JPS5833222B2 - 新規ジペプチド類 - Google Patents

新規ジペプチド類

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Publication number
JPS5833222B2
JPS5833222B2 JP51000191A JP19176A JPS5833222B2 JP S5833222 B2 JPS5833222 B2 JP S5833222B2 JP 51000191 A JP51000191 A JP 51000191A JP 19176 A JP19176 A JP 19176A JP S5833222 B2 JPS5833222 B2 JP S5833222B2
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JP
Japan
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tyrosine
phenylalanyl
ethyl acetate
formula
water
Prior art date
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Expired
Application number
JP51000191A
Other languages
English (en)
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JPS523033A (en
Inventor
恭宏 細川
藤作 三木
保 三輪
昌英 浅野
俊三 相原
泰史 藤田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
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Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Publication of JPS523033A publication Critical patent/JPS523033A/ja
Publication of JPS5833222B2 publication Critical patent/JPS5833222B2/ja
Expired legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
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  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式（Ｉ） （式中Ｒ１は水素原子又は低級アルコキシ基を、２は水
素原子、アルカリ、アルカリ土類金属或はアルミニウム
原子又は低級アルキル基を意味す。
）で示される新規なジペプチド類に関する。
本発明に係わるジペプチド類は優れた抗消化性潰瘍作用
を呈し、医薬として有用な化合物である。
本発明の目的化合物は、例えば下記反応式で示される方
法により製することができる。
（式中−ＣＯＸはカルボキシル基又は酸ハロゲン化物、
酸無水物などのカルボキシル基の反応性誘導体を意味す
。
）即ち、式（ｎ）で示されるベンゾイル体と式（ｍ）で
示されるフェニルアラニル−チロシン類とを反応させる
か（■法）又は式（ＩＶ）で示される置換フェニルアラ
ニン類と式（Ｖ）で示されるチロシン類とを反応させれ
ば本発明の目的化合物は製される。
更に詳述すると、■法、■法典に両原料を直接反応させ
ることも可能であるが、式（ｎ）又は（■）の化合物に
於て置換基−ＣＯＸがカルボキシル基の場合はジシクロ
へキシルカルボジイミド又は１−エチル−３−（３−メ
チルアミノプロピル）カルボジイミド等の縮合剤を用い
て式（■）又は（Ｖ）で示される他方の原料と反応させ
るのが好ましい。
又式（ＩＩ）又は（ＩＶ）の酸ハロゲン化物を適当な脱
酸剤の存在下、適当な溶媒中、式（ＩＩＩ）又は（Ｖ）
の化合物と反応させても製しうる。
反応は一般に室温で進行するが、所望により適量の冷却
或は加熱して反応を有利に進行させうる。
又縮合剤としては、苛性アルカリ、炭酸アルカリ等の無
機化合物、又はピリジン、トリエチルアミン等の有機第
三級アミン等が挙げられるが、反応を有利に進行させる
ため、これらの脱酸剤は適宜選択して用いられる。
反応溶媒としては反応に関与しない溶媒、例えばクロロ
ホルム、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、
酢酸エチルなどを挙げることが出来る。
かくして製された式（Ｉ）で示される本願目的化合物は
公知の分離操作、例えば各種の繁用溶媒による抽出、洗
滌、濃縮等により反応液から単離され、所望により更に
再結晶、クロマトグラフィー等の精製手段により精製す
ることも可能である。
また目的化合物は通常遊離酸として得られるが、所望に
より例えばナトリウム、カリウム、リチウムなどのアル
カリ金属塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ
土類金属塩又はアルミニウム塩などの型で得ることも出
来る。
なお、本発明の目的化合物はいずれも不斉炭素原子が存
在するので、光学活性体として分離することも可能であ
る。
本発明の目的化合物ジペプチド類は優れた抗消化性潰瘍
作用を呈し、医薬として有用な化合物であり、その優れ
た抗消化性潰瘍作用は高木、開部等の酢酸潰瘍法に準拠
した抗潰瘍作用試験等により確認された（ジャパニーズ
・ジャーナル・ファーマコロジイ、１９巻４１８頁（１
９６９）；薬局、２５巻１４５３頁（１９７４）参照）
。
即ち、１群１０匹のラット（呑龍系、雄、体重２３０〜
２７０？）を２４時間絶食したのちエーテル麻酔下に開
腹し、胃の莱膜下に１０％酢酸０、０５ ｍｌを各々注
入して実験的胃潰瘍を作成した・後、本発明の目的化合
物を１３日間連続経口投与した。
潰瘍作成１５日日日開腹し、胃を摘出、腺胃部に生じた
潰瘍部の長径と短径を計測し、その積をもって潰瘍係数
とした。
潰瘍係数をもとにしてそれぞれ列照群（薬物無処置群）
に対する治癒効果を算出した。
対照として公知の著名な抗潰瘍剤グルタミン（１０００
ｍ９７ｋｇ１日、経口投与）を使用したときの治癒効果
を１．００として対比治癒効果を求めた。
また本発明の目的化合物についてマウスによる急性毒性
試験（経口投与）を行なった結果、ＬＤ、ｏは４？／ｋ
ｇ以上であった。
なお、比較のためグルタミン以外にもチロシンおよび著
名な市販抗潰瘍剤ゲファルナートの治癒効果も対比検討
した。
結果は下記の通りであり、本発明の目的化合物が極めて
優れた抗潰瘍作用を有することが明白である。
本則の投与に際しては、種々の剤型、例えばカプセル、
錠剤、散剤、注射剤、坐剤等の任意の型に公知の製剤技
術により加工して使用することが可能である。
又、潰瘍の症状によっては本則は他の抗潰瘍剤、例えば
制酸剤、抗ペプシン剤又は抗コリン剤と併用することも
可能であり、これらと併用する場合には相乗的効果が期
待できる。
本則の投与量は投与方法によっても異なるが、２００〜
ｘ２ｏｏｍｙ／日の投与量で十分有効である。
実施例 １ フェニルアラニル−チロシンメチルエステル塩酸塩３．
７９９と炭酸ナトリウム０．５３Ｐを水１０就、クロロ
ホルム５０ｍ１に懸濁し、水冷、攪拌しなから４−メト
キシベンゾイルクロリド１．７５ｆと炭酸ナトリウム０
．７５ｆの水溶液１０７７１１を同時に滴下して２時間
攪拌する。
クロロホルム層を分取して５％塩酸、水で洗って乾燥の
のち溶媒を留去する。
残渣を酢酸エチルで再結晶してＮ−（４メトキシベンゾ
イル）−フェニルアラニル−チロシン−メチルエステル
３．９１を得る。
収率８２％。融点１９５〜１９７℃。
元素分析 Ｃ２７Ｈ２８０６Ｎ２として 計算値 Ｃ６８，０５、Ｈ５，９２、Ｎ ５．８８実
測値 Ｃ６８，４２、Ｈ６，０８、Ｎ ５．７４実施
例 ２ フェニルアラニル−チロシン３．２８ＰをＮ−苛性ソー
ダ２０ｍ１にとかして氷冷して４−メトキシベンゾイル
クロリド１．７２とＮ−苛性ソーダ１０ｍ１を滴下して
２時間攪拌する。
塩酸で中和して酢酸エチルで抽出して、酢酸エチル層を
水洗、乾燥、濃縮する。
残渣を酢酸エチルより再結晶してＮ−（４−メトキシベ
ンゾイル）−フェニルアラニル−チロシン２．６１を得
る。
収率５６％。融点１９８〜２００℃。
元素分析 Ｃ２６Ｎ２６０６ Ｎ２として計算値 Ｃ６
７，５２、Ｈ５，６７、Ｎ ６．０６実測値 Ｃ６７
，１７、Ｈ５，６９、Ｎ ５．９５実施例 ３ フェニルアラニル−チロシン３．２ ｓ ＰヲＮ −４
ｆｆ性ソーダ２０ｒ／Ｌｌにとかして水冷してベンゾイ
ルクロリド１．４２とＮ−苛性ソーダ１０ｍ１を滴下し
て２時間攪拌する。
以後実施例２と同様にしてＮ−ペンソイルフェニルアラ
ニル−チロシン２．２９ｆｔ得る。
収率５１％。実施例 ４ Ｎ−（４−メトキシベンゾイル）−フェニルアラニル−
チロシン０．９ｆをエタノール１０ｍ１にとかし水１０
ＴＬｌを加える。
Ｎ−苛性ソーダを加えてｐＨ８に調整する。
濃縮、乾固してナトリウムＮ−（４−メトキシベンゾイ
ル）−フェニルアラニル−チロシンを粉末状に得る。
実施例 ５ Ｎ−ベンゾイル−フェニルアラニル−チロシン２０２を
水−イソプロパツール（１：１）４００Ｍにとかして４
０’に加温し、攪拌し竜からアルミニウムイソプロポキ
シド１８．８Ｐのインプロパツール溶液２００ｍ１３を
加える。
４０°で１時間攪拌ののち一夜放置し、遠心分離を行い
、上澄液を濃縮、イソプロパツールにとかして遠心分離
を行い上澄液を濃縮する。
残渣をインプロパツールにとかして水を加えてアルミニ
ウムＮ−ペンゾイルーフェニルアラニルーテロシネート
１０１を粉末として得る。
融点２８７℃（分解点）。実施例 ６ Ｎ−ペン”／Ｅル・フェニルアラニン５．３９ｆ、チロ
シン・メチルエステル塩酸塩４．６４ｆ、トリエチルア
ミン２．０２９、Ｎ−ヒドロキシサクミンイミド２．３
０９をクロロホルム−テトラヒドロフラン（２二１）１
００ｍＡにとかして氷冷してＮ・Ｎ′−ジシクロへキシ
ルカルボジイミド４．１２９を加えてそのま工３時間攪
拌する。
室温で一夜放置後、析出物を濾去、濾液を濃縮して酢酸
エチルで抽出する。
酢酸エチル層を２％塩酸、４％重炭酸ナトリウム、水で
洗って乾燥して溶媒を留去する。
残渣を酢酸エチル−石油エーテルで再結晶してＮ−ベン
ゾイル・フェニルアラニル−チロシンメチルエステル６
．６ｆを得る。
収率７４％。融点１８８〜１９０℃。
Ｎ−ベンゾイル・フェニルアラニルチロシンメチルエス
テル４．４９をメタノール５０ｍ１にとかしてＮ−苛性
ソーダ２３ｍ１を加えて１時間攪拌する。
塩酸で中和して濃縮して酢酸エチルで抽出して酢酸エチ
ル層を水洗、乾燥、濃縮する。
残渣を酢酸エチルで再結晶してＮ−ベンゾイル−フェニ
ルアラニルチロシン３．８１を得る。
収率８７％。融点１９１〜１９２℃。
実施例 ７ Ｎ−（４−メトキシベンゾイル）−フェニルアラニン２
９．９？、チロシンメチルエステル塩酸塩２３．２ｆ、
トリエチルアミン１０．１ｆＩ、Ｎ−ヒドロキシサクシ
ンイミド１１．１’をクロロホルム−テトラヒドロフラ
ン（２：１）５００ｍｌにとかして氷冷してＮ−Ｎ’−
ジシクロへキシルカルボジイミド２０．６９を加えてそ
のま工２時間攪拌する。
室温で一夜放置後析出物を濾去、濾液を濃縮して酢酸エ
チルで抽出する。
酢酸エチル層を２％塩酸、４％重炭酸ナトリウム、水で
洗って乾燥して溶媒を留去する。
酢酸エチルで再結晶してＮ−（４メトキシベンソイル）
−フェニルアラニルチロシンメチルエステル 点１９５〜１９７℃。
Ｎ−（４−メトキシベンゾイル）−フェニルアラニル−
チロシンメチルエステル３０２をメタノール１５Ｑｍｌ
にとかし、Ｎ−苛性ソーダ１４５１１１１を加えて５０
°Ｃに加温して２時間攪拌する。
塩酸で中和して濃縮して酢酸エチルで抽出して酢酸エチ
ル層を水洗、乾燥、濃縮する。
残渣を酢酸エチルより再結晶してＮ−（４−メトキシベ
ンゾイル）−フェニルアラニル−チロシン２３．９Ｐを
得る。
収率８２％。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １一般式 （式中Ｒ１は水素原子又は低級アルコキシ基を、Ｚは水
    素原子、金属原子又は低級アルキル基を意味す。 ）で示されるジペプチド類。２Ｎ−（４−メトキシベン
    ソイル）−フェニルアラニル−チロシンである特許請求
    の範囲第１項記載のジペプチド。
JP51000191A 1975-06-23 1976-01-01 新規ジペプチド類 Expired JPS5833222B2 (ja)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB2661775A GB1466498A (en) 1975-06-23 1975-06-23 Tyrosine derivatives and preparation thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS523033A JPS523033A (en) 1977-01-11
JPS5833222B2 true JPS5833222B2 (ja) 1983-07-18

Family

ID=10246448

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP51000192A Expired JPS5833866B2 (ja) 1975-06-23 1976-01-01 新規チロシノ−ル誘導体
JP51000191A Expired JPS5833222B2 (ja) 1975-06-23 1976-01-01 新規ジペプチド類

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Application Number Title Priority Date Filing Date
JP51000192A Expired JPS5833866B2 (ja) 1975-06-23 1976-01-01 新規チロシノ−ル誘導体

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JP (2) JPS5833866B2 (ja)
GB (1) GB1466498A (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9023809B2 (en) 2008-03-27 2015-05-05 The Key Laboratory Of Chemistry For Natural Products Of Guizhou Province And Chinese Academy Of Sciences Phenylalanine dipeptide derivatives, compositions and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JPS523033A (en) 1977-01-11
JPS5833866B2 (ja) 1983-07-22
JPS523031A (en) 1977-01-11
GB1466498A (en) 1977-03-09

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