JPS582945B2 - ピペリジルベンズイミダゾ−ルユウドウタイノ セイゾウホウホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（Ｉ） （式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒは水素原子、直鎖状もし
くは分枝状低級アルキル基、アラルキル基、ベンゾイル
低級アルキル基、アルコキシカルボニル低級アルキル基
、シアン低級アルキル基またはアリール基を示す。

）で表わされる新規ピペリジルベンズイミダゾール誘導
体又はその塩類の製造法に関する。

式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ） （式中、Ｘ，Ｒは前記に同じ）で表わされる新規なブタ
ノール誘導体と酸化剤とを反応させることによって製造
することが出来る。

本発明の酸化反応は種々の酸化剤を用いて実施すること
が出来、好適な酸化剤としては、例えば二酸化マンガン
、クロム酸、クロム酸塩、酸素、オゾン、ジメチルスル
ホキシド、過マンガン酸塩、酸化オスミウム、過酸など
が用いられ、また光酸化、オツペンナウエル酸化なども
用いることが出来る。

反応は一般に硫酸などの無機酸、酢酸などの有機酸、ベ
ンゼン、クロロホルム、アセトン等の有機溶媒あるいは
水中、室温付近で行なうのが一般的であるが、適当に冷
却または加温、加熱して反応を抑制あるいは促進させる
ことができる。

反応終了後は通常の有機化学実験の手法に従って目的物
を単離、精製することが出来る。

このようにして得た生成物は必要に応じて塩酸、硫酸な
どの無機酸、酢酸、クエン酸などの有機酸と反応させる
ことによって、治療学的に有用な酸付加塩に変えること
が出来る。

なお、式（Ｉ）の化合物でＲが水素原子の化合物は２−
ペンズイミダゾリンチオン型と互変異性の関係にある。

本発明によって製造される式（Ｉ）の化合物は興味ある
薬理作用を有する。

例えば顕著な自発運動抑制作用、メタンフエタミン群居
毒性抑制作用、抗メタンフエクミン作用、条件回避反応
抑制作用、抗アポモルヒネ作用を示し、医薬特に向精神
薬として有用な性質を有する。

たとえば本発明に係わる代表化合物の１つである１−〔
１−（３−（４−フルオロベンゾイル）プロピル）−４
−ピペリジル〕−２一メルカプトベンズイミダゾールの
薬理効果を示せば下記の通りである。

なお、本発明の出発原料である式（ＩＩ）の化合物は種
々の方法で作ることが出来るが、例えば一例として一般
式（ＩＩＩ） （式中Ｘ，Ｒは前記に同じ）で表わされる化合物と還元
剤とを反応させることにより得る事が出来る。

次に参考例として記す。参考例 １． ２−メチルチオ−１−（４−ピペリジル）ペンズイミダ
ゾール２．４７ｇ、３−（４−フルオロベンゾイル）プ
ロピオン酸２１６ｇを酢酸エチルエステル１５０ｍｌに
溶解し、Ｎ，Ｒ−ジシクロヘキシルカルポジイミド６．
１９ｇを加え室温下２時間攪拌、析出した結晶を濾去し
、濾液を濃縮、析出した結晶を再び濾去し、結晶を酢酸
エチルエステルで洗い、濾液を濃縮、クロロホルム・エ
ーテル混合溶媒より再結晶すれば、１−（１−〔３−（
４−フルオロベンゾイル）プロピオニル〕−４−ピペリ
ジル〕−２−メチルチオベンズイミダゾールの無色の結
晶を得る。

融点１４１〜１４４℃。参考例 ２ ２−メルカプト−１−（４−ピペリジル）ペンズイミダ
ゾール４．６６ｇ、３−（４−フルオロベンゾイル）プ
ロピオン酸４．３２ｇの混合物をチッ素気流中１７０°
、４時間攪拌する。

冷後クロロホルムに溶解、５％炭酸ナ 更に水洗、クロロホルム層を無水硫酸ナ で乾燥、濃縮、シリカゲルクロマトで精製、クロロホル
ムより再結晶すれば１−〔１−（ ３−（ ４−フルオ
ロベンゾイル）プロピオニル〕−４−ピペリジル〕−２
−メルカプトベンズイミダゾールの無色結晶を得る。

融点２２９〜２３１．５℃。参考例 ３． 水素化リチウムアルミニウム１００■、乾燥テトラヒド
口フラン５ｍｌの攪拌混合物に、参考例２で得た１−〔
１−〔３−（４−フルオロベンゾイル）プロピオニル）
−４−ピペリジル〕−２−メルカプトベンズイミダゾー
ル４１２ｍｇを溶解した乾燥テトラヒドロフラン２０ｍ
ｌの溶液を滴下し、室温下７０分攪拌する。

水冷下少量の水を加え分解する。

不溶物を濾過、クロロホルムで洗い、濾液を合せ濃縮し
クロロホルム・水で分液、クロロホルム層を無水硫酸ナ これをアセトン・エーテルの混合溶媒より再結晶すれば
、１−〔１−（４−（４−フルオロフエニル）−４−ヒ
ドロキシブチル〕−４−ピペリジル〕−２−メルカプト
ベンズイミダゾールの無色結晶を得る。

融点１５６．５〜１６０℃。参考例 ４． 参考例１．の方法で得た１−〔１−〔３−（４−フルオ
ロベンゾイル）プロピオニル）−４−ピペリジル〕−２
−メチルチオベンズイミダゾールを参考例３．と同様に
処理して１−〔１−〔４−（４−フルオロフエニル）−
４−ヒドロキシブチル〕−４−ピペリジル〕−２−メチ
ルチオベンズイミダゾールの無色ガラス状物質を得る。

ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３（クロロホルム：エタノール＝２
９：１展開） ＮＭＲ：２．７７ｐｐｍ（３Ｈ、シングレット、メチ少
楠）（ＴＭＳ内部標準） 実施例 １． １−（１−（４−（４−フルオロフエニル）一４−ヒド
ロキシブチル〕−４−ピペリジル〕−２−メチルチオベ
ンズイミダゾール５００ｍｇをベンゼン４０ｍｌに溶解
、二酸化マンガン４．２ｇを加え攪拌下１時間還流する
。

冷後不溶物を濾去、クロロホルムで洗い、濾液を濃縮す
る。

これをシリカゲルクロマトで精製し、クロロホルムで流
出する部分を集め濃縮、エーテルより再結晶すると１−
〔１−〔３−（４−フルオロベンゾイル）プロビル〕−
４−ピペリジル〕−２−メチルチオベンズイミダゾール
の無色結晶を得る。

融点９８〜９８．５℃。

元素分析値 Ｃ２３Ｈ２６ＦＮ３ＯＳ に対して計算値
Ｃ ６７．１２，Ｈ ６．３７，Ｎ １０．２１実測
値 Ｃ ６７．０３，Ｈ ６．３０，Ｎ １０．３１実
施例 ２ 原料として２−（４−クロロフエナシルチオ）−１−〔
１−〔４−（４−フルオロフエニル）−４−ヒドロキシ
ブチル〕−４−ピペリジル〕ペンズイミダゾールを使用
し、以下実施例１．と同様に処理し、ベンゼンより再結
晶すると２−（４−クロロフエナシルチオ）−１−〔１
−〔３−（４−フルオロベンゾイル）プロビル〕−４−
ピペリジル〕ペンズイミダゾール・ハイドレートの無色
針状晶が得られる。

融点６８〜７０℃。実施例 ３． 原料として２−〔３−（４−フルオロベンゾイル）プロ
ピルチオ〕−１−〔１−〔４−（４−フルオロフエニル
）−４−ヒドロキシブチル〕−４−ピペリジル〕ベンズ
イミダゾールを使用し、以下実施例１．と同様に処理し
、クロロホルム・エーテルの混合溶媒より再結晶するき
、１−〔１−（３−（４−フルオロベンゾイル）プロピ
ル〕−４−ピペリジル）−２−〔３−（４−フルオロベ
ンゾイル）プロピルチオ〕ペンズイミダゾールの無色結
晶が得られる。

融点１３８〜１４０℃。実施例 ４． 原料として２−ベンジルチオ−１−〔１−〔４−（４−
フルオロフエニル）−４−ヒドロキシブチル〕−４−ピ
ペリジル〕ペンズイミダゾールを使用し、以下実施例１
．と同様に処理し、クロロホルム・エーテルの混合溶媒
より再結晶すれば、２−ベンジルチオ−１−〔１−〔３
−（４−フルオロベンゾイル）プロビル〕−４−ピペリ
ジル〕ペンズイミダゾールの無色プリズム晶が得られる
。

融点１２４〜１２６℃。

実施例 ５． 原料として１−〔１−〔４−（４−フルオロフエニル）
−４−ヒドロキシブチル〕−４−ピペリジル）−２−（
２−ニトロフエニルチオ）ベンズイミダゾールを使用し
、以下実施例１．と同様に処理し、エタノールより再結
晶すれば１−〔１−〔３−（４−フルオロベンゾイル）
プロビル〕−４−ピペリジル）−２−（２−ニトロフエ
ニルチオ）ペンズイミダゾールの黄色結晶が得られる。

融点１２４〜１２７℃。

実施例 ６． 原料として、１−〔１−〔４−（４−フルオロフエニル
）−４−ヒドロキシブチル〕−４−ピペリジル〕−２−
メルカプトベンズイミダゾールを使用し、以下実施例１
．と同様に処理し、アセトンより再結晶すれば１−〔１
−〔３−（４−フルオロベンゾイル）プロビル〕−４−
ピペリジル〕−２−メルカプトベンズイミダゾールが得
られる。

融点２０１〜２０３℃。

これをエタノールに溶解し、塩化水素飽和エタノールを
加え、濃縮、メタノールから再結晶すると１−〔１−〔
３−（４−フルオロベンゾイル）プロビル〕−４−ピペ
リジル〕−２−メルカプトベンズイミダゾール・モノ塩
酸塩の無色プリズム晶を得る。

融点２４２〜２４４℃（分解）。

元素分析値 Ｃ２２Ｈ２４ＦＮ３０Ｓ・ＨＣ■・１／４
Ｈ２Ｏ計算値 Ｃ ６０．２７，Ｈ ５．８６，Ｎ ９
．５９実測値 Ｃ ６０．２５，Ｈ ５．７９，Ｎ ９
．６１実施例 ７ 原料として２−エチルチオ−１−〔１−〔４−（４−フ
ルオロフエニル）−４−ヒドロキシプチル〕−４−ピペ
リジル〕ベンズイミダゾールを使用し、以下実施例６．
と同様に処理すれば２−エチルチオ−１−〔１−〔３−
（４−フルオロベンゾイル）プロビル〕−４−ピペリジ
ル〕ベンズイミダゾール・モノ塩酸塩が得られる。

これをメタノールより再結晶すると無色結晶が得られる
。

融点２１０〜２１１℃（分解）。

実施例 ８． 原料として、２−エトキシカルボニルメチルチオ−１−
〔１−〔４−（４−フルオロフエニル）−４−ヒドロキ
シブチル〕−４−ピペリジル〕ベンズイミダゾールを使
用し、以下実施例１．と同様に処理すれば２−エトキシ
力ルポニルメチルチオ−１−〔１−〔３−（４−フルオ
ロベンゾイル）プロビル］−４−ピペリジル〕ベンズイ
ミダゾールが得られる。

これを臭化水素酸溶液で処理し、エタノール・クロロホ
ルムの混合溶媒より再結晶すれば、無色結晶の２−エト
キシカルボニルメチルチオ−１−〔１−〔３−（４−フ
ルオロベンゾイル〕プロビル〕−４−ピペリジル〕ペン
ズイミダゾール・モノ臭化水素酸塩が得られる。

融点２１７〜２１８℃（分解）。

実施例 ９． 原料として、１−〔１−〔４−（４−フルオロフエニル
）−４−ヒドロキシブチル〕−４−ピペリジル〕−２−
イソプロビルチオベンズイミダゾールを使用し、以下実
施例８．と同様に処理すれば１−〔１−〔３−（４−フ
ルオロベンゾイル）プロビル〕−４−ピペリジル〕−２
−イソプロビルチオベンズイミダゾール・モノ臭化水素
酸塩が無色鱗片状晶として得られる。

融点２２２〜２２４．５℃（分解）。

実施例 １０． 原料として、２−シアノメチルチオ−１−〔１−〔４−
（４−フルオロフエニル）−４−ヒドロキシブチル〕−
４−ピペリジル〕ペンズイミダゾールを使用し、以下実
施例６．と同様に処理すれば、２−シアノメチルチオ−
１−〔１−〔３−（４−フルオロベンゾイル）プロビル
〕−４−ピペリジル〕ペンズイミダゾール・モノ塩酸塩
が得られる。

これをメタノール・エタノールの混合溶媒より再結晶す
れば無色結晶が得られる。

融点２０１〜２０２．５℃（分解）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒは水素原子、直 鎖状も
   しくは分校状低級アルキル基、アラルキル基、ベンゾイ
   ル低級アルキル基、アルコキシカルボニル低級アルキル
   基、シアン低級アルキル基またはアリール基を示す。 ）で表わされる化合物と酸化剤とを反応させることを特
   徴とする一般式（式中、Ｘ，Ｒは前記に同じ）で表わさ
   れるピ ペリジルベンズイミダゾール誘導体の製造方法
   。