JPS5829774B2 - アルフア − チカンプロピオンサン オヨビ ソノエンノセイゾウホウホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗炎症作用などの薬理効果を示し、医薬品とし
て有用なプロピオン酸誘導体の製造方法に関するもので
ある。

さらに詳しくいえば、本発明は、一般式 （式中のＲ１は水素原子、炭素数１〜６の直鎖状又は枝
分れ状アルキル基 Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子又は
アルキル基である） で表わされるプロピオン酸誘導体及びその塩を極めて簡
単に、かつ高収率で得る方法に関するものである。

本発明ｌこ従えば、一般式 （式中Ｒ１は水素原子、炭素数１〜６の直鎖状又は枝分
れ状アルキル基 Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子又はア
ルキル基 Ｒ３とＲ４は同−又は異なる炭素数１〜６の
直鎖状又は枝分れ状アルキル基である） で表わされるグリジッド酸エステルを酸性試薬の存在下
すなわち酸性条件下、加熱処理することにより、前記一
般式（１）の目的化合物及びその塩を得ることができる
。

本発明に用いられる酸性試薬は特に限定されるものでは
ないが、塩酸、硫酸などの水溶液を用いるのが便第１ｊ
である。

使用される反応温度、反応時間は、用いる酸の種類、濃
度等の他の反応条件によってかなり異なるが、通常は反
応混合物の沸点を用いて３時間から１０時間の範囲で実
施される。

本発明に使用される一般幻■）で示される化合物は、文
献未載の新規化合物であり、例えば一般式（式中のＲ１
及びＲ２は前記と同じ意味をもつ）で表わされるアセト
フェノン誘導体とジハロゲノ酢酸エステル類とを反応さ
せることにより製造することができる。

このようにして得られる一般式（ＩＩ）の化合物は、こ
れを精製した後で使用してもよいし、未精製のものをそ
のまま使用してもよい。

本発明の目的化合物は反応混合物中から、有機溶媒抽出
等の常法により遊離の酸として容易に分離取得すること
ができる。

また、所望ならば無機塩基又は有機塩基と処理すること
により対応する塩として得ることもできる。

以下実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、
本発明の範囲はこれに限定されるものではない。

参考例 １ ナトリウム４．６ｇを溶解した無水メチルアルコール１
４０ｄ中に氷冷し、かきまぜながらインブチルアセトフ
ェノン１７．６ｇとジクロル酢酸メチル２８．６．？と
を３０分を要して滴下する。

滴下終了後、室温に戻しそのまま２０時間かきまぜる。

次いで浴温４０℃以下で減圧下にメチルアルコール７０
−を留去し、残液を氷水１００ｍ１とトルエン１００ｍ
１の混合物中にかきまぜながら投入する。

５分間かきまぜたのち、１規定塩酸でｐＨを７．２に調
整し、よく振とうしたのち、分離したトルエン層を分取
する。

水層をさらにトルエンで２回抽出して先の区分と合した
のち水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。

トルエンを蒸散せしめたのち、高度真空下で分別蒸留す
ることにより、３−（４−インブチルフェニル）−２−
メトキシ−２゜３−エポキシ酪酸メチルエステル１８．
１ｊ９を得る。

沸点１１５〜１１７°Ｃ（０，３ｍｉＨｇ）、収率６５
％。

得られたエステルをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにかけ、ベンゼンで溶出して目的とする区分を濃縮乾
固すると白色ロウ状固体となる。

融点３６〜３８°ｃ。

得られたエステルはシス・トランス異性体の混合物であ
る。

参考例 ２ ナトリウム９．２ｇを溶解した無水メチルアルコール２
８０ ｍｌ中に氷冷し、かきまぜながらアセトフェノン
２４ｇとジクロル酢酸メチル５７．２ｇとを３０分を要
して滴下する。

滴下終了後、室温に戻しそのまま１２時間かきまぜ反応
する。

次いで、浴温４０℃以下で減圧下にメチルアルコール１
４０ｍ１を留去し、残液を氷水２００ ｍｌとトルエン
２００ＴＦＬｌの混合物にかきまぜながら投入する。

５分間かきまぜたのち、１知定塩酸でｐＨを７．０に調
整し、よく振とうしたのち、分離したトルエン層を分取
する。

水層をさらにトルエンで２回抽出して先の区分と合した
後水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。

トルエンを蒸散せしめたのち、高度真空下で分別蒸留す
ることｌこより、３−フエニル−２−メトキシ−２，３
−エポキシ酪酸メチルエステル３２．１を得る。

沸点１０４〜１０８’Ｃ（１ｍｒｔｔＨｇ ） 、収率
７２％。

得られたエステルをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにかけ、ベンゼン：ヘキサン（２： １）で溶出して
目的とする区分を濃縮乾固すると白色ロウ状固体となる
。

融点５３〜５４．５°Ｃ得うれたエステルはシス・トラ
ンス異性体の混合物である。

ＮＭＲスペクトル（ＣＣ１４）内部標準ＴＭＳ実施例
１ ３−（４−イソブチルフェニル）−２−メトキシ−２，
３−エポキシ酪酸メチルエステル５．６ｇを４規定塩酸
１００ｄ中に加え、浴温１１０℃から１２０℃で６時間
かきまぜ還流する。

冷却後エーテル４０ｒｎｌを加えて抽出する。

水層をさらにエーテル２０ｒｒｔｌで２回抽出し、先の
区分と合してエーテルを減圧下に留去する。

残留分に１規定水酸化ナトリウム１００ＴＬｌを加え、
いったんヘキサン２０ｍ１で洗浄し、後、冷却下水層を
濃塩酸で酸性とする。

析出した油状物をヘキサン４０ｍで３回抽出し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥したのち、ヘナサンを留去すれば−
２−（４−イソブチル）フェニルプロピオン酸の結晶が
析出する。

収量３，１１１収率７６％。

実施例 ２ 実施例１で得られた２−（４−イソブチル）フェニルプ
ロピオン酸３ｇを１規定水酸化ナトリウム３０ｍ１に溶
解し冷却放置すると２−（４−イソブチル）フェニルプ
ロピオン酸のナトリウム塩の白色針状結晶が析出する。

収量２．３ｇ、収率６９％ 融点１００〜１０２°Ｃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ ｔａｂｌｅｔ）１５６０ｃ
ＩｒＬ−” カルボキシレート元素分析値（Ｃ１５
Ｈ１７０，Ｎａとして）ＣＨＮａ 実測値 ６８．４８ ７．７３ １０．２６計算値 ６
８．４２ ７．４６ １０．０９実施例 ３ ３−フェニル−２−メトキシ−２，３−エポキシ酪酸メ
チルエステル４．４ｇを５規定塩酸１００Ｍに加え、浴
温１１０℃から１２０℃で５時間かきまぜ還流する。

冷却後エーテル４０ｍ１！を加えて抽出する。

水層をさらにエーテル２０ｍ１！で２回抽出し、先の区
分と合して無水硫酸マグネシウムで乾桑する。

エーテルを減圧下に留去し、残留分を１規定水酸化ナト
リウム５０ｍＡ！に溶解し、いったんへキサン２０ＴＬ
ｌで洗浄し、次いで、冷却下水層を濃塩酸で酸性とする
。

析出した油状物をエーテル４０ｍＡ’で３回抽出し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。

エーテルを減圧下に留去すれば２−フェニルプロピオン
酸が微黄色オイルとして得られる。

収量２．１ｇ、収率７０％ 沸点１２３〜１２５℃（３關Ｈｇ ） ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３）内部標準ＴＭＳ実施例
４ ナトリウム１．４．１を溶解した無水メチルアルコール
１４０ｒｎｌ中に氷冷し、かきまぜながら、インブチル
アセトフェノン５．６ｇとジクロル酢酸メチル５．６ｇ
とジクロル酢酸メチル８．９５ｇとを３０分を要して滴
下する。

滴下終了後、室温に戻しそのまま２０時間かきまぜる。

２０ｍ１の水を加えて室温で２０分かきまぜたのち、浴
温４０℃以下でメチルアルコールを減圧下に留去する。

残留分に水１００ｙｄを加え、さらに濃塩酸４０１７１
１を加え、浴温１１００〜１２０℃で５時間かきまぜ還
流する。

冷却後水酸化ナトリウムを加えてｐＨ１３とし、ベンゼ
ン２０ＴｒＬｌで２回抽出する。

水層を濃塩酸でｐＨ２に調整し、ヘキサン１００ｒｆＬ
ｌで２回抽出する。

ヘキサン層を水１００ｍ１で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。

ヘキサンを留去すると２−（４−イソブチル）フェニル
プロピオン酸の粗結晶３．８ｇが得られる。

これを０１規定水酸化ナトリウム２０ｒｎｌに溶解し、
減圧濃縮すると２−（４−イソブチル）フェニルプロピ
オン酸のナトリウム塩が析出する。

これをアセトンで洗浄して着色物質を除いたのち、再び
水５０ｍＡに溶解し、塩酸でｐＨ２に調整する。

析出した油状物をヘキサン５０ｒｒＬｌで２回抽出し、
ヘキサン層を水５０ｍＡで洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥する。

ヘキサンを留去すると２−（４−イソブチル）フェニル
プロピオン酸の白色結晶が析出する。

収量３．０ｇ、収率４６％。

融点７６〜７７°ｃ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １一般式 （式中Ｒ１は水素原子、炭素数１〜６の直鎖状又は枝分
   れ状アルキル基、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子又はア
   ルキル基 Ｒ３とＲ４は同−又は異なる炭素数１〜６の
   直鎖状又は枝分れ状アルキル基である） で表わされるグリジッド酸エステルを酸性条件下、加熱
   処理することを特徴とする一般式 （式中のＲ１及びＲ２は前記と同じ意味をもつ）で表わ
   されるα−（４−置換フェニル）プロピオン酸及びその
   塩の製造方法。