−アゼチジンスルホン酸塩誘導体とその製造法およ
び該誘導体製造のために有用な新規中間体に関する。

〔式中、ｋは水素またはメトキシ；に□はアシル；Ｒ２
ハアルキル、ハロアルキル、アリールまたはアリールア
ルキル；鯉は水素またはカチオンを表わす。〕 で示される本発明の新規４−置換−２−オキソ−１−ア
ゼチジンスルホン酸塩誘導体（以下β−ラクタム類と略
称する。）は抗菌活性を有する。

本発明のβ−ラクタム類を記載するために用いられる種
々の用語の意義を以下に詳述する。これらの意義は、そ
れぞれ個別に存在するかまたはより大なる基の一部とし
てのいずれであっても本明細書を通じて（用語の意義が
特定の例において限定されるものでない限り）用いられ
るような用語に適用される。

アルキルおよびアルコキシはそれぞれ直鎖もしくは分枝
状の双方の基を包含する。これらの基はそれぞれ炭素数
１〜１０の基が好ましい。

アルカノイルおよびアルケニルはそれぞれ直鎖もしくは
分枝状の双方の基を包含する。これらの基はそれぞれ炭
素数１〜１０の基が好ましい。

シクロアルキルおよびシクロアルケニルはそれぞれ炭素
数３．４，５．６または７の基を包含する。

ハロおよびハロゲンはそれぞれフルオロ、クロロ、ブロ
モおよびヨードを包含する。

アリールはフェニルおよび置換フェニル（アミ／（−Ｎ
Ｈ２）、、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル
、アルキル（炭素数１〜４の基を包含する。）またはア
ルコキシ（炭素数１〜４の基を包含する。）から選ばれ
る置換基１，２ないし３個で置換されたフェニル）を包
含する。

アシルは有機酸（すなわちカルボン酸）からヒドロキシ
ル基を除くことにより誘導されるすべての有機基を包含
する。ある種のアシル基が好ましいのは言うまでもない
が、本発明の範囲がこれらの好ましい基に限定されるも
のと理解されるべきではない。アシル基として、６−ア
ミノペニシラン酸とその誘導体および７−アミツセフア
ロスボ。

ラン酸とその誘導体を包含するβ−ラクタム抗生物質を
アシルするために従来使用されているアシル基が例示さ
れる〔たとえばフリン編アカデミク・プＬ／ス刊（Ｆｌ
ｙｎｎ、　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ　（１９７２
年）’）：セファロスポリジズ・アンド・ペニシリンズ
（Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎｓ　ａｎｄ　Ｐｅｎ１ｃ
ｉｌｌｉｎｓ）、ドイツ国公開第２，７１６，６゜７７
号（公開日＝１９７８年１０月１０日）、ベルギー国特
許第８６７゜９９４号（公告日：１９７８年１２月１１
日）、米国特許第４，１５２，４３２号（特許日：１９
７９年５月１日）、同特許第３，９７１，７７８号（特
許日：１９７６年７月２７日）、同特許第４．１７２゜
讐９９号（特許日：１’Ｊ７９年１０月２３日）、英国
特許第１，３４８，８９４号（公告日：１９７４年３月
２７日）参照〕。本発明において、上記文献の一部から
種々のアシル基を引用することができる。アシル基を更
に具体的に以下に例示する。

しかし例示するアシル基を限定するものと見なすべきで
はない。かかるアシル基は下記のとおりである。

（ａ）式：　　Ｒａ−Ｃ−で示される脂肪族アシル基〔
基中、Ｒａはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、
アルケニル、シクロアルケニル、シクロへキサジェニル
、置換アルキルまたは置換アルケニル（ハロゲン、シア
ノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、アルキルチオもしく
はシアンメチルチオから選ばれる置換基１個ないしそれ
以上で置換されたアルキルまたはアルケニル）を表わす
。〕。

で示される炭素環式芳香族基 〔基中、ｎは０，１．２または３、Ｒｂ、　Ｒｃおよび
Ｒｄはそれぞれ個別に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニ
トロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素数１
〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシまたはアミ
ノメチル、Ｒｅはアミノ、ヒドロキシ、カルボキシル塩
、保護されたカルボキシル、ホルミルオキシ、スルホ塩
、スルホアミ−）塩、アジド、ハロゲン、ヒドラジノ、
アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノまたは〔（ア
ルキルチオ）チオキソメチルコチオを表わす。〕。

好ましい炭素環式芳香族アシル基は次のものを（ここに
Ｒｅはカルボキシル塩またはスルホ塩が好ましい。）で
示される基。

０　　　　　　　　　　　　　　　　　　００１ Ｒｆ−０−ＣＨ２−Ｃ−１Ｒ（Ｓ　ＣＨ２Ｃ−１または
１ｔｆ−Ｃ−Ｃ−で示される異項環芳香族基 〔基中、ｎは０，１．２または３、Ｒｅは前記と同意義
、ｋ「は窒素、酸素または硫黄原子１，２゜３ないし４
個（好ましくは１ないし２個）を含む置換あるいは非置
換５，６もしくは７員異項環基を表わす。〕。

異項環基の例として、チェニル、フリル、ピロリル、ピ
リジニル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリル、ピリ
ミジニル、およびテトラゾリルがあげられる。置換基の
例としてノ＼ロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シ
アノ、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、
炭素数１〜４の示される基があげられる。

好ましい一項環芳香族アシル基は、Ｒ（が２−アミノ−
４−チアゾリル、２−アミノ−５−ハロー４−チアゾリ
ル、４−アミノピリミジン−２−イノビリジン−２−イ
ルである前記異頃環芳香族アシル基を包含する。

〔（４−置換−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニルの
ような炭素環式芳香族基およびＢ＝ｆの定義に含まれる
ような異項環芳香族基を包含する。）　、Ｒｈはアルキ
ル、置換アルキル（ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ
もしくはメルカプトから選ばれる置換基１個ないしそれ
以上で置換されたアルキル）、アリールメチレンアミノ
（すなわち−Ｎ＝ＣＨ−Ｒｇで示される基（ｋｇは前記
と同意義））、アリ〇 一ルカルボニルアミノ（すなわち−ＮＨ−Ｃ−Ｒｇで示
される基（ｋｇは前記と同意義）、またはアルキルカル
ボニルアミノを表わす。〕。

好ましい〔〔（４−置換−２，３−ジオキソ−１−ピペ
ラジニル）カルボニル〕アミノ〕アリールアセチル基は
、Ｒｈがエチル、フリルメチレンアミノまたは２−フリ
ルメチレンアミノである基を包含する。

（ｅ）式：　−Ｃ−Ｃ＝Ｎ　−０−Ｒ１で示される（置
換オキｇ ジイミノ）アリールアセチル基 〔基中、Ｒｇは前記と同意義、Ｒｉは水素、アルキル、
シクロアルキル、アルキルアミノカルボニル、アリール
アミノカルボニル（すなわち−〇−ＮＨ−Ｒｇ−（示さ
れる基（Ｒｇは前記と同意義）〕、または置換アルキル
（ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、ア
ルキルチオ、芳香族基（Ｒｇで示されるような基）−カ
ルボキシル（その塩を含む。）、アミド、アルコキシカ
ルボニル、フェニルメトキシカルボニル、ジフェニルメ
トキ（１２ ジカルボニル、ヒドロキシアルコキシホスフィニル、ジ
ヒドロキシホスフィニル、ヒドロキシ（フェニルメトキ
シ）ホスフィニルまたはジアルコキシホスフィニル置換
基１個ないしそれ以上で置換されたアルキル）を表わす
。〕 好ましい（置換オキシイミノ）アリールアセチル基は、
Ｒｇが２−アミノ−４−チアゾリルである基を包含し、
またＲ１がメチル、エチル、カルボキシメチル、１−力
ルボキシ−１−メチルエチｌし、または２，２．２−１
−リフルオロエチルである基力≦好ルアミノ）アリール
アセチル基 ミド、（シアノアルキル）アミド、 前記式で示される（アシルアミノ）了り一ルアセチル基
のうち好ましい基は、ＲＪ力（アミノまたＣヨアミドで
ある基を包含し、またＲｇがフェニルまたは２−チェニ
ルである基が好ましい。

〔〔〔３−置換−２−オキソ−１−イミダゾｌノジニル
〕カルボニル〕アミン〕アリールアセチル基　・〔基中
、Ｒｇは前記と同意義、ｋｋは水素、アルキルスルホニ
ル、アリールメチレンアミノ（すなわち−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ
ｇて示される基（Ｒｇは前記と同意？ 義））、−Ｃ−一で示される基（−は水素、アルキルも
しくはハロゲン置換アルキル）、芳香族基（前記Ｒｇの
ような基）、アルキルまたは置換アルキル（ハロゲン、
シアノ、ニトロ、アミノもしくはメルカプトから選ばれ
る置換基１個ないしそれ以上で置換されたアルキル）を
表わす。〕。

前記式で示される〔〔３−置換−２−オキソ−１−イミ
ダゾリジニル〕カルボニル〕アミン〕アリールアセチル
基のうち好ましい基は、Ｒｇカフェニルまたは２−チェ
ニルである基を包含し、またｋｋが水素、メチルスルホ
ニル、フェニルメチレンアミノまたは２−フリルメチレ
ンアミノである基が好ましい。

本明細書を通じて用いられるカチオンは正に荷電した原
子または原子団を包含する。本発明のβ−ラクタム類の
窒素原子上の置換基ニーＳｏ３Ｍはすべでのスルホン酸
塩原子団を包含する。薬理学的に許容される塩が好まし
いのは言うまでもないが、他の塩も本発明化合物を精製
するため、または薬理学的に許容される塩製造のための
中間体として有用である。本発明のスルホン酸塩のカチ
オン部分は有機塩基または無機塩基のいずれからか得る
ことができる。かかるカチオン部分は次のようなイオン
を包含するが、これらに限定されるものではない：アン
モニウムイオン、置換アンモニウム（たとえばテトラ−
ｎ−ブチルアンモニウム（以下テトラブチルアンモニウ
ムと呼称する。）のようなアルキルアンモニウム）イオ
ン、アルカリ金属（たとえばリチウム、ナトリウムおよ
びカリウム）イオン、アルカリ土類金属（たとえばカル
シウムおよびマグネシウム）イオン、ピリジニウムイオ
ン、ジシクロヘキシルアンモニウムイオン、ヒドラバミ
ニウムイオン、ペンザチニウムイオン、Ｎ−メチル−Ｄ
−グルカミニウムイオンなど。

前記式〔■〕およびこれに続く記号の意義において説明
したようにＭ■は水素であることができる。

Ｍ■が水素である化合物はその分子中の正電荷および負
電荷によりこの技術分野においてしばしば分子内塩と呼
ばれる。

本発明は前記のようなβ−ラクタム類番こ指向されるも
のであって、このβ−ラクタム核の３位の対掌性中心に
おける立体化学は、天然産ペニシリン類（たとえばペニ
シリンＧ）の６位の炭素原子における配置、および天然
産セファマイシン類（たとえばセファマイシンＣ）の７
位の炭素原子の配置と同様である。

本発明のβ−ラクタム類〔１〕はグラム陰性およびグラ
ム陽性の範囲の微生物に対して活性を有する。本発明化
合物はこれを家畜（たとえばイヌ、ネコ、ウシ、ウマ）
およびヒトのような哺乳類の菌類感染症（泌尿管系感染
症および呼吸器感染症）を抑制するための薬剤として使
用することかできる。

哺乳類の菌類感染症を治療するためその必要のある哺乳
類に、本発明化合物を約１，４〜３５０〜／に９／日、
好ましくは約１４〜１００巧／に９／日の投与量で投与
することができる。本発明の新規β−ラクタム類を使用
する方法として、感染サイトにペニシリン類またはセフ
ァロスポリン類を到達させるために従来用いられている
すべての投与方法を適用することができる。かかる投与
方法は経口的、静脈内および筋肉内投与方法ならびに座
薬のような投与方法を包含する。

本発明化合物〔Ｉ〕は、式： 〔式中、Ａ□は保護基を表わす。ｋ２は前記と同意義。

〕 で示されるアゼチジンから製造することができる。

たとえば化合物ＣＩＤの１位にスルホ基（Ｓ０３０）を
導入して、式： Ｍの 〔式中、Ｒ２、およびＡ□は前記と同意義。〕で示され
る対応する化合物を得る。この変換は、化合物ＣＩＤを
たとえばピリジンと三酸化硫黄の錯化合物で処理して反
応させることにより達成される。この反応は、有機溶媒
中または有機溶媒混合物、好ましくはジメチルホルムア
ミドのような極性溶媒とジクロロメタンのようなハロゲ
ン化炭化水素の混合物中で行なうことがアきる。この反
応により、ＭＯがピリジニウムイオンである化合物Ｃ■
〕を得る。あらかじめピリジンと三酸化硫黄の錯化合物
を形成させてこれを使用する代わりに、その反応系中、
試剤としてたとえばクロロスルホニルトリメチルシリル
エステルとピリジンを用いて錯化合物を形成させること
ができる。またジメチルホルムアミド−三ｉ化硫黄、２
−ピコリン−三酸化硫黄または２，６−ルチシンー三酸
化硫黄の錯化合物を用いてもよい。

上記操作により得られたピリジニウム塩（ＭＯがピリジ
ニウム塩である化合物〔■〕）を、常套の方法（たとえ
ばイオン交換樹脂を使用する方法、結晶化またはイオン
対抽出法）により他の塩に変換することができる。この
ような方法は生成物〔Ｉ〕または本発明の製造法におけ
る種々の中間体をそれぞれ他の塩に変換する方法にも適
用することができる。

アゼチジン〔■〕の１位にスルホ基を導入する方法とし
て、アゼチジン〔■〕をシリル化し、次いでシリル化し
た化合物をシリル置換反応に付することから成る別法に
より、化合物〔■〕を得ることができる。シリル化剤の
例としてモノシリルトリフルオロアセトアミド、トリメ
チルシリルクロリド／トリエチルアミン、およびビス−
トリメチルシリルトリフルオロアセトアミドがあげられ
、シリル置換反応のために有用な試剤の例としてクロロ
スルホン酸トリメチルシリルがあげられる。

次いで上記アゼチジン〔■〕を脱保護基処理して〔式中
、Ｒ２は前記と同意義。〕 で示される双性イオン化合物を得る。この脱保護基処理
は常套の方法で行なうことができ、存在する特定の保護
基（Ａ□）に依存する。たとえば酸（ギ酸またはトリフ
ルオロ酢酸など）で処理してトリフェニルメチルもしく
は【−ブトキシカルボニル保護基を開裂する。トリメチ
ルシリルヨーシトで処理するかまたは接触的水素化によ
り、ベンジルオキシカルボニルアミノ保護基を開裂する
ことができる。またホスゲンもしくは五塩化リンで処理
することによりアミド保護基を開裂することができる。

双性イオン化合物（ＩＶ）は新規中間体であって、それ
数本発明の必要部分を構成する。

得られた双性イオン化合物ＣＩＶ）から本発明化合物ｍ
　（Ｒが水素である化合物〔■〕）を得るため、常−の
アシル化法を適用することができる。このアシル化方法
に包含される方法として、カルボン酸ハライドまたはカ
ルボン酸無水物と反応させる方法が例示される。カルボ
ン酸との反応は、カルボジイミド体、およびその反応系
中で活性Ｅチル体を形成させることができる物質（たと
えばＮ　−ヒドロキシベンゾトリアゾール）の存在下に
最も容易に進行させることができる。アシル基（Ｒｏ）
が反応性官能基（たとえばアミノ基もしくはカルボキシ
ル基）を含む場合に、かかる官能基を保護し、次いでア
シル化反応を行なった後、得られた化合物を脱保護する
ことが必要なこともある。

ｋがメトキシである本発明のβ−ラクタム類〔Ｉ〕はＫ
が水素である相応するβ−ラクタム類〔■〕から得るこ
とができる。たとえば非メトキシ化合物〔■〕のアミド
窒素をハロゲン化して、たと〔式中、ｋｏ、Ｒ２および
ＭＯは前記と同意義。〕で示される中間体を得る。

この中間体〔■〕をメトキシ化剤（たとえびアルカリ金
属メトキシド）と反応させることにより、良がメトキシ
である本発明化合物〔■〕を得ることがてきる。この反
応は有機溶媒（たとえばジメチルホルムアミドのような
極性有機溶媒）中、低い温度で進行させることができる
。

ｋがメトキシである本発明化合物〔■〕は次に示す別法
によっても製造することができる。たとえはＡ　、−Ｎ
Ｈ−がカルバメート（Ａ１がベンジルオキシカルボニル
であるような基）である化合物ＣＩＩ＋をアルコキシ化
し、得られた化合物の１位にスルホ基を導入し、次いで
前記のような操作で脱保護系処理とアシル化処理を行な
うことにより、ｋがメトキシである化合物〔■〕を得る
ことができる。

なお、アゼチジノン〔■〕は種々の方法により合成する
ことができる。たとえば式： ’［［中、Ｒ３はアルキル、ハロゲン化アルキル、アリ
ールまたはアリールアルキルを表わす。Ｒ２およびＡｉ
は前記と同意義。〕 で示されるセコペニシリン類を酸化し、酸で処理するこ
とにより相応するアゼチジノンＣＩＤを得ることができ
る。

アゼチジノンＣＩＯは次の方法によっても製造すること
ができる。すなわちｃｉｓ−アゼチジノン〔■〕を、式
： ％式％ 〔式中、Ｘ■はカチオン（好ましくはアルカリ金属）を
表わす。Ｒ２は前記と同意義。〕で示されるチオレート
塩で処理して式：〔式中、Ｒ２およびＡｏは前記と同意
義〕で示されるジアステレオマーの混合物を得る。これ
らの化合物を通常のクロマトグラフィーまたは分別結晶
法で分離し、得られた化合物〔■〕またはＣＩＸ）を酸
化することにより、相応するアゼチジノンＣＩＩＩを得
ることができる。酸化剤として過マンガン酸カリウム、
オゾン、過酸化水素およびメタクロロ過安息香酸を′例
示することかできる。

アゼチジノンＣＩＯは、２−アゼチジノン−４−ジスル
フィド類を用いて製造してもよい。たとえば式： 〔式中、Ｒ２、Ｒ３およびＡｏは前記と同意義〕で示さ
れる２−アゼチジノン−４−ジスルフィド体をトリフェ
ニルホスフィンまたはトリメトキシホスフィンで処理し
て相応するアゼチジノン〔■〕を製し、これを酸化し、
酸で処理することにより、相応するアゼチジノンＣＩＯ
を得ることができる。

化合物〔ＶＤを処理して保護基（Ａ１）を脱離させ、異
なる基で再保護した後、酸化処理を行なってもよい。

また、アゼチジノンＣＩＤは、式： 〔式中、Ｒ４はアシルを表わす。〕 で示される二環式チアゾリンアゼチジノン類を用い、次
の方法によっても製造することかできる。

化合物〔刈〕と式： ％式％ 〔式中、Ｙは脱離させ得る基（ハロゲンであってよい。

）を表わす。Ｒ２は前記と同意義。〕で示される化合物
を反応させて式： 〔式中、Ｒ２およびＲ４は前記と同意義。〕で示される
相応する化合物を得る。この化合物〔■〕のに４が特定
の置換基であるときこれを脱アシル化することか必要な
こともある。この場合に脱アシル化を行ない（相応する
３−アミノ−２−アゼチジノンを製し）、このアミン基
を再保護した後、生成した化合物を酸化することにより
化合物間を得ることができる。

またアゼチジノン（Ｉｌ、］は次の方法によっても製造
することができる。すなわち、式： 〔式中、Ａ工は前記と同意義。〕 で示されるアゼチジノンとチオレート塩〔■〕を反応さ
せて相応するジアステレオマー〔■〕および〔■〕の混
合物を製し、この混合物を前記方法に従って処理するこ
とにより所望のアゼチジノンＣＩＤに変換することがで
きる。

更に、アゼチジノンＣＩＤは次に示す別法によっても製
造することができる。アゼチジノン〔活と、式： ％式％ 〔式中、Ｒ２およびＸ■　は前記と同意義。〕で示され
る塩を反応させて式： 〔式中、Ｒ２およびＡｏは前記と同意義。〕で示される
相応するジアステレオマーの混合物を得る。この化合物
を通常のクロマトグラフィーまたは分別結晶法で分離す
ることにより化合物〔■〕を得ることができる。

アゼチジノン〔■〕は、Ｒ２がメチルであるアゼチ凶 ジノン〔調〕と塩ＣＸＶＩを反応させて相応するジアス
テレオマーＣＸＶＤおよび〔双０の混合物を製し、これ
を前記のように分離することによっても得ることができ
る。

次に実施例をあげて本発明の好ましい化合物の製造法を
具体的に説明する。

実施例１ （３ｓ−ｃｉｓ）−３−アミノ−４−（メチルスルホニ
ル）−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸・分子内
塩の製造ニー Ａ、　　（３Ｒ−ｃｉｓ　）　−４−（メチルスルホニ
ル）−２−オキソ−３−（：　（トリフェニルメチル）
アミンシー１−アゼチジンスルホン酸テトラブチルアン
モニウム塩の製造ニー 無水ジメチルホルムアミド２０ｍｅ中、（ｃｉｓ）−〔
２−オキソ−３−〔（トリフェニルメチル）アミノコ−
４−アゼチジニル〕メチルスルホン２．０１ノとピリジ
ン−三酸化硫黄３．２ｙを７０°Ｃで２４時間攪拌する
。ジメチルホルムアミドを減圧下に留去し、残留油状物
をジクロロメタン５０．ｆに溶解する。溶液を硫酸水素
テトラブチルアンモニウム１．７ｙ含有氷水１００−に
注ぐ。ＩＮ水酸化カリウムでｐＨ５，３に調節する。有
機層を分離してこれを硫酸すＩ−ＩＪウムで乾燥し、溶
媒を留去し、油状物として標記化合物３．６ｙを得る。

Ｂ、　　（３５−ｃｉｓ　）−３−アミン−４−（メチ
ルスルホニル）−２−オキソ−１〜アゼチジンスルホン
酸・分子内塩の製造ニー （３Ｒ−ｃｉｓ　）　−４（メチルスルホニル）−２−
オキンー３−（（トリフェニルメチル）アミンシー１−
アゼチジンスルホン酸テトラブチルアンモニウム塩３．
４ｙをギ酸／ジクロロメタン（３：２）１５−に溶解し
、−５°Ｃで４０分間攪拌する。この溶液をエーテル２
０９　ｍｅに注ぎ、生成物を集めて乾燥し、標記化合物
０．９ｇを得た。融点１１０°Ｃ（分解）。

実施例２ Ｃ３Ｒ−（３α、４α（Ｚ）　）　’：］−３−４：　
Ｃ（２−アミノ−４−チアゾリル）−（メトキシイミノ
）アセチル〕アミン）−４−（メチルスルホニル）−２
−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸カリウム塩の製造
ニー 無水ジメチルホルムアミドｌ　Ｑ　ｍｅに、（３Ｓ−ｃ
ｉｓ）−３−アミノ−４−（メチルスルホニル）−２−
オキソ−１−アゼチジンス・ルホン酸・分子内塩（実施
例１参照）０．３４４ｙ、（Ｚ）−２−アミノ−α−（
メトキシイミノ）−４−チアゾール酢酸０．２０２ｙお
よびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．１７５ｙを
溶解する。溶液を０°Ｃに冷やし、トリエチルアミン０
．１０１ｙ、次いでジシクロへキシルカルボジイミド０
．２０２ｙのテトラヒドロフラン５−溶液を加え、４時
間攪拌を続ける。ジメチルホルムアミドを減圧下に留去
し、残留物ヲアセトン２０　ｍｅに溶解し、ジシクロヘ
キシル尿素を枦別する。沖液にペルフルオロブタンスル
ホン酸カリウム０．３４ｙを加えた後、標記化合物が沈
殿する。溶出液として水および水／アセトン（９：１）
を用い、標記化合物をＨＰ　２０樹脂上、カラムクロマ
トグラライ−に付し、標記化合物を含む分画を凍結乾燥
して精製し、生成物を得た。融点２１８°Ｃ（分解）。

実施例３ （３Ｒ−ｔｒａｎｓ　）　−３−アミノ−４−（メチル
スルホニル）−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸
・分子内塩の製造ニー 実施例１の処理におけるシス異性体の代わりに（ｔｒａ
ｎｓ　）　−Ｃ２−オキソ−３−（（１−リフェニルメ
チル）アミノシー４−アゼチジニル〕メチルスルホンを
用い、同様の処理を行なって標記化合物を得た。融゛点
１２７℃（分解）。

実施例４ ［３Ｒ−〔３α、４α（Ｒ）　〕〕〕〕７３−４　Ｃ（
４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル）カ
ルボニル〕アミン〕フェニルアセチル〕−４−（メチル
スルホニル）−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸
カリウム塩の製造ニー実施例２の処理における（Ｚ）−
２−アミノ−α−（メトキシイミノ）−４−チアゾール
酢酸の代わりに（Ｒ）−α−〔〔（４−エチル−２，３
−ジオキソ−１−ピペラジニル）カルボニル〕アミン〕
フェニル酢酸を用い、同様の処理を行なって標記化合物
を得た。融点１４９〜１５３℃（分解）。

実施例５〜８ 実施例１における（ＣｉＳ）−〔２−オキソ−３−Ｉ：
（＋−リフェニルメチル）アミノシー４−アゼチジニル
〕メチルスルホンの代わりに第１表１欄に示す化合物を
用い、実施例２における（ｚ）−２−アミノ−α−（メ
トキシイミノ）−４−チアゾール酢酸の代わりに第１表
■欄に示す酸を用い、実施例１および２と同様に処理し
て第１表■欄に示す生成物を得た。実施例６および７に
おいて連続反応の最終段階で脱保護紙処理する必要があ
る。

実施例６において保護された化合物とトリフルオロ酢酸
およびアニソールを一１５℃で処理することにより脱保
護を行なう。実施例７において保護されくこ化合物を接
触的（１０％パラジウム／炭素）に水素化することによ
り脱保護を行なう。

第１頁の続き ２４１１００　） （Ｃ０７Ｄ　４１７／１２ ［相］発明者　　ヘルマン・ブロイエル−ドイツ連邦共
和国シエーンホー フエン・ザウエルツアプシュト　・ ラーセ５番 ０発　明　者　チオ下−ル・デンツエル　　−ドイツ連
邦共和国レーゲンスブ ルク・レツシシグシュトラーセ １２番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 〔式中、ｋは水素またはメトキシ；に□はアシル、；に
   ２はアルキル、ハロアルキル、アリールまたはアＩＪ　
   −ＪＬ／ア＞、＋、ｕｚ；Ｍ■はＨま娼よカケオアを表
   わす。〕 で示される化合物。 ２、　　Ｒが水素である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ３、Ｒ２がアルキルまたはハロアルキルである特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ４、Ｒ２がアリールである特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ５、に２がアリールアルキルである特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ６、　　〔３Ｒ−［３α、４α（Ｚ）〕〕−〕〕３−１
   ：Ｃ−アミノ−４−チアゾリル）−（メトキシイミノ）
   アセチルコアミノ）−４−（メチルスルホニル）−２−
   オキソ−１−アゼチジンスルホン酸カリウム塩である特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７、　　Ｃ３Ｒ−［３α、４α（Ｒ）　）　）−３−（
   Ｃ〔（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニ
   ル）カルボニル〕アミン〕フェニルアセチル〕−４−（
   メチルスルホニル）−２−オキソ−１−アゼチジンスル
   ホン酸カリウム塩である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 υ 〔式中、Ｒ２はアルキル、ハロアルキル、アリールまた
   はアリールアルキルを表わす。〕で示される化合物。 ９、　　（３Ｓ−ｃｉｓ）−３−アミノ−４−（メチル
   スルホニル）−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸
   ・分子内塩である特許請求の範囲第８項記載の化合物。 １０、（３Ｒ−ｔｒａｎｓ　）−３−アミノ−４−（メ
   チルスルホニル）−２−オキソ−１−アゼチジンスルホ
   ン酸・分子内塩である特許請求の範囲第８項記載の化合
   物。 υ で示される化合物の製造法において、 で示される化合物をアシル化することを特徴とする製造
   法。 １２、式： （３） で示される化合物の製造法において、 で示される化合物の１位にスルホ基（ＳＯ３）を導入す
   ることを特徴とする製造法。