JPS5826880A - アルキレンジオキシベンゼン誘導体およびその酸付加塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 不発明は降圧作用を有するフルキレンジオキシペンセン
誘導体及びその酸付加塩に−するものである。

本発明化合物は下記一般式（Ｉ）で示される。

上記一般式中ｍけ／〜３の整ｅ−ｆ示し、！はンＣ−０
あるいは’：；ＣＨＯＨを示す。

本発明化合物の製造法を以下に説明する。

本発明化合物のうちＸが；Ｃ＝＝　Ｏである化合物は下
記一般式（ＩＩ） （上記一般式中ｍＩＩ′ｉ一般式（１）におけるｍと同
義であ）、Ｙはノ・ロゲン原子を示す。）で表わされる
ハログノスセチルアルキレンジオキシベンゼン誘導体と
下記式（ＩＩＩ） で表わされるアミンとの反応によシ得られる。

ハロゲノアセチルアルキレンジオキシベンゼン誘導体と
アミンとけそれぞれ／：／で反応するが、通常アミンを
過剰に使用する方が反応が円滑に進行する。従ってアミ
ンはハロゲノアセチルアルキレンジオキシベンゼン誘導
体１モルに対し７〜１０モル使用される。

反応は無溶媒でも十分進行するが、反応を円滑に進める
だめに、不活性溶媒を用いてもよい。

溶媒としては水、ジオキサン、テトラヒドロフミ ラン、ジメチルホルムア欅ド、ジメチルスルホキシド、
低級アルコールまたはとｈらの二極以上の溶媒の混合物
が用いられる。

灰地温度は特に限定されないが通常−７０℃から／、９
０℃である。好ましくは０℃から室温である。

灰地時間は反応温度汲ひ原料の反応性、溶媒の程類によ
り異なるが通常７０分から２０時間の範囲である。

また反応により生ずるノ・ロゲン化水素を捕集して反応
を促進させるために、塩基類を添加してもよい。塩基類
としては、水酸化カリウム、脚酸カリウム、水酸化ナト
リウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム等の無機
塩類、ピリジン、トリエチルアミン等の第三級有機アミ
ン類等である。その使用量は一般式（璽）のアミン１モ
ルに対し通常／〜ｊモルでアル。

望ましい酸付加塩を得るためＫＦｉ、反応終了後過剰の
アミン及び溶媒を蒸留あるいけ水洗により除き、水酸化
ナトリウムあるいけ水酸化カリウム等の強塩基水溶液を
加え、遊離のアルキレンジオキシベンゼン誘導体とし、
その後エーテル、クロロホルム、ベンゼン、トルエン等
の溶媒で本化合物を抽出する。さらに望ましい酸を加え
て中和すると目的とする酸付加塩が得られる。

また、得られたアルキレンジオキシベンゼン誘導体を水
あるいはメタノール、エタノール等の低級アルコールま
たはそれらの混合溶媒中でそのままあるいけ酸付加塩を
中和して水素化磯素ナトリウムなどの水素化金属塩で処
理することＫよってＸが、：０ＨＯＨである本発明化合
物が得られる。

本発明化合物の具体例を以下に例示する。

ｊ−［２−［（／、４ｔ−ペンゾジオキサンーコーイル
メチル）アミノ〕アセチル］−／、３−ペンゾジオキン
ール ！−〔コー〔（／、ダーベンゾジオキサンーコーイルメ
チル）アミノ〕−７−ヒドロキシエチル〕−／、３−ベ
ンゾジオキソール ６−〔コー［（／、４ｔ−ペンゾジオキサン−コーイル
メチル）アミン〕アセチル：］−／、４ｔ−ベンゾジオ
キサン ｔ　　［Ｊ　　［（’ｙ”−ベンゾジオキサン−λ−イ
ルメチル）アミノ〕−／−ヒドロキシエチル〕−７，グ
ーベンゾジオキサン ／−〔λ−Ｃ（’５４ｔ−ベンゾジオキサンー２−イル
メチル）アミノコアセチル）−Ｊ、４を一トリメチレン
ジオキシベンゼン ／−〔コー〔（／、ダーペンゾジオキサンーコーイルメ
チル）アミノ〕−／−ヒドロキシエチル）−Ｊ、４ｔ−
）リメチレンジオキシベンゼンまた、上記の種々の化合
物の酸付加塩も本発明の範囲に包含される。付加塩とし
て用いらｈる酸としては、塩化水素酸、シュウ化水素酸
、硫酸、リン酸、硝酸等の無機酸、酢酸、コノ・り酸、
アジピン酸、プロピオン酸、酒石酸、フマル酸、マレイ
ン酸、シュウ酸、クエン酸、安息香１、）ルエン諌ルホ
ン酸、メタンスルホン酸郷の有機酸が挙けられる。

以下本発明化合物の血圧降下作用について欽明する。

本発明化合物の血圧降下作用は以下の方法で検討し、た
。すなわち、動物は自然発症高血圧ラット（ＢＨＲ）（
３００〜３７θ２、ｊ〜２月令）を用い、エーテル麻酔
下に庵動脈より挿入したカテーテルにより、無麻酔下で
観血的に血圧および心拍数を測定し、薬物投与前の平均
血九・ 圧蜘よび心拍数を求めた後、７時間ごとに薬物を／、３
、ｌθη／に９を経口投与し、降圧作用を判定し、投与
前値からの降下率で表わした。最大降圧率は投与前の平
均庄圧よりの最大降下％を示し、Ｂ　Ｄ　Ｂ　Ｐ、ｏ値
＃′１１０Ｘの降圧を１時間維持する用量（’ｆ／’に
９　Ｆ、０．）を示＋。結果を表−／に示す。

また、急性毒性値（ＬＤ、）はマウスを用い、Ｌ１ｉ％
ｃｈ”ｆ−Ｗｄ　−〃イヤ髪フ法にょシ算出し、その結
果を表−ＪＫ示す。

本発明化合物は表−／に示す如く等しく、／−ｉ／ｋｇ
軽口投与で十分な血圧降下作用を示し、薬効の発現も速
く、作用も持続的である。又、表−一に示す如く急性毒
性も弱く、薬効の発現量を考慮すれば非常に安全性の高
い薬物であると推測される。

表−／ ＊１　化合物の構造は表〜３の対応子る扁の欄の化合物
と同一であＺｏ ＊２　比叡データ 表−２ ＊　化合物の構造は表−３の対応するＡの欄の化合物と
同一である。

本発明化合物はいかなる方法でも投与できるが、好適に
は以下のような方法が実施される。

すなわち皮下注射、静脈内注射、筋肉注射、腹腔的注射
等の非経口投与もまた経口投与も可。

能である。

投与量は患者の都令、健康状態、体重、同時処理がある
ならばそのＩｋ’ｌ！ｉｊ、処置頻度、所望の効果の性
質等によシ決定される。

一般的に有効成分の７日投与量ＦｉＯ６／〜ｌθＯｑ／
に９体重、通常／〜３０岬／に＆体重であり、７回ある
いけそれ以上投与される。

本発明化合物を経口投与する場合は錠剤、カプセル剤、
粉剤、液剤、エリキシル剤等の形体で、また非経口投与
の場合は液体あるいけ懸濁等の殺菌【、た液状の形体で
用すらねる。上述の様な形体で用いられる場合、固体あ
る込は液体の毒性のない製剤的担体が組成に含まれ得る
。

同体担体の例としては通常のセラチンタイプのカプセル
が用いられる。また有効成分を補助薬とともにあるいは
それなしに錠剤化、粉末包装される。

とわらのカプセル、錠剤、粉末は一般的にｊ〜り１％、
好ましくは２ｊ〜２０％１蓋の有効成分を含む。

すなわちこれらの投与形式でＩｄ　−ｉ　−ｊθθ岬、
好まし７〈け−２３−−２ｊＯｑの有効成分を含有する
のかよい〇 液状担体としては水あるいは石油、ピーナツ油、大豆油
、ミネラル油、ゴマ油蝉の動植物起片の、または合成の
油尋が用いられる。

また、一般に生理食塩水、デキストロースあるいは類似
のショ糖溶液、エチレングリコール、プロピレングリコ
ール、ポリエチレングリコール等のグリコール類が液状
担体として好ましく、と〈Ｋ生理食塩水を用いた注射液
の場合には通常０．ｊ−一〇％、好ましくは１〜／θＸ
重量の有効成分を含むようｋする。

経口投与の液剤の場合、０．３−１０９７．重量の有効
成分を含む懸濁液あるいはシロップがよい。

この場合の担体としては香料、シロップ、製剤学的きセ
ル体勢の水様賦形剤を用いる。

以上説明したように本発明化合物は血圧降下剤として有
効に使用できる。

実施例／ ｊ−［，２−［（／＃ダーペンゾジオキサンーーーイル
メチル）アミノ〕アセチル］　−’／、３−ベンゾジオ
キンール塩酸塩 ！−（α−ブロモアセチル）　−ｉ、３−ペンゾジオキ
ンール（２，Ｏｆ　）をナト２ヒドロフラン（３θ−）
Ｋ溶解し、λ−アミノメチルー／、り−ベンゾジオキサ
ン（／、Ｆ　ｆ　）およびトリエチルアミン（／、ｊ　
ｗｔ　）を加え、室温で５時間反応させる。反応終了後
、酢酸エチルを加え、飽和食塩水で二縦洗浄し、無水硫
酸ソーダで乾燥ｌた後、溶媒を留去する。残渣をエタノ
ールに溶解し、塩酸／エタノールを加え、エチルエーテ
ルを加え結晶させる。結晶をＦ取したのち、エタノール
で再結晶し、ｓ−［コー［（／、４ｔ−ベンゾジオキサ
ン−４−イルメチル）アミノコアセチル）　−ｉ、３−
ベンゾジオ奔ソール（Ｊ、Ｊ　ｆ。

２３９６収率）を得る。

本化合物の物性は表−３のＡＩに記載さｈている通りで
ある。また同様にしてＡ−２、Ａ３の市ぐ１ 化合物爵得られ、表−３に記載されている通りである。

実施例− ！−〔コー［（／、４ｔ−ペンゾジオキサン−コーイル
メチル）アミン〕−／−ヒドロキシエチル）−／、３−
ベンゾジオキソール実施例／の方法で得られたター〔λ
−〔（／、４ｔ−ペンゾジオキサン−一一イルメチル）
アミノコアセチル）−／、３−ベンゾジオキソール塩酸
塩（／、θｔ）をメタノール（／　ｊｔｄ）Ｋ溶解し、
２　Ｎ　、　ＮａＯＨ水溶液で中和し、水素化嘲素ナト
リウム（／θＯ岬）を加え、室温で６時間攪拌させる。

反応終了後、溶媒を留去し、酢酸エチルに溶解し、飽和
食塩水で二縦洗浄する。

無氷硫醗ソーダで乾燥後、溶媒を留去１５、水−アルコ
ールから結晶化し、！−〔コーＣ（’ｒ４を一ベンゾジ
オキサンーλ−イルメチル）アミン〕−／−ヒドロキシ
エチル）−／、ｊ−ベンゾジオキソール（ａ’ｏｏ岬、
ざり晃収峯）を得る。

本化合物の物性は表−３０Ａ４ｔＫ記載されている通り
である。また、同様にしてＡＩ、Ａ乙の化合物も得られ
、表−３に記載されている通りである。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式 （上記一般式中、Ｘは−Ｃ−または一〇Ｈ−をｍけ／〜
   ３の整数を示す＝）で表わされるアルキレンジオキシベ
   ンゼン誘導体シよびその酸付加塩