JPH01139526A

JPH01139526A - 臭素化ペルフルオロカ−ボンエマルジヨン及びその製造方法

Info

Publication number: JPH01139526A
Application number: JP520187A
Authority: JP
Inventors: M Long David Jr; デイビッド　エム　ロング，ジュニア
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1987-01-14
Filing date: 1987-01-14
Publication date: 1989-06-01
Anticipated expiration: 2009-08-17
Also published as: JPH0662402B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、無毒性酸素運搬・コントラスト増強剤、およ
びその製造方法に関する。より詳しくいうと、滅菌がで
き、しかも人間を含む動物に使用する際、静脈注射用に
適した安定なエマルジョンであって、このエマルジョン
は、安定化剤が確実に存在している不連続な相をなす臭
素化ペルフルオロカーボンからなっている。

（従来の技術およびその問題点）少量の乳化剤を含む水性エマルジョン状のモノ臭素化環
式および非環式ペルフルオロカーボンは、放射線不透物
質および酸素受渡し用として、人間を含む動物に医学的
に使用されている。

酸素は、例えば、ベルフルオルオクチルプロミドに非常
によく溶ける。そのことは、ロング（Ｌｏｎｇ）による
米国特許筒３，８１８，２２９号、同第３．９７５，５
１２号、および同第４，０７３，８７９号各明細書を参
照されたい。

従来、フルオロカーボンを、血液代用物中の酸素ｉｔｓ
物、即ち担体として使用する努力を行なってきたが、あ
る問題点にぶつかった。その不可欠なものが、純度、無
毒性、化学的および生物学的不活性、ならびに排泄性で
ある。

乳化フルオロカーボンは、好ましくは、熱による滅菌が
可能であり、流体即ち非凍結状態における長時間の大き
さおよび機能的な安定性を持っていることが必要であり
、工業化でき、かつ血管に使用した際、血中に長時間存
続するとともに、体外へ速やかに排泄できることが必要
である。

これまで、身体から排泄時間が速いフルオロカーボンは
、安定したエマルジョンを形成せず、また安定なエマル
ジョンを形成するフルオロカーボンは、体内に非常に長
くとどまるものと、見做されてきた。

非臭素化ペルフルオロカーポジは、エマルジョンの安定
性と分子量との間では直接的関係を示し、かつ分子量と
、動物体からの排泄量との間では、逆の関係を示す、こ
の種のフルオロカーボンは、両方共不適当であり、それ
らを量的に組合わせようとしても１個々の問題点を結合
させたに過ぎなくなる。

静脈注射に使用するには、粒子の大きさが小さいことが
大切である。

しかし、フルオロカーボン血液代用物、即ち人工血液を
長期保存のため、その寿命を１力月より長くすると、特
に加熱殺菌後、エマルジョンのフルオロカーボン粒子が
寄り集まって、大きい粒子になってしまう。

目的とするものの一般的議論、およびフルオロカーボン
血液代用物における目的達成上の努力と問題点に係る検
討に関しては、８アーテイフイシヤル・オーガンス（Ａ
ｒｔｉｆｉｃｉａｌ　Ｏｒｇａｎｓ）、　３４〜５６ペ
ージ（１９８４年）に載っているジーン・ジー・リース
（Ｊｅａｎ　Ｇ、　Ｒｉｅｓｓ）による、「第２世代血
液代用物に対するペルフルオロ製剤の選定に係る判定基
準評価：構造／性質関係の分析」を参照されたい。

大きい粒子を静脈注射に用いると、それらが、肺、牌臓
、その他の臓器に集中して、肥大化させ、それらの機能
を危険に陥れることがある一方、フルオロカーボンをコ
ントラスト増強剤として使用する場合、腫瘍部などのと
ころに集めるため、フルオロカーボンの粒子が成る程度
大きいものである必要がある。また、身体の非静脈系１
例えば。

髄液の小室や空洞に用いる場合は、粒子が大きくても問
題にならない。

（発明の目的）本発明の目的は、酸素運搬特性、ならびにエマルジョン
の保存性が優れ、毒性が更に低く殆ど見受けられない改
良型ブロモフルオロカーボンを提供することである。

（好適実施例の説明）本発明は、モノ臭素化、ペルフルオロカーボンエマルジ
ョンを提供するものである。

酸素運搬剤として好適なブロモフルオロカーボンエマル
ジョンは、少量の乳化剤を含むモノ臭素化ペルフルオロ
カーボンのほかに、ブロモフルオロカーボン粒子の膜を
安定化するのに有用であると信じられている化合物を含
んでいる。

化合物は、ステロイドホルモン、コレステロール、トコ
フェロール、およびそれらの混合物である。

式ＣＦ、　（ｃＦ２）、　ＣＦ２Ｂｒ若しくはＣ，Ｆ、
、Ｂｒで示されるベルフルオルオクチルプロミドか、ま
たはペルフルオロヘキシルプロミド（ｃＧＦ□、Ｂｒ）
若しくはベルフルオロセプトブロミド（ｃｔＦ＋、５Ｂ
ｒ）のような関連の臭素化ペルフルオロカーボンの粒子
に、ホスファチジルコリンとともに乳化されたコレステ
ロールと、抗酸化剤としてのトコフェロールとを結合さ
せた９α−フッ素化コルチコステロイドが、好適である
。

粒子の安定性は、２０〜１２５ｔｚ／ｖ％のブロモフル
オロカーボンの望ましい粘度を有するエマルジョンによ
って維持される。

本明細書においては、容積当りの重量、即ち、ｗ／ｖと
いう表現を用いる。これは、１００ｎ＋Ｑ当り１００ｇ
という比率が、同量の゛意味、即ち数学的にそれらが同
一であることを表わすものであると理解されたい。

２０〜１００ｗ／ｖ％の濃度を有するエマルジョンは、
人間の血液より低いチキソトロープ粘度を有している。

ベルフルオルオクチルプロミドは、臭素化ペルフルオロ
カーボンにチキソトロピー性があるため、動物の身体か
ら急速に排泄されるものと、見做されている。

とにかく、分子量が大きいことと、安定性が高いに拘わ
らず、モノ臭素化ペルフルオロカーボンは、動物体から
排泄される相当に高い排泄速度を有している。

エマルジョンをコントラスト増強剤として使う時のよう
に臭化物濃度を高くして用いる場合とが、大量な量によ
る衝撃を最低限にすべき血管内注射により、大量の酸素
運搬が要求される場合には、高濃度のエマルジョンが好
適である。

確実とは云えないにしても、このように適切でかつ安定
な高濃度のブロモフルオロカーボンエマルジョンが可能
である理由は、（１）臭素化ペルフルオロカーボンの分
子量が相当に高いためと、（２）臭素と、後段で述べる
リン脂質乳化剤との間に優れた結合状態があるためであ
ると、考えられる。

好適な乳化剤は、リン脂質、陰イオン界面活性剤、また
はフッ素化界面活性剤である。

好適なリン脂質は、ホスファチジルコリンのようなレシ
チンである。リン脂質は、血液中での生物構成要素であ
り、しかも、動物の体液中に存在するマクロファージと
かその他の微生物によって簡単に食されることはない、
従って、このエマルジョンは、マクロファージや、動物
体の別の微生物の攻撃を受けない。

好適な陰イオン界面活性剤は、プルロニック（Ｐｌｕｒ
ｏｎｉｃ）のようなポリオキシエチレン−ポリオキシプ
ロピレン共重合体である。

好適なフッ素化界面活性剤は、ＸＭＯ１０およびＸＭＯ
２０である。

リン脂質乳化剤は、容積当りの重量で２〜１４ｇの範囲
とすべきである。好適な量は、７５ｖ／ｖ％の濃度のブ
ロモフルオロカーボンに対しては、容積当りの重量で６
ｇであり、また１００％濃度のブロモフルオロカーボン
に対しては、容積当りの重量で７ｇである。

リン脂質レシチンは、親水性、および疎水性即ち親油性
の両方の性質を有しており、従って、ペルフルオロカー
ボン粒子に対する好適な乳化剤である。

本発明の１実施例によれば、付加化合物が、エマルジョ
ン中で、粒子の一部を形成している。この付加成分は、
エマルジョンの連続水相に対し、不連続粒子の膜を一層
よく適合させ、かつ強化させるのに有効であると、信じ
られている。

付加成分として、トコフェロール、ステロイドホルモン
、コレステロールを使用でき、好ましくは、これら３成
分の組合せ物である。

好適なステロイドホルモンには、フッ素化コルチコステ
ロイド、フッ素化アンドロゲン、ならびにプロゲステロ
ンおよびエストロゲンのような非フツ素化ホルモンがあ
る。

好適なステロイドは、９αか、６αの位置でフッ素化さ
れたものであり、例として、９α−フルオロ−１６α−
メチルプレドニソロン、９α−フルオロ−１６β−メチ
ルプレドニソロン、９α−フルオロ−１６α−ヒドロキ
シプレドニソロン、６α−フロオロ−１６α−メチルプ
レドニソロン、およびこれらのコルチコステロイドの組
合せ物が挙げられる。

実際に起こる反応、つまり膜の構造は、知られていない
が、フッ素化コルチコステロイド中のフッ素と、ブロモ
フルオロカーボン中のフッ素との親和性により、ステロ
イドとペルフルオロカーボン粒子との間に、適合性のよ
い確実な結合がつくられ、エマルジョンの不連続相にお
いて、ペルフルオロカーボンに対する更に安定な膜が形
成されるものと、見做されている。

赤血球は、フルオロカーボン粒子の膜と結び付くように
取り除かれる細胞膜にコレステロールを有し、かつフル
オロカーボン粒子と密接な結合を形成するとともに、前
記粒子に対する親和性を備えていると、見做されている
。

コレステロールの被膜を有しているフルオロカーボン粒
子は、コレステロールの赤血球からの除去を妨げるもの
と、考えられる。同様に、トコフェロールおよびステロ
イドホルモンは、ペルフルオロカーボン粒子の膜の安定
性を高める。

９α−フルオロ−１６α−メチルプレドニソロン、９α
−フルオロ−１６β−メチルプレドニソロン、および必
要に応じ、それらと結合される他の付加成分からなるス
テロイドは、エマルジョン中に、容積当りの重量（ｔｓ
／ｖ）で０．５〜５ｍｇ（即ち、０．０００１〜ｏ、ｏ
ｏｓ％）の量を含んでいなければならない。この量の６
倍の、９α−フルオロ−１６α−ヒドロキシプレドニソ
ロンおよび付加的結合成分からなるステロイドを使用で
きる。６α−フルオロ−１６α−メチルプレドニソロン
およびあらゆる付加成分からなるステロイドを使用する
場合、所定の範囲の３倍量を使用できる。

付加成分の実際の量は、所定投与量、および最終的エマ
ルジョン中のブロモフルオロカーボンの量の関数である
。

本明細書において用いられる「生物適合」なる用語は、
適合しうる量を表わし、その量を超えると、生物適合可
能な要素を含むエマルジョンが導入される生物体系に毒
性が現われる、という意味である。

ステロイドおよびコレステロールには、生物適合限界が
ある。

ステロイドおよびコレステロールの付加的量は、生物適
合可能な量で使用されるが、所定の範囲ｒ、粒子の安定
性とともに、動物体の血液系および他の体液系における
赤血球や他の成分との有効な適合性を達成しうるに十分
な程度とされる。

エマルジョンには、他の栄養素、例えばグルコース、ア
ミノ酸、タン白質および脂質のようなものが加えられる
。

ペルフルオロカーボン、特に、本発明によるモノ臭素化
ペルフルオロカーボンには、酸素が高濃度に溶解しうる
。

本発明を酸素運搬剤として使用する際、血管系を通して
酸素を輸送するため、また血管内の滞留時間を長くする
ため、ある一定時間、酸素をペルフルオロカーボン粒子
の一部として維持させることが大切である。

α−トコフェロールのようなトコフェロール、およびト
コフェロールの水溶性類似体は、急速な酸化を遅らせる
好適な抗酸化剤である。そのほか、有用な抗酸化剤は、
アスコルビン酸およびアスコルビン酸カルシウムである
。

エマルジョンの安定性を低下させる脂質乳化剤の酸化を
遅らせるため、エマルジョンに対して、０．１〜０．５
ｔｚ／ｖ％の抗酸化剤を加える。

抗酸化剤はまた、生物系に有害なスーパーオキシドまた
はヒドロキシル原子のような遊離基を消滅させる。

人間を含む動物の血流以外、例えば、脳を髄系、眼、気
管気管支系などで、コントラスト増強および酸素運搬用
に使用する場合、粒子は、大きいものが使用でき、むし
ろその方が都合よい。

大きい粒子のほうが、酸素のようなガスの一層均一な配
分を行なうことができる。血流に使う際、粒子の大部分
、即ち９５％程度が４００ｎｍ以下で、しかも平均が１
５０ｎｍ以下の粒径が好ましいとされる。

有効酸素の脱酸素化は、主として、血流の毛管内で起こ
るため、酸素を、これらの毛管内に与えるには、小粒径
のブロモフルオロカーボンがよい。

血流で使う場合でも、また非血管系で使われるエマルジ
ョンの場合でも、このような粒径にすることは、少なく
とも１力月から１８力月またはそれ以上の間、粒子を安
定に保つ上で重要である。

本発明者は、ゴーリン（Ｇａｕｌｉｎ）ミキサーを使用
する均質化技術のような従来の細粒化方法を用い、数百
ｎｍ程の非常に小さい粒径のペルフルオロカーボンエマ
ルジョンを、量産しうる規模でつくることに成功した。

このような技術で製造されるブロモペルフルオロカーボ
ンエマルジョンは、ブロモペルフルオロカーボンの濃度
が、　５０ｗ／ｖ％という程度に相当に低い場合、よく
安定するようである。

ゴーリン・ミキサーを用い、讐／ν濃度が５０％、７５
％、およびそれ以上あり、かつ平均粒径が２００ｎｍ以
下のブロモペルフルオロカーボンエマルジョンを量産規
模でつくるべく試みたが、失敗であった。

これらの高濃度のブロモペルフルオロカーボンエマルジ
ョンをｗｉ察すると、平均粒径が、２００ｎｍ以上であ
った。

リン脂質を含む水相状の高濃度モノ臭素化ペルフルオロ
カーボンエマルジョンに関し、長時間にわたり安定性を
有する小粒径のものは、多流衝突装置を使ってエマルジ
ョンを形成する際に達成された。

水相に、緩衝剤であるーリン酸ナトリウムおよびニリン
酸ナトリウムを加え、最終エマルジョンのｐｌ！領域を
６．８〜７．２とした。

血流に使用する際、エマルジョンの浸透性を調整するた
め、水相にグリセロール溶液を加えた。

このように緩衝作用を持たせ、グリセロール溶液となっ
た水相を、ビヒクルと呼ぶ。

予め決めて計られた量のブロモフルオロカーボンを、中
に乳化剤が混入されているビヒクル即ち水相に入れた。

できた混合物を、複数の流路に分枝されている流路に置
いた。流れは、２８１ｋｇ／ａＪ（４０００ポンド／平
方インチ）がそれ以上の圧力下の空洞中で、毎秒４５７
ｍ　（１５００フイート）の速度で相互に激しく衝突し
合うよう向きを変えられた。

その結果できたブロモフルオロカーボ２粒子は、９５％
以上が３５０ｎｍより小さく、かつ平均が１５０ｎｍと
いう粒径になった。このような粒径であれば、加熱法と
か濾過法による滅菌後でも、１６力月まで安定状態を保
たせることができた。

（実施例）本発明を、以下の実施例に基づき、更に詳しく説明する
。

去遣濠１２１８０ｇから２２０ｇの雌のラットに対し、輸血を実施
した。ラットを麻酔し、左側又は右側の頚静脈と頚動脈
に、ポリエチレンカテーテルを挿入した。

麻酔から回復した後に、ラットを、５０％から６０％の
酸素を含む大気中に置いた。

頚動脈から血を除去し、ベルフルオルオクチルプロミド
２５ｗ／ｖ％、レシチン４　ｗ／ｖ％、Ｌ−α−トコフ
ェロール０．０４ｗ／ｖ、グリセロール２．２１％Ｉ／
ｖ％、二燐酸ナトリウム０　、０１２ｗ／ｖ％、−燐酸
ナトリウム０．０５７ｗ／ｖ％、及び水相を含む臭素化
ペルフルオロカーボンエマルジョンの同様量を加えた。

ラットの赤血球量が、基線値の５０％に減少する迄、交
換を続行した。２４時間、ラットを、酸素を多く含んだ
大気内に置いた。その後、通常の大気中に移された。す
べてのラットは、１力月以上生存した。

夾庭ｔＬ実施例■と同様な実験を繰り返したが、臭素化ペルフル
オロカーボンエマルジョンに含まれるペルフルオロオク
チルプロミドの量が、５０ｉ＋／ｖ％である点だけが相
違した。すべての他の要因は同じであった。すべてのラ
ットは、１力月以上生存した。

矢１１１１バルブ（Ｂａｌｂ）　Ｃのマウスに対し、体重１ｋｇに
付き、４５ｇの臭素化ペルフルオロ、カーボンエマルジ
ョン４５ｇを静脈内に投与した。更に、腹膜内に、体重
１ｋｇに付き、１００ｇの臭素化ペルフルオロカーボン
エマルジョンを投与した。

エマルジョンは、ペルフルオロオクチルプロミド１００
ｗ／ｖ％、レシチン９．ｌｖ／ｖ％、６−α−フロオロ
−１６−αメチルプレドニゾロン０．０２ｗ／ｖ％、α
−トコフェロール０．２ｖ／ｖ％、グリセロール１．Ｑ
ｔｉ／ｖ％、二燐酸ナトリウム０．０１２ｗ／ｖ％、−
燐酸ナトリウム０．０５７ｗ／シ％、及び水相を含んで
いる。

７時間後、肝臓と牌臓は拡張したが、腹膜内の空所に炎
症を生ぜず、また肺も正常で酸素で満されていた。出血
、肺の充血、腹部壁の細胞組織に炎症の徴候は現れなか
った。

失巖■ヱー臭素化ペルフルオロカーボンエマルジョンは、ペルフ
ルオロオクチルプロミド１００す／ｖ％、レシチン９．
１ｗ／ｖ％、６−α−フルオロー１６−α−メチルプレ
ドニゾロン０，０２ｖ／ｖ％、α−トコフェロール０．
２ｔｚ／ｖ％、グリセロール１．Ｏｗ／ｖ％、二燐酸ナ
トリウム０，０１２ｗ／ｖ％、−燐酸ナトリウム０．０
５７ｖ／ｙ％及び水相を含んでいた。

このエマルジョンは、まずレシチン、６−α−フルオロ
−１６−α−メチルプレドニゾロン、α−トコフェロー
ル、グリセロール、二燐酸ナトリウム、−燐酸ナトリウ
ムを混合し、連続した水相の賦形剤を作ることにより調
製した。混合しながら、賦形剤に、特定の量で、ペルフ
ルオロオクチルプロミドを添加した。

生成したエマルジョンを、１０℃で微流動化装置に通し
た。即ち、複数のエマルジョン流を、毎秒４５０　ｍ　
（１５００フイート）以上の速度で、この装置に１５回
通過させて、互いに衝突させた。

粒子の大きさの分布率を、米国カリフォルニア州アナハ
イムのパシフィック・サイエンティフィック・カンパニ
ー（Ｐａｃｉｆｉｃ　５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｃｏ、）
で製造されたニーコンブ（Ｎｉｃｏｍｐ）・サブミクロ
ン・パーチクル・サイザーで分析した。

この装はのダイナミック・ライト・スキャッタリング（
ｄｙｎａｍｉｃ　ｌｉｇｈｔ　ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ）
法により、種々の大きさの粒子の相対量を測定した。次
の第１表において、第１４ｉ１は、粒子の大きさを１０
−’　ｍで示し、第２４！１は、対応する粒子の大きさ
で検出された粒子の相対的量の値を示している。

第１表大きさ（１０−’　＋ａ）１５０．０　ｊ第　■　表（続き）次に、９０℃で１５分間、エマルジョンを殺菌した。

殺菌の後に、ニーコンブ・エマルジョン粒子サイズの性
質を、ニーコンブ・パーチクル　サイザーで測定した。

第■表に示した結果は、各欄において、第１表と同一の
性質を示しており、粒子の大きさに、劣化も変化も生じ
なかった。

第■表ニーコンブ　分布率分析（固体粒子）大きさ（１０−７ｍ）１６５．５　１第　■　表（続き）実施例■と同様なニーコンブ・サブミクロン・パーチク
ルサイザーで粒子の大きさを分析することにより、長時
間経過後の、エマルジョンの粒子の大きさの安定度を検
討した。臭素化ペルフルオロカーボンエマルジョンを、
まず前記の方法で生成した。

その成分は、ペルフルオロオクチルプロミド２５ν／Ｖ
％、レシチン４　ｗ／ｖ％、し−α−トコフェロール０
．０４ｗ／ｖ％、グリセロール２．２１ｗ／ｖ％、二燐
酸ナトリウム０，０１２ｖ／ｖ％、−燐酸ナトリウム０
．０５７Ｇｌ／Ｖ％、及び水相であった。

エマルジョンを製造した後で、すぐに分析したところ１
次の第■表のような粒子の大きさの相対量が測定された
。各欄と単位は、実施例■における表と同じである。

（以下余白）９２．３　　：保存の間に１種々の説明のために、温度を変化させ、４
℃以上に、しばしば上昇させたが、大体、エマルジョン
は４℃に保存された。第■表に挙げた分析の後に、１５
力月と２２日間、保存し、ニーコンブ・パーチクルサイ
ザーを使用して、はぼ同様な第２回目の分析を行った。

この第２回目の分析を結果は第■表に示されている。各
欄とその単位は、実施例■における表と同様である６以
上の、本発明生成物１組成物及び方法についての実施例
は、単に本発明の実施例に過ぎず、特許請求の範囲を逸
脱しない限り、当業者に可能な他の実施例、変形例も可
能である。

前述の実施例と、他の追加の実施例も、本発明の範囲内
である。

第■表ニーコンブ分布率分析（固体粒子）大きさ（１０−７ｍ）北、ｌ　：第　■　表（続き）ニーコンブ分布率分析（固体粒子）大きさ（１０−７ｍ）力・〆、−し“ 手続補正書彷式）％式％１、事件の表示昭和６２年特許願第００５２０１号２、発明の名称臭素化ベルフルオロカーボンエマルジＪン及びその製造
方法３、補正をする者事件との関係　　特許出願人氏　名　　　　　デイピッド　エム　ロング、ジュニア
５、補正命令の日付　　　　　昭和６２年　３月　４日
（発送口　昭和６２年　３月３１日）６、補正の対象　　（１）委任状及びその訳文（２）明
細書７、補正の内容　　（１）別紙の通り

Claims

【特許請求の範囲】

（１）水相と、少量の乳化剤を含む臭素化ペルフルオロ
カーボンと、コレステロール、ステロイドホルモン、ト
コフェロール及びそれらの組合わせからなる群より選択
され、生体内に共存しうる量の化合物とを含み、動物体
内の細胞組織に酸素を運搬しうる臭素化ペルフルオロカ
ーボンエマルジョン。
（２）乳化剤が燐脂質である特許請求の範囲第（１）項
に記載のエマルジョン。
（３）乳化剤が陰イオン界面活性剤である特許請求の範
囲第（１）項に記載のエマルジョン。
（４）陰イオン界面活性剤がポリオキシエチレン−ポリ
オキシプロピレン共重合体である特許請求の範囲第（３
）項に記載のエマルジョン。
（５）当該化合物が、ステロイドホルモンとコレステロ
ールとの組合わせよりなる特許請求の範囲第（１）項に
記載のエマルジョン。
（６）当該化合物が、ステロイドホルモンとコレステロ
ールとの組合わせよりなる特許請求の範囲第（１）項に
記載のエマルジョン。
（７）ステロイドホルモンが、フッ化ステロイドである
特許請求の範囲第（１）項に記載のエマルジョン。
（８）ステロイドが、９−αの位置又は６αの位置で、
フッ素を有している特許請求の範囲第（７）項に記載の
エマルジョン。
（９）ステロイドが、９−α−フルオロ−１６−α−メ
チルプレドニゾロン、９−α−フルオロ−１６−β−メ
チルプレジンゾロン、９−α−フルオロ−１６−α−ヒ
ドロキシプレドニゾロン、６−α−フロオロ−１６−α
−メチルプレドニゾロン及びそれらの組合わせからなる
群より選択される特許請求の範囲第（８）項に記載のエ
マルジョン。
（１０）酸化防止剤を含む特許請求の範囲第（１）項に
記載のエマルジョン。
（１１）酸化防止剤が、トコフェロール若しくはそれの
水溶性類似体である特許請求の範囲第（１０）項に記載
のエマルジョン。
（１２）酸化防止剤が、アスコルビン酸若しくはアスコ
ルビン酸カルシウムである特許請求の範囲第（１０）項
に記載のエマルジョン。
（１３）乳化剤が燐脂質である特許請求の範囲第（９）
項に記載のエマルジョン。
（１４）乳化剤が陰イオン界面活性剤である特許請求の
範囲第（９）項に記載のエマルジョン。
（１５）陰イオン界面活性剤がポリオキシエチレン−ポ
リオキシプロピレン共重合体である特許請求の範囲第（
１４）項に記載のエマルジョン。
（１６）乳化剤がフッ化界面活性剤である特許請求の範
囲第（９）項に記載のエマルジョン。
（１７）当該化合物が、ステロイドホルモンとコレステ
ロールとの組合わせよりなる特許請求の範囲第（９）項
に記載のエマルジョン。
（１８）ステロイドホルモンがフッ化ステロイドである
特許請求の範囲第（１７）項に記載のエマルジョン。
（１９）ステロイドが、９−α位置若しくは６−α位置
に、フッ素を有する特許請求の範囲第（１８）項に記載
のエマルジョン。
（２０）ステロイドが、９−α−フロオロ−１６−α−
メチルプレドニゾリン、９−α−フロオロ−１６−β−
メチルプレドニゾリン、９−α−フロオロ−１６−α−
ヒドロキシプレドニゾロン、６−α−フロオロ−１６−
α−メチルプレドニゾロン及びそれらの組合わせからな
る群より選択されたものである特許請求の範囲第（１９
）項に記載のエマルジョン。
（２１）水相と、少量の乳化剤を含む臭素化ペルフルオ
ロカーボンとを含み、動物体内の細胞組織に酸素を運搬
しうるエマルジョンであって、加熱殺菌の後の不凍状態
において、乳化ペルフルオロカーボンの９５％が、４×
１０＾−＾７ｍの粒子の大きさを有し、１．５×１０＾
−＾７ｍ以下の平均直径であるエマルジョン。
（２２）水相と、少量の乳化剤を含む臭素化ペルフルオ
ロカーボンとを含有し、動物体内の細胞組織に酸素を運
搬しうるエマルジョンであって、乳化ペルフルオロカー
ボンの９５％が、４×１０＾−＾７ｍ以下の粒子の大き
さで、１．５×１０＾−＾７ｍの粒子直径を有する状態
で、１カ月以上存在するエマルジョン。
（２３）乳化剤が燐脂質である特許請求の範囲第（２２
）項に記載のエマルジョン。
（２４）乳化剤が陰イオン界面活性剤である特許請求の
範囲第（２２）項に記載のエマルジョン。
（２５）陰イオン界面活性剤がポリオキシエチレン−ポ
リオキシプロピレン共重合体である特許請求の範囲第（
２４）項に記載のエマルジョン。
（２６）乳化剤がフッ化界面活性剤である特許請求の範
囲第（２２）項に記載のエマルジョン。
（２７）ステロイドホルモン、コレステロール、トコフ
ェロール及びそれらを組合わせた物質からなる群より選
択された、生体内で共存しうる量の化合物を含む特許請
求の範囲第（２２）項に記載のエマルジョン。
（２８）当該化合物が、ステロイドホルモンとコレステ
ロールとの組合わせよりなるものである特許請求の範囲
第（２７）項に記載のエマルジョン。
（２９）ステロイドホルモンがフッ化ステロイドである
特許請求の範囲第（２８）項に記載のエマルジョン。
（３０）ステロイドが、９αの位置若しくは６αの位置
にフッ素を有する特許請求の範囲第（７）項に記載のエ
マルジョン。
（３１）ステロイドが、９−α−フロオロ−１６−α−
メチルプレドニゾロン、９−α−フロオロ−１６−β−
メチルプレジンゾロン、９−α−フロオロ−１６−α−
ヒドロキシプレドニゾロン、６−α−フルオロ−１６−
α−メチルプレドニゾロン及びそれらの組合わせからな
る群より選択されたものである特許請求の範囲第（３０
）項に記載のエマルジョン。
（３２）酸化防止剤を含む特許請求の範囲第（２７）項
に記載のエマルジョン。
（３３）酸化防止剤が、トコフェロール若しくはその水
溶性類似物である特許請求の範囲第（３２）項に記載の
エマルジョン。
（３４）酸化防止剤が、アスコルビン酸若しくはアスコ
ルビン酸カルシウムである特許請求の範囲第（３２）項
に記載のエマルジョン。
（３５）動物細胞に酸素を運搬しえ、長期間、不凍状態
で、粒子の大きさに安定性があり、動物体内において、
動物有機体による攻撃に対し抵抗力を有する臭素化ペル
フルオロカーボンエマルジョンを製造する方法であって
、（ａ）ステロイドホルモン、コレステロール、トコフェ
ロール及びそれらの組合わせからなる群より選択された
化合物を、生体内に適合しうる量含む、グリセロールの
緩衝水溶液中に、純粋な燐脂質乳化剤を分散させる段階
、（ｂ）臭素化ペルフロオロカーボンを、２０重量／体積
％から１２５重量／体積％の予め定めた割合で、前記の
ように分散させた乳化剤と溶液中で、混合する段階、並
びに（ｃ）生成した混合物を、別々の複数の流れに分割し、
少くとも２８１．２ｋｇ／ｃｍ＾２（４０００ｐｓｉ）
の圧力下に、分割された複数の流れを、互いに方向を変
える段階よりなるエマルジョンを製造する方法。
（３６）特許請求の範囲第（３５）項に記載された方法
により製造され、不凍状態で、長時間、大きさに安定度
があり、動物細胞組織に酸素を運搬しうる臭素化ペルフ
ルオロカーボンエマルジョン。
（３７）不凍状態で、長時間、大きさを安定に維持しえ
、動物細胞組織に、酸素を運搬しうる臭素化ペルフルオ
ロカーボンを製造する方法であって、（ａ）グリセロー
ルの緩衝水溶液に、精製した乳化剤を分散させる段階、（ｂ）こうして分散させた乳化剤と溶液に、臭素化ペル
フルオロカーボン２０重量／体積％から１２５重量／体
積％を、予め決めた割合で混合する段階、並びに（ｃ）この混合物を、異なる通路の複数の流れに通し、
少くとも２８１．２ｋｇ／ｃｍ＾２（４０００ｐｓｉ）
の圧力で、この複数の流れの互いの方向を変える段階よ
りなるエマルジョンの製造方法。
（３８）生成した混合物を、数回、別々の通路の複数の
流れの中に通し、この複数の流れを、少くとも２８１．
２ｋｇ／ｃｍ＾２（４０００ｐｓｉ）の圧力で、互いの
方向を変える段階を更に含むことを特徴とする特許請求
の範囲第（３７）項に記載のエマルジョンの製造方法。
（３９）別々の通路に混合物を通す段階が、４５０ｍ／
ｓｅｃ（１５００フィート／ｓｅｃ）の流速で行われる
特許請求の範囲第（３７）項に記載のエマルジョンの製
造方法。