JPS5824580A - ピペリジン―３―イルインドールの新誘導体及びそれらの塩、それらの製造法並びにそれらを含む製薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明社、ピペリジン−３−イルインドールの新開導体
、それらの塩、それらの製造方法、それらの薬剤として
の使用及びこれらを含有する５ｉｔｓ組處物に関する。

しかして、本発明の主勉は、次の一般式■鼠 （ここで、翼は水素原子、１〜８個の炭素原子を含有す
るアルキル基又は７〜１２個の炭素原子を含有するアラ
ールキル基を表わし、 Ｘは水素若しくはハロゲン原子又は１〜８個の炭素原子
を含有するアルキル基を褒わすか、或いはＣと共にオキ
ソ基を表わし、 丁は１〜８個の炭素原子を含有するアルキル基を表わし
、 Ｃは−と共に炭素−炭素結合を表わすか、或いはＸと共
にオキソ基を表わし、 ４社水素原子又は・と共に炭素−炭素結合を表わし、 ２は水素原子、メチル基、２〜８個の炭素原子を含有す
るアルキル若しくはヒト田キシアルキル基、７〜１２個
の炭素原子を含有するアリールオキシアルキル基、７〜
１２個の炭素原子を含有し、場合により１個以上のハロ
ゲン原子、１個以上の炭素原子数１〜４のアルキニ基、
１個以上の炭素原子数１〜４のアルキル基又は１個以上
のＯＲ。

ＣＦ、　、０ＣＦ１、Ｎｏ、若しくはＮｕ、基で置換さ
れていることのあるアラールキル基を麦わし、或いは２
は４〜１２個の炭素原子を含有するシタマアルキルアル
キル基、３〜８個の炭素原子を含有するアル−ニル基又
は３〜８４Ｉの炭素原子を含有するアルキニル基を表わ
す） に相当することを特徴とするピペリジン−３−イルイン
ドールの新開導体並びにそれらの無機又は有機酸との付
加塩にある。

無機又は有機酸との付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素
酸、硝酸、硫酸、りん酸、酢酸、プ田ピオン酸、ぎ酸、
安虜香酸、！レイン酸、フマル酸１こは（酸、酒石酸、
くえん酸、しゆう酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸
、メタンスルホン酸のようなアルカンスルホン酸、ベン
ゼンスル傘ン酸のようなアリールスルホン酸の如き酸に
より形成された塩であり得る。

冨がアルキル基を表わすときは、これは好ましくはメチ
ル、エチル、プ豐ビル、イソプ田ビル、ブチル、イソブ
チル又は１−ペンチル基である。

罠がアラールキル基な表わすときは、これは好ましくは
ベンジル基である。

Ｘ及び（又は）Ｙがアルキル基な表わすときは、これは
好ましくは１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基、
特にメチル、エチル、璽−プ田ビル又は亀−ブチル基で
ある。

Ｘがハ冒ゲン原子を褒わすときは、これは好ましくは塩
素又は臭素原子である。

２がアルキル又はヒト胃キシアルキル基を表わすときは
、この「アルキル」は、好ましくはエチル、１−プ胃ビ
ル若しくはイソプ胃ビル、墓−ブチル若しくはイソブチ
ル、ｎ−ペンチル又はｍ−へ午シル基を表わす。

２がアリールオキシアルキル基を表わすときは、これは
好ましくはフェニルオキシエチル又はフェエルオ午シブ
田ビル基である。

２がアラールキル基を麦わすときは、これは好ｔＬ、＜
はベンジル又は７エネチル基である。

２が１個以上のハ田ゲン原子で置換されたアラールキル
基を褒わすときは、ハ讐ゲンとは好ましくは塩素又は臭
素原子を意味する。

２が１個以上のアルキル基で置換されたアラールキル基
を表わすときは、アルキルとは好ましくはメチル又はエ
チル基を意味する。

２が１ｆａ以上のアルコキシ基で置換されたアラールキ
ル基を表わすときは、アルコキシとは好ましくはメトキ
シ又はエトキシ基を意味する。

２がシクロアルキルアルキル基を表わすときは、これは
好ましくはシクロプ田ビルメチル、シフ胃プ田ビルエチ
ル又はシフ四ブレビルーａ−プ霞ビル基を意味する。

２がフルケエル基を表わすときは、これは好ましくはア
リル基である。

２がアルキニル基を表わすときは、これは好ましくはプ
讐パルギル基である◎ 本発明の主題をなす化合物の中でも、特に、Ｘが水素若
しくはハ田ゲン原子を表わすか、又はＣと共にオ中ソ基
な表わし、Ｙがメチル基を表わすことを特徴とする前記
の式ｌに相当するピペリジン−１−イルインドールの新
開導体並びに無機又は有機酸との付加塩をあげることが
てきる。

これらの中でも、２が水素原子又は１〜８個の炭素原子
を含有するアルキル基を表わすことを特徴とするビペ９
ジンー３−イルインドールの誘導体並びにそれらの無機
又は有機酸との付加塩、そして特に ３−メチル−４−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−イ
ンドール、 ＺＳ−ジヒドｖｘ−５−メチル−４−（ピペリジン−５
−イル）−２Ｈ−インドール−２−オン、並びに これらの無機又は有機酸との付加塩をあげることができ
る。

また、本発明の主題は、前記の式Ｉのピペリジン−３−
イルインドールの誘導体並びにそれらの無機又は有ａｍ
との付加塩を製造するにあたり、次式■ ■ （ここで、Ｘ′は水素原子又は１〜８個の炭素原子を含
有するアルキル基を表わす） の化合物なアルキル化して次式Ｉム （ここで、ｘｏ及びＹは既に示した意味を有する）の化
合物を得、所望ならばこれを単離し、塩形成するか、 或いは、ｘ＠が水素原子を表わす場合には、ハ胃ゲン化
剤を作用させて次式Ｉ。

（ここで、Ｙは既に示した意味を有し、Ｍａｌはハ田デ
ン原子を表わす） の化合物を得、所望ならばこれを単離し、或いは、式ｌ
ムの化合物を次式■ Ｈａｌ、−１１’　　　　　　　　　　（ｍ）（ここで
、Ｈａｌｌは塩素、臭素又はよう素原子を表わし、Ｒ＠
は水素以外の翼の意味を有する）のハ冒ヂン化物と反応
させて次式ＩＣ ６ （ここで、ＲＩ％ＸＩ及びＹは既に示した意味を有する
） の化合物を得、所属ならばこれを単離し、ｍｓ威し１又
はＸ”が水素原子を表わす場合には、へ田ゲン化剤を作
用させて次式■。

Ｒ・ （ここで、Ｒ＠、Ｈａｔ及びＹは既に示した意味な有す
る） の化合物を得、所望ならばこれを単離し、或いは式Ｉ　
及びＩＣの化合物にビペリジエルム 票の窒素にあるベンジル基の解−剤を作用させて次式■
８ （ここで、Ｒ％Ｘ＠及びＹは既に示した意味を有する） の化合物を得、所望ならば弐ＩＨの化合物を単離し、塩
形成するか、又はｘｏが水素原子な表わす場合には、ハ
胃ゲン化剤を作用させて次式Ｉ。

（ここで、ＲＳＨａ　１及びＹは既に示した意味を有す
る） の化合物を得、又は式ＩＥの化合物に基Ｚ’（ここでｚ
ｌは水素以外の２の意味を有する）の導入剤を作用させ
て次式ＩＧ （ここで、Ｒ％Ｘ’％Ｙ及びｚｌは既に示した意味を有
する） の化合物を単離し、所望ならばこれを単離し、塩形成す
るか、又は、ｘｌが水素原子を表わす場合には１＾胃ゲ
ン化剤を作用させて次式ＩＨ（ここで、Ｒ％Ｈａ　１、
Ｙ及び２は既に示した意味を有する） の化合物を得、所望ならばこれを単離し、又は、ｘｌが
水素原子を表わす弐Ｉ。の化合物に酸化剤を作用させて
次式■夏 にこで、Ｒ及びＹは既に示した意味を有する）の化合物
を得、所望ならば式ＩＩの化合物を単離し、塩形成する
か、又は前記のような基ｚ’ｏ導入剤を作用させて次式
■１ （ここで、８、Ｙ及びｚｌは既に示した意味を有する） の化合物を得、所望ならばこれを単離し、塩形成するこ
とを特徴とする式ｌのピペリジン−３−イルインド−＃
誘導体並びにそれらの塩類の製造法にある。

式■の化合物のアルキル化は、例えば、マンニツｋＪＥ
応に従って又紘ビルスメイアー・ハアックの幻１ル化に
よって、特にジメチルネルムアミドとオキシ塩化りんを
用い、続いて得られたホルミル化誘導体の還元（メチル
化誘導体を得たいと望むとき）によって行うことができ
る。

高級同族体を得るためには、上記のホルミル化誘導体を
一般式（Ｃ＠Ｈ，）、Ｐ！０Ｈ−Ｙ’　（ここで、τ１
は水素原子又は１〜６個の炭素原子を含有するアルキル
基を表わす）のホスホランと反応させ、次いで得られた
アルケニル化誘導体を水素化することができる。

式ＩＡの化合物と弐■のハ―ゲン化愉との反応は、炭酸
又は水酸化アルカリ、例えばナトリウム又は力リウ＾、
或い社第＝アミンのような酸國定剤の存在下で有利に行
われる。

式■のハ勘ゲン化物は好ましくはよう化物である・ ピペリジニル環の窒素上にあるベンジル基の解裂剤は、
触媒、好ましくはパラジウムの存在下での水素である。

式ｌの誘導体をメチル化したいときは、マン品ツに反応
を有利に実施できる。この場合には、ピペリジニル環の
窒素にあるベンジル基の解裂は水添分解によるアミノメ
チルのア鷹ンの解裂と同時に起る。

基ｚ＠の導入は、ハ璽ゲン化物Ｚ　’　−Ｍａｌ　（に
てＭａｌは既に述べた意味を有する）Ｋよって達成され
る・このへ四ゲン化物は式■のハ四ゲン化Ｉ＃ｌＫつい
て説明した条件下で有利に反応する一式ＺＡ、ＩＣ％１
．及びＩＧの化合物のハ冒ゲン化は、例えば、臭素化の
場合には式 のピリジンの臭素化錯体を用いて行うことができる・ま
た、Ｎ−＾胃スタシンイミド、好ましくはＮ−プ胃＾又
はＮ−り讐ルスタシンイ叱ドにより有ｖＩｉに行われる
。

酸化剤は、好ましくはジメチルスルホキシド／濃ｍｅｔ
＠会物である・ また、本発明の主題は、２＋が水素原子を表わす式ｌり
化合物に酸化剤を作用させて式Ｉ、の化合物を得ること
を特徴とする、ＸがＣと−ｍＫなってオキソ基を褒わす
前述の式■により定義される誘導体曽びにそれらの埴Ｉ
ＩＩ）製造法にある。

用いられる酸化剤は、１Ｉ１１記したものと同じであ４
ｍ また、本発明の主題は、式ＩＢ、ＥＤ％　ＺＦ及びＩＨ
り化合物を加水分解して所期化合物を得ることｔ４Ｉ黴
とする、ＸとＣが一鐘になってオキソ基を褒わす前述の
式■により定義される誘導体並びにそれらの塩類の別の
ｍｊ１法Ｋｍる・式１．、ｒ、、ｒ、及び！８の化合物
の加水分解は、好ましくはｌ１１１１ＩＩのような無機
酸により行われる・ 式夏の誘導体は塩基性である。したがって、式１の誘導
体の付加塩は、実質上化学量論的割合で無機又は有機酸
と式Ｉの誘導体とを反応させることＫよって有利に１ｉ
ｆｔすることができる・埴は、対応する塩基を単離する
ことなくＨＭすることができる・しかしながら、インド
ールの２位の八−ゲン化誘導体は酸性媒体中で不安定で
あり、したがって塩形成することができない。

本発明の主ｌ［をなす式Ｉの誘導体は、非常に有益なｍ
理学的性質を持っている。特に、それらは、顕著なドパ
叱ン作動性刺激作用（−・ｐａｍ１ｍ＠ｒｇｌ＠ｓｔｉ
ｍｕｌａｔｉｍｇ　ｐｒｏｐｅｒｔｙ　）　ｆ付与畜れ
ている。

これは実験の部で例示する。さらに、それらは抗酸素欠
乏性を持っている・ したがって、本発明の主題は、式！で定義されるピペリ
ジン−３−イルインドール誘導体並びｋそれらの纒藁上
許容できる酸との付加塩り薬剤としての使用にある。

本発明の主ｌ！をなす薬剤の中でも、好ましくは。

Ｘが水素若しくは八−ゲン原子ｔＩＩゎすか、叉はＣと
＃にオキソ基を表わし、■がメチル基會表わす式Ｉ　Ｋ
１１ｍするビペツジンー５−イルインドールの新語導体
並びにそれらの製薬・上許容できる酸との付加塩よりな
ることを特徴とする薬剤があげられる・ これらの中でも、特ＫＺが水素原子叉は１〜８個の炭素
原子を食有するアル中ル基を表わす式■にＮ当するピペ
リジン−３−イルインドールの新語導体並びにそれらの
ａｍ上許容できる醗との付加塩があげられる６ その中でも、待に化合物名、が下記のＫ１９の新語導体
、 Ｓ−メチ／Ｉ／−４−（ビペツジンー５−イル）−１１
［−インドール、 ｔ３−ジヒＦ胃−３−メチル−４−（ピペリジン−３−
イル）−２Ｈ−インドール−２−オン、並び罠 これらの属薬上許容できる酸との付加塩があげられる。

本発明に従う薬剤は、例えば、非常に多（の疾病又は各
種の病理学的障害の治療に用いられる。

それｂＩｉｉ、例えば、下垂体膝部によるプ田うタチン
の分泌過多の治療に、したがって女性又は男性の性機能
不全の治療に用いることができる―まだ、それらは総体
外路の神経症候群の治療に、例えばパーキンラン氏病の
治療に及び脳炎後遣性バー争シソン症候群の治療に用い
ることができる・また、それらは、脳の老衰や老人病の
治療に用いることができる。

有効薬量は、用いる誘導体、治療患者及び病気に応じて
変るが、例えば、パー命ンソン氏病の治療では、例２の
誘導体について男性に経口投与で゛１日当９５ｅ〜１０
０１１１９である。

また、本発明の主題は、少なくともｌｌ１ｌの前述の誘
導体又は少なくとも１種のその製薬上許客できる酸との
付加塩を活性成分としてｔｉｔするＩＩＩＩＩＩａｉｍ
物にある・ 薬剤としては、式ＩＫＩｇ当する誘導体及びそれらＱｓ
ｉｉｉ上許容できる酸との付加塩は、消化ａＳ路又は非
経口的投与を意図したａＳ鐘成物申に配合することがで
きる・ これらの製薬組成物は、例えば同体又は液体であってよ
く、人の医薬に一般に使用されている製ＩＩＢ態、例え
ば錠剤又は糖衣錠剤、ゼラチンカブ竜ル、籟粒、生繭及
び注射用調合剤として提供できる・それらは遍常の方法
で製造される・活性成分は、これらの纒薬組成豐に一般
に使用されている補助剤、例えばタルク、アラビアゴム
、ラクトース、でん粉、ステアリン酸マグネシウム、フ
コアパーー、水性又は非水性ビヒクル、動物又は植物起
源の脂肪愉質、パラフィン誘導体、ダツコール、各種の
湿潤、分散又は乳化剤及び（又は）保存剤中に配合する
ことができる。

式ｒ１及び■の出発愉質は既知である。それらは、７ラ
ンスＷ！特軒第２，４５８，５４９号又は冒−ロツバ特
許閲願第０，０２ｔ９２４号に記載のように製造するこ
とができる。

工＠Ａ：Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−（１−フェニルメチル
ピペリジン−５−イル）−１Ｈ−インド−２５ばの３５
％ジメチルア鷹ン水溶波に不活性雰ＩＩ気下ＫＧ℃〜５
℃でかきまぜながら２−５鍔の酢酸、次いでｔ４ａｅの
４０％＊ルムアルデヒド水博筐ｔゆっくりと加え、次い
でＬＳＩの４−（１−（７エ二ルメチル）ピペリジン−
３−イル〕−１Ｈ−インドール’ｉ２５ａｅの酢酸に溶
解してなる溶腋會加え、全体ｔＩｌａ温度でかきまぜな
がら１時間５０分放置し、水で希釈し、水酸化ナト９つ
ＡｆｌｌｍＫよりアルカリ性となし、濾過し、水洗し、
６０℃で減圧乾燥し、ベンゼンより再結晶した後、３Ｉ
の所期化合物を得た。１１ｐ＝　１５０’Ｃ０上で得た
４、５１の生成物を５ａＯｅｔのメタノールＫｍ解した
溶液を１５９の１０１１パラジウム規持炭の存在下で４
０℃でかきまぜながら水嵩化する・１時間後Ｋｔ５１の
１０％バラジャムＩＩＮ脚を加え、水素化を続ける。１
時間後に全体をＦ儂し、溶媒１ｓｏ℃で減圧下に追出し
、２．５１の所期化合物の塩基を得た。ＭＰ＝１５０℃
Ｏ塩酸壊の１１１Ｎ 上記生成物を２５０ａの酢酸エチルに溶解し、次いで塩
酸酢酸エチル溶液を口℃〜５℃でＰＨが酸性となるまで
加え、全体Ｉ濾過し、酢酸エチルで洗い、減圧ＴＫ５０
℃で乾燥し、イソプ四バノー々から再結晶し、Ｌ４１の
所期化合物を得た・ＭＦ寓ＺＳＯ℃・ 分析冨Ｃ１４１１，，ＣＩＮ、冨２５α７７５計算！　
０％４２Ｏ５Ｈ％１４４　Ｎ％１１１７　Ｃ１％１４１
４夷Ｉｌｌ　　　４４７　　　７．６　　　１１１　　
　　１４１」− １４＃のジメチルスルホキシド及び５２＃０２２°鵬＆
塩ａ管５１の例１の塩酸塩と共に不活性雰−気下に肩囲
温度で３０分間かきまぜ、次し１で水で希釈し、水酸化
す）９ウム溶筐をｐＨがアルカリ性となるまで加え、全
体を酢酸エチルで袖出し、水洗し、次いで水酸化す）ツ
ウム水溶液で洗い、乾燥し、溶媒會減圧下に４０℃で追
出し、残留物をシリカでクロマトグツフィー（溶離剤ｔ
クロロホルム／アセトン／）リエチルアミン６１３；１
）することにより精製し、Ｒｆ−１１の画分を単離する
・五１１の所期化合物管得た拳ｖｍ＊ｘ　　２４３−２
６ｔ＋ａｍ　Ｅ’％、　　　　　ｇｘ８１・・、、３５
２ 量ｍｆｌ　　　２７４！Ｉｌｌ　　　　　　　　Ｅ’　
　％　＝２８７ａ１ １ｉｚｆ１２９０１に１１１　　　桐ａ　　　　　’　
””　”４ＩＲスペタシル（ｃａｃｌｍ） ３４４６ｍ−”　　　Ｎａ（＝ｃ−Ｎｎ＋＊合）１ｖ１
ｓａｍ−”　　　ｃ＝ｏ＜ｒ−ｙｐａｈ）１４２０−１
４００−１４？Ｏａｍ＝　　　芳香族ＸＳＯダのＴ１の
塩酸塩１１０伽のジオキナン中で１７１１１１９ｆ）Ｎ
−プ嘗＾スタシンイセドと共に不活性１１Ｉ気下に周Ｉ
！温度で２０時間かきまぜる。

嚢体を水で溶解し、アル２９＠となし、酢酸エチルで麺
輿し、乾燥し、ｌ＃媒を減圧下に４０’Ｃで遣烏し、　
＊＊物をシリカで夕Ｗマトダテフイー（１１１Ｉｊ１ｍ
！り冒田傘ル＾／ア七トン／）呼エチルア屹ン！ｓｉ！
ｌ）することにより精製し、１２゜ダの所期化合物を得
た・ 分析 υＶスペタ）ル、エタノール中、 ｗｈｉｚ　　　２２４ｍｗｍ　　　　１７！ｍ１ｌｏＯ
＃＝５２２５０畳ｍｆｌ　　　　２７４ｗａｗａ　　　
　　Ｉ”ｘ　　２９１１−　・ ｍｉｘ　　　２＠・論ｗａ　　　　ｌ’％Ｗ　　！００
　　　＃−８８００ｍ １ｍｆ１　　　２ｍｔｍｍ　　　　　ｌ’　％＝　　２
４４１ａ＋ ヱ １童・ダの何重の生成物をＩ　ＮｊＪ［ｌＩＫ溶解して
なる＊＊ｔ＊Ｓ濃度″′ｃ１＃間かきまぜ、得られた生
成物を例２に記載のように単離し、４７１１Ｐの所期化
合物を得た０ 例５ 下記の鋤方に相当する圧縮錠剤を調製したー５−メチ＃
−４−（ビベ９ジンー３−イル）−１■−インドール塩
酸塩　・・・・　１５ダ補助剤・・・１錠１・ｏＩＩＦ
とするに要する量（補助剤の詳ＩＩ：テタシース、でん
ぷん、りにり、ステアリン酸！ダネシウ＾） 方法 体重約２２・ＩＩ）１ｍのラットの黒色線条ドーメ叱ン
作働性束ＫｌｌμＩの６−ヒド繋キジドーパ砒ンの溶液
（２μＩ／ａｔ　）を片個に注射するととにより病変畜
せる（　Ｔ１．　Ｕｍｇ＠ｒａｔ＠４を氏、ム１４Ｐｈ
ｙ＊１ｓ１．８ｅａ＊４．１　？　７１．８２、ｍｖａ
ｐｐｌ。

３４７、ｐ、６９〜９５８ｊＩ）・ このような動物ては、一般経路により投与される７１％
ルフィンのような直接ドーパミン作動性アゴ晶ストは、
害された側に対して反対側の方向Ｅ１１転挙動をもたら
す０ 被検化合物は、病変させて少なくとも５週間後に投与す
る・各動物による両方向への回転数を計歎曽しめる自動
回転機に動物を入れる・Ｉｌｌの化合物は、１０ダ／欅
の薬量から動物１！ｇ１１１Ｉ９４ｏｏ〜７００口の反
対側の回転を生じさせた・ インビぽでの處漿プＷラクチンの抑止 １１ｐｒａｇｗｅ　−Ｄａｖｌ＊ｙ種の雄ラットをかご
に２匹づつ入れ、２２±２℃Ｋｌ制御した防音１［Ｋ１
遍調入れ、ただし１日当り人工的に昼光時間１１４Ｗ＃
陶、暗夜時間ｔ１０１１１ｉ＠間とする・麻酔状態の下
で、カテーテルｔテツ）の右上部大静脈に入れ、次いで
４８時間後に５ダ／穆のしくルピン管腹腔内覧射により
投与し、次いで５　Ｗ／ｋＰの被検化合物を１０投与す
る・ 愈漿プ璽テタチンｔ（Ｌ７−の麿液試料について。

ｘｗｖｒａｙ−氏他によりＮ＊ｍｒｅｐｋａｒｍａ＠ｏ
ｌｅｇｙ１？、！７？（１９８０）Ｋ記載の放射線免疫
学的方法により測定する。

結果は慮漿プーテタチンの抑止期間で表わされる・ 得られた結果は次の通り。

何１及び２の化合物は、血漿プｐラタチンをそれぞれ約
１０時間及び１５時間の期間にわたり抑止する。

Ｄｒｓｍｉｍ、Ｌａｂｒｌｓ両氏によりＫｍｄｅｖｒ１
ｍｅｌｅｇｙ９８．１５２８（１９７４）Ｋ記載された
方法により、ラットの下垂体前葉細胞の一次培養物を調
部する・被検化合物と共に又は対照例については化合物
を添加しないで４時間インキヱペーシ冒ンした後、培地
内に存在するプ胃ツタチン奢罵−マｒａｔ嫌氏他により
Ｎ＠ｍｒ＊ｐｋａｒｍａａ＊１ｅｇｙ　１　？、　　５
７９ｃ１ｐｓｅ）に記載された款射義免疫学的１決によ
り測定する。

結果はＩＣＤ、、％即ち、対照例と比較してプ璽テタチ
ンの分易を５０％抑止する薬量で表わされる・得られた
結果は次の遺り。

例１及び２の化合物のＩｃＤ、、はそれぞれ５００ｍモ
ル及び１０ｍモルに等しい０ 急性毒性の研究 例１及び２の化合物の致死量ＬＤ、をマウスに経口投与
した後に評価する。

ＬＤ、は、８日間後に死亡率を生じない最高薬量である
・ 得られた結果は次の通り。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １１）　　次の一般式１ （ここで、Ｅは水素原子、１〜８個の炭素原子を含有す
   るアルキル基又は７〜１２４ｇの炭素原子を含有するア
   ラールキル基を表わし、 Ｘは水素若しくはハロゲン原子又は１〜８個の炭素原子
   を含有するアルキル基を表わすか、或いは・と共にオキ
   ソ基を表わし、 Ｙは１〜８個の炭素原子を含有するアルキル基を表わし
   、 Ｃはｄと共に炭素−炭素結合を表わすか、或いはＸと共
   にオキソ基を表わし、 ｄは水素原子又はＣと共に炭素−炭素結合を表わし、 ｚ　ｉｔ水素原子、メチル基、２〜８個の炭素原子を含
   有するアルキル若しくはヒト四キシアル中ル基、７〜１
   ２＠の炭素原子を含有するアリールオキシアルキル基、
   ７〜１２″’Ｍの炭素原子を含有し、場合により１個以
   上のハロゲン原子、１個以上の炭素原子数１〜４のアル
   コキシ基、１個以上の炭素原子数１〜４のアルキル基又
   は１個以上のＯＲ。 ＆若しくはＮＨ３基で置換されていることのあるアラー
   ルキル基を表わし、或いは２は４〜１２＠の炭素原子を
   含有するシクロアル午ルアルキル基、３〜８個の炭素原
   子を含有するアルケニル基又は３〜８個の炭素原子を含
   有するアル中＆に基を表わす） に４ｍ当することを特徴とするピペリジン−５−イルイ
   ンドールの新開導体並びにそれらの無機又は有機酸との
   付加塩。 （ｔ）Ｘが水素若しくはハーゲン原子を表わすか、又は
   ・と共にオ午ソ基を表わし、Ｙがメチル基を表わすこと
   を特徴とする特許請求の範囲第１項記載の式■に相当す
   るピペリジン−３−イルインドールの新開導体並びに無
   機又は有機酸との付加塩。 （３）　２が水素原子又は１〜８個の炭素原子を含有す
   るアル中ル基を表わすことを特徴とする特許請求の範囲
   第１項記載のピペリジン−５−イルインドールの新開導
   体並びにそれらの無機又は有機酸との付加塩。 （４化合御名が下記の通りの特許請求の範囲第１項記載
   の新開導体、 墨−メチＡ／−４−（ビペ゛リジンー３−イル）−１Ｍ
   −インドール、 ％５−ジヒド讐−３−メチルー４−（ピペリジン−３−
   イル）−２Ｍ−インド−７ｖ−２−オン、並びに これらの無機又は有機酸との付加塩。 （５）　　特許請求の範囲第１項記載の式■のピペリジ
   ン−３−イルインドールの誘導体並びにそれらの無機又
   は有機酸との付加塩を製造するにあたり、次式■ （ここで、ｘ＠は水素原子又は１〜８個の炭素原子を含
   有するアルキル基を表わす） の化合物をアル中ル化して次式Ｉム （ここで、！’及びＴは既に示した意味を有する）の化
   合物を得、所望ならばこれを単離し、塩形成するか、 或いは、ｘｌが水素原子を表わす場合には、ハ冒ヂン化
   剤を作用させて次式ＩＩ。 ■ （ここで、Ｙは既に示した意味を有し、Ｈａｔ　　はハ
   田ゲン原子を表わす） の化金物を得、所望ならばこれを単離し、或いは、式Ｉ
   Ａの化合物を次式■ Ｈａｌｌ−ＲＩ　　　　　　　　　（ＩＩＩ）（ここで
   、ＨａｔＢは塩素、臭素又はよう素原子を表わし、ＲＩ
   は水素以外の凡の意味を有する）のハ―ゲン化物と反応
   させて次式ＩＣ １ （ここで、Ｒ’、Ｘ＠及びＹは既に示した意味を有する
   ）の化合物を得、所望ならばこれを単離し、塩形成し、
   又は、Ｘ”が水素原子を表わす場合には、ハシゲン化剤
   を作用させて次式■。 （ここで％Ｒ”、帽１　及びＹは既に示した意味を有す
   る） の化合物を得、所望ならばこれを単離し、或いは式■、
   及び■ｃの化合物にピペリジニル環の窒素にあるベンジ
   ル基の解裂剤を作用させて次式１８ （ここで、Ｒ１Ｘ’及びＹは既に示した意味を有する） の化合物を得、所望ならば弐ＩΣの化合物を単一し、塩
   ｌＩＩ處するか、又はｘ３が水素原子を表わす場合には
   、ハ讐ゲン化剤を作用させて次式Ｉ。 （ここで、Ｒ、Ｈ＠Ｌ　１及びＹは既に示した意味を有
   する） の化合物な得、又は弐Ｉ８の化合物に基！＠（ここで２
   １は水素以外の２の意味を有する）の導入剤を作用させ
   て次式ＩＧ 罠 （ここで、ｌＸ’％Ｙ及びｚｌは既に示した意味を有す
   る） の化合物を単離し、所望ならばこれな単離し、塩彫處す
   るか、又は、ｘ＠が水素原子な豪わす場合には、ハ讐ゲ
   ン化剤を作用させて次式■□（ここで、８％　’Ｈｓｌ
   ｑＹ及びＺ＆ｔｍに示した意味を有する） の化合物を得、所望ならばこれを単離し、又は、ｘｌが
   水素原子を表わす式Ｉ、の化合物に酸化剤を作用さ曽て
   次式Ｉｘ （ここで、８及びＹＬｔ既に示した意味を有する）の化
   合物を得、所望ならば式Ｉ工の化合物を単一し、＃Ｉｉ
   形成するか、又は前記のような基ｚｌの導入剤を作用さ
   せて次式Ｉ。 （ここて、翼、Ｙ及びｚ６は既に示した意味を有する） の化合物を得、所望ならばこれを単離し、塩形成するこ
   とを特徴とする式Ｉのピペリジン−３−イルインドール
   ＃！導体並びにそれらの塩類の製造決。 （６）　　酸化剤がジメチルスルホキシド／濃１ｉＣ１
   混合物であることを特徴とする特許請求の範囲第５項記
   載の方法。 （７）Ｘ’が水素原子を表わす式ＩＧの化合物に酸化剤
   を作用させて式Ｉ、の化合物を得ることを特徴とする特
   許請求の範囲第５項記載の方法。 （８）式■１、ＩＤ、Ｉ、及びＩ□の化合物を加水分解
   することを特徴とする、ＸとＣが一緒になってオキソ基
   を彫成する特許請求の範囲第５項記載の方法。 （９）特許請求の範囲第１項記載の式Ｉで定義されるピ
   ペリジン−３−イルインドールの新開導体並びにそれら
   の製薬上許容できる酸との付加塩よりなることを特徴と
   する薬剤。 も鴫　特許請求の範ＩＩ第２又は５項記載のピペリジン
   −３−イルインドールの新開導体並びにそれらの製薬上
   許容できる酸との付加塩よりなることを特徴とする特許
   請求の範８第９項記載の薬剤。 Ｕ　　特許請求の範囲第４項記載のピペリジン−１−イ
   ルインドールの誘導体並びにそれらの製薬上許容できる
   酸との付加塩よりなることな特徴とする特許請求の範囲
   第９項記載の薬剤。 （２）特許請求の範囲第９〜１１項のいずれかに記載の
   薬剤の少なくとも１種を活性成分として含有することを
   特徴とする製薬組成物。