JPS5838265A - ２，４−ジアミノ−５−（３′，４′，５′−トリメトキシベンジル）−ピリミジンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、α−（！１．４．５−トリメトキシベンジル
）−β−（置換）−アクリロニトリルとグアニジンの反
応による、式Ｉ の２．４−ジアミノ−５−（３’、　４’、　５’−）
リメトキシペンジル）−ピリミジンの新規な製造方法に
関する。

トリメトプリム（ｔ：ｒｉｍａｔｈｏｐｒｉｍ　）とし
て知られる２、４−ジアミノ−５−（３’、　４’、　
５’−）リメトキシペンジル）ピリミジンは非常に高い
抗菌活性を有する有効な薬剤である。

トリメトプリムの数種の製造方法は記載されており、そ
の１部はα−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−
β−（置換）−アクリロニトリルを経て進められる。

すなわち、英国特許第９５７．７９７号明細書において
は、３，４．５−）リメトキシペンズアルデヒドなβ−
アルコキシ−ゾロビオニトリルと縮合させて、８０ｔ６
より高収率で縮合生成物を生成する。この反応生成物は
約８０４のα−（３、４゜５−トリメトキシペンデル）
−β−アルコキシ−アクリロニトリルおよび約２０１の
α−（３，４，５−トリーメトキシベンジル）−β−ア
ルコキシアクリロニトリルからなっている。次の１糧に
おいて、この縮合生成物はグアニジンをもって環化され
る。しかしながら、この環化反応には「ベンジル」化合
物のみが関与しているが、一方事実上「ペンデル」化合
物の「ベンジル」化合物への異性化は起こらない。その
結果、２８＃Ｉより多いトリメトプリムの収率な得るこ
とができない、すなわち、３．４．５−）リメトキシベ
ンズアルデヒＶについて計算した全収率はせいぜい２０
係ないし２４憾に等しい。

英国特許第１．２６１．４５５号明細書により、６゜４
．５−）リメトキシペンズアルデヒドとβ−アルコキシ
ゾロぎオニトリルの縮合生成物をアミンと反応させて４
０憾ないし５０俤の収率で相当する「ベンジル」異性体
に異性化できるα−（３゜４．５−）リメトキシペンデ
ル）−β−アミノプロピオニトリルを得る。この後者の
異性体はグアニジンをもって異性化されて８０チの収率
でトリメトプリムを得ることができる。しかしながら、
３．４．５−）リメトキシベンズアルデヒドについて計
算されたトリメトプリムの全収率はこの方法にお−ても
４０チより低い。

英国特許第１．５５４．４９３号明細書により、６．４
．５−トリメト牟ジベンズアルデヒドなβ−（２−アル
コキシ−エトキシ）−ソロビオニトリルと反応させて８
０ｅ４より高い収率でα−（６′。

４’、５’−）リメトΦシーペンデル）−β−（２−ア
ルコキシエトオキシ）−プロぎオニトリルを生成する◎
分離および十分な精製後に、後者の化合物は塩基の存在
下に９０℃ないし９５℃において相当する「ベンジル」
異性体−に異性化される。生成シた「ベンジル」化合物
はグアニジンと反応されて約８０憾の収率でトリメトプ
リムを得る。すなわち、実験室規模において全収率は６
４チないし７２ｃ６である。

後者の既知の方法は、事実以前の方法よりも一層経済的
であるが、この方法をプラント規模で用いる場合は若干
の困難に出会う。３．４．５−）リメトキシペンズアル
デヒドとβ−（２−アルコキシエトオキシ）−プロぎオ
ニトリルの縮合反応において形成された水は例えば約１
２０℃の高温において留去される。このような高温にお
いて、α−（３，４，５−）リメトキシベンデル）−β
−（２−アルコキシェトオΦシ）−ゾロビオニトリルは
存在する水によって加水分解される。本発明者らの経験
によ、す、ニトリル基の加水分解は同時反応として起こ
り、かつ相当するカルボン酸が生成する。この反応の結
果として、タール状の副生物が形成され、その量は一層
大きいバッチを用いると増大する。すなわち、実験室規
模における全収率６４憾ないし７２係が約１０モルの大
きさのパラｔでは５０係ないし５５％ＶＣ低下する。

結果として、英国特許第１．５５４．−４９３号明細書
の方法は工業的規模において十分に経済的でない。

本発明は２，４−ジアミノ−５−（３’、　４’、　５
’−トリメトキシ−ベンジル）ピリミジンの経済的工業
的製造方法を目的としている。

若しも、式Ｉ のα−Ｃ５，４，５−トリメトキシペンデル）−β−メ
トオキシプロピオニトリルを式■ＨＯ−ＯＨ，０Ｈ２−
０−ＯＨ２０Ｈ，−ＯＲ（■）（式中、Ｒは１個ないし
４個の炭素原子を有するアルキル基である）、 のジエチレングリコールモノアルキルエーテルと反応さ
せると、理論的収率で形成された式１ａ（式中、Ｒは前
記の通りである） の「ペンデル」異性体は既に６０℃ないし９０°Ｃの低
温においてもほぼ理論的収率で式■（式中、Ｒは前記の
通り） の相当する「ベンジル」異性体に異性化することが分か
った。このようにして得られた「ベンジル」異性体は、
場合により分離および精製することなく、グアニジンを
もって環化されてトリメトプリムを得ることのできるよ
うな純度である。

本発明により、式Ｉの２．４−ジアミノ−５−（３’　
、　４’、　５’−トリメトキシベンジル）−ピリミジ
ンはα−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−β−
（置換）−アクリロニトリルとグアニジンの反応により
製造され、この反応において式■のα−（３，４，５−
）リメトキシペンデル）−β−メトキシプロピオニトリ
ルはアルカリ金属アルコキシドの存在下に６０℃ないし
９０℃において式ＩＶのジエチレングリコールモノアル
キルエーテルと反応され、次いで得られた式■のベンジ
ル異性体は、場合により分離することなく、４個ないし
８個の炭素原子を有するアルカノールの存在下にグアニ
ジンと反応される。。

式■の化合物として、ジエチレングリコールモノメチル
エーテルを用いるのが好ましい。一般に、この化合物は
過剰で用いられ、しかもこの場合、別個の溶媒は必要な
い。

アルカリ金属アルコギシドは、ナトリウムメトキシド、
ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシドなどが好ま
しい。

式■の「ベンジル」異性体および式１ａの「ペンデル」
異性体は新規化合物である。「ペンデル」異性体を分離
する必要はなく、しかも本発明の方法において、この「
ペンデル」異性体は一般に１時間ないし２時間で定量的
に「ベンジル」異性体に変換する。この形成された「ベ
ンジル」異性体は分噛できるが、しかしながら望むなら
ば分離せずに「ベンジル」異性体はグアニジンをもって
環化される。

弐Ｈの「ベンジル」異性体は、好ましくは・第三ブタノ
ールまたはイソブタノールのような４個な。

いし８個の炭素原子を有するアルカノール下にゲアニジ
ンをもって環化される。もち論、環化反応中において他
の有機溶媒、例えばメタノールのようなそれ以上のアル
カノールが存在してもよい。

若シモグアニジンによる環化の前に式■の化合物が分離
されないならば、任意の過剰の前者の反応において用い
られた式■のジエチレングリコールモノアルキルエーテ
ルもまた環化中に存在する。

ゲアニジンは塩酸塩のような酸付加塩として用いられる
のが好ましい。この場合、ゲアニジンは反応混合物の酸
付加塩から塩基、適当にはアルカリ金属アルコキシドに
よって遊離される。

「ベンジル」異性体の環化は一般に７０℃ないし１００
℃、特に反応混合物の沸点において行うのが好ましい。

出発物質として用いられる式■のα−（３．４。

５−トリメトキシペンデル）−β−メトキシ−プロピオ
ニトリルは，３．４．５−トリメトキシベンジルデヒＰ
からβ−メトキシ−ゾロビオニトリルを用いて製造され
る。この後者の化合物はアルカリ性媒質におけるアクリ
ロニトリルールの反応から得ら。れる。

本発明の方法によって，トリメトプリムが経済的に製造
できる。３．４．５−トリメト中ジベンズアルデヒドに
ついて計算された約８０係の全収率はバッチを大きくす
ることによって悪い影響を受けない。製薬の目的に適し
た非常に高純度のトリメトプリムは単−１糧で式■の化
合物から製造される。

本発明は下記の例によってさらに説明される。

出発化合物の製造 １、７　５　ｇの水酸化カリウムを４形の容量を有する
フラスコ中の１１５ｄのメタノールに溶解スる。

４０℃より高温を避けるために冷却しながら２０分でこ
の溶液に５５９のアクリロニトリルを加える。この反応
混合物を４０℃において１時間攪拌し、次いで１００ｇ
の３．４．５−トリメトキシ−ベンズアルデヒドを加え
る。この混合物を６０℃ニ加熱し、次いでこの温度にお
いて８時間攪拌し、次に３０℃に冷却する。５５ゴのメ
タノールおよび数部分に分けて５０ｇの水酸化カリウム
を加える。形成された懸濁液を５時間攪拌し、次いで２
０００に冷却し、１５分で５００−σ〕水を加える。生
成物を５℃ないし１０℃において罷出し、ろ過して、３
×１５ｍｇずつのメタノールおよび３Ｘ１００−ずつの
水をもって洗浄し、次いで乾燥する。

１　　１　　６　ｇ　　（　　８　　６　４　　）　の
　α　　−　　（３．４．５　　　−　　ト　　１ノメ
トキシペンデル）−β−メトキシプロぎオニトリルが得
られる。融点８１°Ｃないし８６°Ｃ０例　　１ １２０ｆ１１ｔ（７）無水ジエチレンゲリコールモノメ
チルエーテル、１　０　０　ｇ（　０．３　８モル）の
α−（３。

４、５−）リメトキシペンザル）−β−メトキシプロピ
オニトリルおよび５ｇの粉末ナトリウムメトキシドを１
１の容量のフラスコに移す。この反応混合物を７４℃な
いし７６°Ｃに加熱し、この温度において３時間攪拌し
，次いで６０°Ｃに冷却する。１６０−のイソブタノー
ル，４０ｊのメタノール、８５ｇのグアニジし塩酸塩お
よび５０ｇの粉末ナトリウムハキシト薔加え―。この混
合物を６５℃ｔｘｖｓし４０°Ｃにおいて１時間攪拌し
、次いで９０℃ないし９２℃に加熱し、次に沸点におい
て７時間攪拌する。形成され元懸濁液を２０℃より低く
冷却し，次いでろ過して、６×２０−ずつのメタノール
、次いで６０℃ないし６５℃にお−いて５００−の水を
もって洗浄し次に乾燥する。

１０２ｇ（９３俤）の２．４−ジアミノ−５−（　３’
．、４’．　５’−　）リフト中ジベンジル）−一すミ
ジンが得られる。融点１９８°Ｃないし２０１°００例
　　２ Ａ．α−（３，４．５−トリメトキシベンジル）−β−
Ｃ　２　−　（　２’−メトキシ−エトオキシ）−エト
キシ〕アクリロニトリル １２０ゴの無水ジエチレングリコールモノメチルエーテ
ル、１００ｇのα−（３．４．５−）リメトキシベンデ
ル）−β−メトキシゾロビオニトリルおよび５ｇのナト
リウムメトキシドの混合物を７４℃ないし７６℃に６時
間加熱し、次いで２０°Ｃに冷却する。この混合物を３
００ｔＩｌｔのベンゼンおよび５００−の水の混合物に
注ぐ。有機相を分離し、２ｘ２００−ずつの水をもって
洗浄し次いで蒸発する。残りの１１０ｇの粗生成物を蒸
留して精製する。純化合物はＱ、３２ｍｌｌＨｇにおい
て２０８℃ないし２１４℃の沸点を有する。

Ｂ、２．４−ジアミノ−５−（５’、４’、５’−）リ
メトキシベンゾル）ぎりでジン ２００Ｍｔのインブタノール、８０−のメタノール、１
９０ｇのゲ了ニシン塩酸塩および１００ｇのナトリウム
メトキシｒの混合物に、１２０−のインブタノールに溶
解された２００ｇのα−（′５゜４．５−）リメトキシ
ベンジル）−β−〔２−（メトキシ−エトキシ）−エト
キシ〕アクリロニトリルを加える。この反応混合物を加
熱し、次いで還流下に７時間沸騰し、次いで２０°Ｃに
冷却する。結晶性生成物をろ過し、６×２０−ずつのメ
タノールをもって洗浄し、次いで５［１０−の水に懸濁
し、ろ過、水洗し次いで乾燥する。

１７４．５　Ｐ　（９５幅）の２．４−ジアミノ−５−
（５’、　４’、　５’−）リメトキシーベンゾル）−
ピリミジンが得られる。融点１９８℃ないし２０１°０
０例　　６ ３５０に９の無水ジエチレングリコールモノメチルエー
テル、３００ｋｇのα−（３，４，５−）リメトキシベ
ンデル）−β−メトキシゾロビオニトリルおよび２０ｋ
ｇの粉末ナトリウムメトキシドの混合物を７８°Ｃない
し８０℃において４時間加熱する。この混合、物を３０
℃に冷却し、次いで５４０ぷのインブタノール、１２０
．、ｇのメタノール、２７５権のゲアニジン塩酸塩およ
び１６０ｋｇの粉末ナトリウムメトキシドを加える。こ
の反応混合物を６５°Ｃないし４０℃において１時間攪
拌し、次いで９０°Ｃないし９２℃において７時間還流
下に攪拌する。形成された懸濁液を２０℃に冷却し、遠
心分離し、次いで２００！のメタノールをもって洗浄す
る。得られた湿った生成物を３０℃ないし６５°Ｃにお
いて１５００．、＃の水に懸濁し、遠心分離し、５００
！の水をもって洗浄し次いで乾燥する。

６００匈（９１憾）の２．４−ジアミノ−５−（３’、
　４’、　５’−トリメトキシベンジル）−ピリミジン
が得られる。融点１９８°Ｃないし２０１°Ｃ６代理人
　　浅　村　　　皓 外４名 第１頁の続き ０発　明　者　イストバン・シモンイ ハンガリア国ブタペスト５ネプ ハドセレグ・ニー１８−２０ ０発　明　者　ゾルタン・タカクス ハンガリア国ブタペスト２０オル ソルヤ・ニー１１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１１α−（３，４，５−）リメトキシベンジル）−β
   −（置換）アクリロニトリルとグアニジンの反応による
   式Ｉ の２．４−ジアミノ−５−（３’、　４’、　５’−）
   リメトキシベンジル）−ピリミジンの製造方法において
   、 式Ｉ のα−（，３，４，５−トリメトキシペンデル）−β−
   メトキシゾロビオニトリルを式■ ＨＯ−ＯＨＯＨ−０−ＯＨ２０Ｈ２−ＯＲ（ｆｆ）　　
   　２ （式中、Ｒは１個ないし４個の炭素原子を有するアルキ
   ル基である） のジエチレングリコールモノアルキルエーテルと、アル
   カリ金属アルコキシドの存在下に６０°Ｃないし９０℃
   において反応させ、次いで得られた式■（式中、Ｒは前
   記の通り） のベンジル異性体を、場合により分離することなく、４
   個ないし８個の炭素原子を有するアルカノールの存在下
   にグアニジンと反応させることを特徴とする、２．４−
   ジアミノ−５−（５’、　４’、　５’−トリメトキシ
   ペンジル）−ピリミジンの製造方法。 （２）　　ジエチレングリコールモノアルキルエーテル
   がジエチレングリコールモノメチルエーテルである、特
   許請求の範囲第１項に記載の方法。 （３）アルカリ金属アルコギシドがナトリウムメトキシ
   ドである、特許請求の範囲第１項または第２項に記載の
   方法。 （４）　　式Ｉのα−（３，４，５−トリメトキシペン
   デル）−β−メトキシゾロビオニトリルとジエチレング
   リコールモノメチルエーテルのｆ５ｉ　化カフ０℃ない
   し８０℃において行われる、゛特許請求の範囲第１項な
   いし第６項の何れか１項に記載の方法。