JPS5829789B2 - 新規なフエニルアラニン誘導体 - Google Patents
新規なフエニルアラニン誘導体Info
- Publication number
- JPS5829789B2 JPS5829789B2 JP1887276A JP1887276A JPS5829789B2 JP S5829789 B2 JPS5829789 B2 JP S5829789B2 JP 1887276 A JP1887276 A JP 1887276A JP 1887276 A JP1887276 A JP 1887276A JP S5829789 B2 JPS5829789 B2 JP S5829789B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- reaction
- methyl ester
- benzylthiocarbonyl
- phenylalanine methyl
- organic solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なフェニルアラニン誘導体であるＮ−ベン
ジルチオカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエス
テルに関する。
ジルチオカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエス
テルに関する。
本発明の目的化合物はコレステロール低下作用を有し、
医薬品として用途が期待される有用な化合物である。
医薬品として用途が期待される有用な化合物である。
Ｎ−ベンジルチオカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンメ
チルエステルの類縁化合物としては、ペンジルチオカル
ボニルフェニルアラニンカケミッシエ・ベリヒテ第８９
巻、２２９３頁（１９５６）及び、ネイチャー第１７７
巻８４１頁（１９５６）に、Ｎ−ベンジルチオカルボニ
ルフェニルアラニンエチルエステルが、ケミカルアブス
トラクト第７４巻２３，１１６Ｊ（１９７１）に夫々記
載されているが、Ｎ−ベンジルチオカルボニル−Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルエステルについては記載がない。
チルエステルの類縁化合物としては、ペンジルチオカル
ボニルフェニルアラニンカケミッシエ・ベリヒテ第８９
巻、２２９３頁（１９５６）及び、ネイチャー第１７７
巻８４１頁（１９５６）に、Ｎ−ベンジルチオカルボニ
ルフェニルアラニンエチルエステルが、ケミカルアブス
トラクト第７４巻２３，１１６Ｊ（１９７１）に夫々記
載されているが、Ｎ−ベンジルチオカルボニル−Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルエステルについては記載がない。
又、Ｎ−ベンジルチオカルボニル−Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステルがコレステロール低下作用を有するこ
とは全く新たに見い出された事実である。
ンメチルエステルがコレステロール低下作用を有するこ
とは全く新たに見い出された事実である。
上記既知の二化合物についても、コレステロール低下作
用については何らの記載もない。
用については何らの記載もない。
次に本願の目的化合物の合成法について説明すると大別
して次のＡ、Ｂの二つの方法があげられる。
して次のＡ、Ｂの二つの方法があげられる。
Ａ）有機溶媒中で反応を行なう方法。
この方法は一般式（１） ０ＣＨ２−８ｃｏ−Ｘ
（式中刀まハロゲン原子を表わす）で表わされるベンジ
ルチオハライドとフェニルアラニンメチルエステルを有
機溶媒中で反応させる方法でその反応は次式で示される
。
ルチオハライドとフェニルアラニンメチルエステルを有
機溶媒中で反応させる方法でその反応は次式で示される
。
具体的な反応方法について記せば、フェニルアラニンメ
チルエステルを有機溶媒中に溶解もしくは懸濁し次いで
塩基を添加しもしくは添加しないで一般式（１）で示さ
れるベンジルチオカルボニルハライドを徐々に添加して
反応を行なう。
チルエステルを有機溶媒中に溶解もしくは懸濁し次いで
塩基を添加しもしくは添加しないで一般式（１）で示さ
れるベンジルチオカルボニルハライドを徐々に添加して
反応を行なう。
塩基の添加は必ずしも必要でないが添加した方が反応が
スムーズに進行し収率も又よい。
スムーズに進行し収率も又よい。
添加する塩基は全量を一度に添加してもよいが、置換ベ
ンジルチオカルボニルハライドの添加と同時に行っても
よい。
ンジルチオカルボニルハライドの添加と同時に行っても
よい。
フェニルアラニンメチルエステルはフリーな形もしくは
、酸塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩の如き無機酸塩
、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩の如き有機酸塩の形で反
応に使用することもできる。
、酸塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩の如き無機酸塩
、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩の如き有機酸塩の形で反
応に使用することもできる。
酸塩を反応に用いるときは塩基を用いて反応を行なうこ
とが好ましい。
とが好ましい。
反応に用いられる溶媒としては反応に関与しない不活性
な有機溶媒はいずれも使用できるが好ましくはベンゼン
、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、塩化メチレ
ン、クロロホルム。
な有機溶媒はいずれも使用できるが好ましくはベンゼン
、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、塩化メチレ
ン、クロロホルム。
二塩化エタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素、酢
酸メチル、酢酸エチル等のエステル類。
酸メチル、酢酸エチル等のエステル類。
ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等
のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケト
ン類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等が単独
もしくは混合して用いられる。
のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケト
ン類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等が単独
もしくは混合して用いられる。
好ましく用いられる塩基としてはトリエチルアミン、ジ
メチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等の
有機塩基があげられる。
メチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等の
有機塩基があげられる。
反応は０．０５モル／ｌ（溶媒量）から３モル／ｌ（溶
媒量）の濃度で通常行なわれ、反応温度は−５０℃以上
５０°Ｃ以下好ましくは５°Ｃから＋２５°Ｃの範囲で
行なわれる。
媒量）の濃度で通常行なわれ、反応温度は−５０℃以上
５０°Ｃ以下好ましくは５°Ｃから＋２５°Ｃの範囲で
行なわれる。
又反応は通常３０分から３時間で終了する。
用いられる出発原料ベンジルチオカルボニルハライド、
フェニルアラニンメチルエステルは夫々等モルずつ使用
することが副生成物の生成を抑制して好ましい○ 塩基を用いる場合もベンジルチオカルボニルハライド、
フェニルアラニンメチルエステルと塩基は夫々等モル用
いることが好ましい。
フェニルアラニンメチルエステルは夫々等モルずつ使用
することが副生成物の生成を抑制して好ましい○ 塩基を用いる場合もベンジルチオカルボニルハライド、
フェニルアラニンメチルエステルと塩基は夫々等モル用
いることが好ましい。
但しフェニルアラニンメチルエステルの酸塩を原料に用
いる場合にはこれをフリーにするために塩基は等モル過
剰に用いられる。
いる場合にはこれをフリーにするために塩基は等モル過
剰に用いられる。
原料の反応系への添加方法について述べるとベンジルチ
オカルボニルハライドとフェニルアラニンメチルエステ
ルを有機溶媒に添加し次いで上記の反応条件下で塩基を
徐々に添加し反応させることもできる。
オカルボニルハライドとフェニルアラニンメチルエステ
ルを有機溶媒に添加し次いで上記の反応条件下で塩基を
徐々に添加し反応させることもできる。
又反応系に添加する原料もしくは塩基を反応に使用する
溶媒で希釈して添加することもできる。
溶媒で希釈して添加することもできる。
次に反応液から目的物の単離方法について述べると反応
終了後反応液を水で洗い、次いで希塩酸など希酸で洗い
更に水で洗って未反応原料、残存の塩、副反応物等を除
き、次いで反応液を脱水剤で脱水する。
終了後反応液を水で洗い、次いで希塩酸など希酸で洗い
更に水で洗って未反応原料、残存の塩、副反応物等を除
き、次いで反応液を脱水剤で脱水する。
好ましく用いられる脱水剤には無水硫酸ナトリウム、無
水硫酸マグネシウム、塩化カルシウムなどがあげられる
。
水硫酸マグネシウム、塩化カルシウムなどがあげられる
。
脱水された反応液から減圧下に溶媒を留去するとシラツ
ブもしくは固形物が得られる。
ブもしくは固形物が得られる。
これを適当な溶媒から再結晶する。
適当な再結晶溶媒としてハ酢酸エチル、エチルエーテル
、メタノール。
、メタノール。
エタノールなどが用いられる。
かくして精製された目的化合物である新規なフェニルア
ラニン誘導体を得ることができる。
ラニン誘導体を得ることができる。
再結晶に際してはｎ−ヘキサン、石油エーテルなどを併
用すると結晶々出を容易ならしめることに効果がある。
用すると結晶々出を容易ならしめることに効果がある。
３）水又は含水有機溶媒中で反応を行なう方法。
この方法も方法Ａと同じ原料を用いその反応も同一であ
る。
る。
反応方法について具体的に記せば、フェニルアラニンメ
チルエステルを水又は含水有機溶媒中に懸濁もしくは溶
解し次いで塩基を添加し、もしくは添加しないでベンジ
ルチオカルボニルハライドを添加して反応を行なう。
チルエステルを水又は含水有機溶媒中に懸濁もしくは溶
解し次いで塩基を添加し、もしくは添加しないでベンジ
ルチオカルボニルハライドを添加して反応を行なう。
塩基の添加は必ずしも必要ではないが添加した方が反応
がスムーズに進行し収率も又良い。
がスムーズに進行し収率も又良い。
添加する塩基は全量を一度に添加してもよいがベンジル
チオカルボニルハライドの添加と同時に行ってもよい。
チオカルボニルハライドの添加と同時に行ってもよい。
フェニルアラニンメチルエステルはフリーな形もしくは
酸塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩の如き無機酸塩、
酢酢塩、トリフルオロ酢酸塩の如き有機酸塩の形で反応
に使用することができる。
酸塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩の如き無機酸塩、
酢酢塩、トリフルオロ酢酸塩の如き有機酸塩の形で反応
に使用することができる。
酸塩を反応に用いるときは等モルの塩基を用いてフリー
にしてから反応を行なうことが好ましい。
にしてから反応を行なうことが好ましい。
反応に好ましく用いられる溶媒は、水もしくは含水有機
溶媒であるが、有機溶媒としては、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセト
ニトリル、アセトン、ジメチルスルホオキシド、酢酸メ
チル、酢酸エチルなどが単独もしくは混合して用いられ
る。
溶媒であるが、有機溶媒としては、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセト
ニトリル、アセトン、ジメチルスルホオキシド、酢酸メ
チル、酢酸エチルなどが単独もしくは混合して用いられ
る。
有機溶媒中に含まれる水の量は特に限定されないがフェ
ニルアラニンメチルエステルが溶解する量以上であれば
反応がスムーズに進行して好ましく、通常有機溶媒と１
／４容から４倍容の間で任意に混ぜて用いられる。
ニルアラニンメチルエステルが溶解する量以上であれば
反応がスムーズに進行して好ましく、通常有機溶媒と１
／４容から４倍容の間で任意に混ぜて用いられる。
用いられる塩基としては水酸化ナトリウム。
水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
水素ナトリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、ジ
メチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等の
有機塩基があげられる。
水素ナトリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、ジ
メチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等の
有機塩基があげられる。
反応は０．０１モル／ｌ（溶媒量）から３モル／ｌ（溶
媒量）の濃度で通常行なわれ、反応温度は一５０°Ｃ〜
５０°Ｃの間で、特に好ましくは一５°Ｃ〜２５℃の間
で行なわれる。
媒量）の濃度で通常行なわれ、反応温度は一５０°Ｃ〜
５０°Ｃの間で、特に好ましくは一５°Ｃ〜２５℃の間
で行なわれる。
又反応は通常３０分から３時間で終了する。
原料の反応系への添加方法について述べるとベンジルチ
オカルボニルハライドを溶媒中に添加しておいてアルカ
リで溶解したフェニルアラニンメチルエステルを添加し
てもよい。
オカルボニルハライドを溶媒中に添加しておいてアルカ
リで溶解したフェニルアラニンメチルエステルを添加し
てもよい。
又前記の如くフェニルアラニンメチルエステルの懸濁液
もしくは溶液に原料を添加する際、原料をそのまま添加
することもできるし反応をスムーズに行なうために反応
に用いられる溶媒に溶解しておいてから加えることもで
きる。
もしくは溶液に原料を添加する際、原料をそのまま添加
することもできるし反応をスムーズに行なうために反応
に用いられる溶媒に溶解しておいてから加えることもで
きる。
用いられる出発原料、ベンジルチオカルボニルハライド
はフェニルアラニンメチルエステルに対し０．０５〜０
，２倍モル程度過剰に用いることが好ましい。
はフェニルアラニンメチルエステルに対し０．０５〜０
，２倍モル程度過剰に用いることが好ましい。
用いられる塩基は原料のベンジルチオカルボニルハライ
ドより０．０５〜１倍モル程度過剰に用いることが好ま
しい。
ドより０．０５〜１倍モル程度過剰に用いることが好ま
しい。
フェニルアラニンメチルエステルが酸塩の形で反応に用
いられるときにはこれらをフリーの形にするため更に１
倍モル過剰に用いられる。
いられるときにはこれらをフリーの形にするため更に１
倍モル過剰に用いられる。
次に単離、精製法について述べると反応終了後、反応液
を有機溶媒で抽出する。
を有機溶媒で抽出する。
次いで抽出した有機溶媒を塩酸など酸で洗い次いで水洗
する。
する。
その後脱水剤で脱水したのち減圧下に有機溶媒を留去す
るとシラツブもしくは固形の目的物が得られる。
るとシラツブもしくは固形の目的物が得られる。
これを適当な有機溶媒から再結晶すると精製された目的
物が得られる。
物が得られる。
反応液から目的物の抽出に用いられる適当な有機溶媒と
しては、酢酸エチル、エチルエーテル、ベンゼン、トル
エン、キシレン、クロロホルム、二塩化メチレン、二塩
化エタンなどがあげられる。
しては、酢酸エチル、エチルエーテル、ベンゼン、トル
エン、キシレン、クロロホルム、二塩化メチレン、二塩
化エタンなどがあげられる。
抽出した有機溶媒を洗う適当な酸としては、塩酸、硫酸
などがあげられる。
などがあげられる。
次いで用いられる脱水剤としては、無水硫酸ナトリウム
、無水硫酸マグネシウム、塩化カルシウムなどがあげら
れる。
、無水硫酸マグネシウム、塩化カルシウムなどがあげら
れる。
シラツブもしくは固化した目的物のベンジルチオカルボ
ニルフェニルアラニンメチルエステルの再結晶に用いら
れる適当な有機溶媒としてハ、酢酸エチル、メタノール
、エタノール、イソプロパツールなどがあげられる。
ニルフェニルアラニンメチルエステルの再結晶に用いら
れる適当な有機溶媒としてハ、酢酸エチル、メタノール
、エタノール、イソプロパツールなどがあげられる。
又再結晶に際しては、ｎ−ヘキサン、石油エーテルなど
を併用すると、結晶々出を容易ならしめることに効果が
ある。
を併用すると、結晶々出を容易ならしめることに効果が
ある。
次に本願発明の化合物、Ｎ−ベンジルチオカルボニル−
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルがコレステロール
低下作用を有することを、トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）誘
発高脂血症に対する作用によって確認した結果を第１表
に示す。
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルがコレステロール
低下作用を有することを、トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）誘
発高脂血症に対する作用によって確認した結果を第１表
に示す。
試験法
雄性ｄｄマウス（２０±１ｇ）１群９匹としてトリトン
（ＷＲ−１３３９）６００■／ｋｙを静脈内投与し、そ
の直後に薬物１００■／ｋｙを経口投与し、更に２０時
間後に同量の薬物を経口投与した。
（ＷＲ−１３３９）６００■／ｋｙを静脈内投与し、そ
の直後に薬物１００■／ｋｙを経口投与し、更に２０時
間後に同量の薬物を経口投与した。
トリトン投与４３時間後断頭して採血した。血液より遠
心分離で血球部分を除き得られた血清中のコレステロー
ルはＺｕｒｋｏｗｓｋ １−８ｈｉｂａｔａ変法（スル
ホサリチル酸、酢酸及び硫酸により発色させ、６２０ｍ
μの吸光度を測定）により定量した。
心分離で血球部分を除き得られた血清中のコレステロー
ルはＺｕｒｋｏｗｓｋ １−８ｈｉｂａｔａ変法（スル
ホサリチル酸、酢酸及び硫酸により発色させ、６２０ｍ
μの吸光度を測定）により定量した。
次に実施例によって本願の目的化合物の合成法を具体的
に説明する。
に説明する。
実施例 １
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル・塩酸塩８．６
ｇ（０，０４モル）をりｏｏホルム１００ｍ１中に懸濁
し水冷下にトリエチルアミン１１．１ｍ１（Ｏ，ＯＳモ
ル）を５分間で添加した。
ｇ（０，０４モル）をりｏｏホルム１００ｍ１中に懸濁
し水冷下にトリエチルアミン１１．１ｍ１（Ｏ，ＯＳモ
ル）を５分間で添加した。
更に水冷下（５−１０℃）でベンジルチオカルボニルク
ロライド７．５ ｇ（０，０４モル）を３０分間で添加
した。
ロライド７．５ ｇ（０，０４モル）を３０分間で添加
した。
添加後室源で更に１時間撹拌したのち、反応液を水Ｌｏ
ｏｍｌ、２Ｎ−塩酸１００ｍ１．水１００ｍ１の順で洗
い、次いで無水硫酸ソーダで脱水した。
ｏｍｌ、２Ｎ−塩酸１００ｍ１．水１００ｍ１の順で洗
い、次いで無水硫酸ソーダで脱水した。
減圧下に溶媒を留去するとシラツブ状の残渣を得た。
これを２０ｍＡ！の酢酸エチルと、５０７７１１のｎ−
ヘキサンから再結晶して、ｍ−ｐ−４６−４７℃の白色
結晶８．１９ （収率６１．６％）を得た。
ヘキサンから再結晶して、ｍ−ｐ−４６−４７℃の白色
結晶８．１９ （収率６１．６％）を得た。
元素分析値
Ｃｌ８Ｈ１９ＮＯ３Ｓとして
計算値（％） 実測値（％）
Ｃ６５，６３６５，８７
Ｈ５，８１５，８９
Ｎ４゜２５ ４．３０
Claims (1)
- １ Ｎ−ベンジルチオカルボニル−Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステル
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1887276A JPS5829789B2 (ja) | 1976-02-25 | 1976-02-25 | 新規なフエニルアラニン誘導体 |
| FR7705449A FR2417496A1 (fr) | 1976-02-25 | 1977-02-24 | Derives de la phenylalanine et procede de leur preparation |
| DE19772707937 DE2707937A1 (de) | 1976-02-25 | 1977-02-24 | Phenylalanin-derivate |
| US05/771,726 US4138485A (en) | 1976-02-25 | 1977-02-24 | Phenylalanine derivatives |
| GB8148/77A GB1530751A (en) | 1976-02-25 | 1977-02-25 | Phenylalanine derivatives |
| CA272,681A CA1105924A (en) | 1976-02-25 | 1977-02-25 | Phenylalanine derivatives |
| FR8007528A FR2448898A1 (fr) | 1976-02-25 | 1980-04-03 | Medicaments constitues par des derives de phenylalanine |
| FR8007529A FR2449082A1 (fr) | 1976-02-25 | 1980-04-03 | Procede de preparation de derives de phenylalanine |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1887276A JPS5829789B2 (ja) | 1976-02-25 | 1976-02-25 | 新規なフエニルアラニン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS52102248A JPS52102248A (en) | 1977-08-27 |
| JPS5829789B2 true JPS5829789B2 (ja) | 1983-06-24 |
Family
ID=11983622
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1887276A Expired JPS5829789B2 (ja) | 1976-02-25 | 1976-02-25 | 新規なフエニルアラニン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5829789B2 (ja) |
-
1976
- 1976-02-25 JP JP1887276A patent/JPS5829789B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS52102248A (en) | 1977-08-27 |
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