CH654001A5 - Benzothiazolin-verbindungen. - Google Patents
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf Benzothiazolin-Derivate der Formel (I) und deren Salze oder
-isf V3
ist;
OH
1 3
O-Z-(CH) m-R
(I)
55
worin
R1 Niederalkanoyl ist;
R2 eine oder mehrere Gruppe(n) darstellt, ausgewählt aus Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro, Halogen-niederalkyl und Sulfamoyl,
Z ein geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist;
m 0 oder 1 ist;
n 0 oder 1 ist;
p 4 oder 5 ist;
worin die Definitionen Niederalkyl, Niederalkoxy und Niederalkanoyl sich auf Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen beziehen.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin m 0 ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin m 1, n 1 und Z -CH2 bedeuten.
4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 Acetyl ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1, worin R2 Wasserstoff ist.
6. Verbindung nach Anspruch 2, worin R2 Methoxy oder Nitro ist. g.
7. Verbindung nach Anspruch 2, worin R4 Methyl und R5 65 j_ lstj. , , . , ..
Cyclohexyl bedeuten R und R ' "Ie ?Ieich oder verschieden sein können, em je-
8. Verbindung nach Anspruch 2, worin R7 Benzyl und p 5 des Wasserstoff, Niederalkyl, Cyclohexyl oder substituiertes bedeuten.
60
N-R6, -N
(ch2:
/R4 r
R3-(CH2)n-N<f ,-N R5 V
Niederalkyl ist, worin der (die) Substituent(en) ausgewählt ist
(sind) aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Phenyl, Py-ridyl, Piperidyl und Phenylcarbonyl und der genannte Phen-ylring durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus Niederalkyl, Hydroxy, Halogen, Niederalkoxy, Nitro, Cyano, Acetamino und Niederalkylamino, wieder substituiert sein kann,
R6 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkenoyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Furylcarbonyl ist, jedes Alkyl, Alkanoyl und Alkenoyl durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus Hydroxy, Phenyl, Phenylcarbonyl und Phenyl-carbonyloxy, substituiert sein kann, und der genannte Phen-ylring durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus Niederalkyl, Hydroxy, Halogen, aus Niederalkoxy, Nitro, Cyano, Acetamino und Niederalkylamino, wieder substituiert sein kann;
R7 Wasserstoff, Hydroxy, Phenylniederalkyl oder Ben-zoyl ist;
R8 Hydroxy, Niederalkoxy, -N \ , -N N-R6
R5 N f
R4
oder
-O 'st:
Z ein geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist;
m 0 oder 1 ist;
n 0 oder 1 ist;
p 4 oder 5 ist;
worin die Definitionen Niederalkyl, Niederalkoxy und Niederalkanoyl sich auf Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen beziehen.
Stand der Technik
Die Verbindungen dieser Erfindung sind neu Benzothia-zolin-Derivate, worin der Substituent in 3-Stellung an dem Benzothiazolinring, Niederalkanoyl ist und derjenige in 2-Stellung Phenyl bedeutet, das durch eine Ethergruppe in beliebiger Lage wieder substituiert ist. 2-Phenylbenzothiazolin-Derivate wurden von H. Breuer et al. (U.S. Pat. Nr. 3 720 683), H.D. Cossey et al. (J. Chem. Soc., 1965,954) und P.J. Palmer et al. (J. Med. Chem., 14,248) beschrieben. Das U.S. Patent von Breuer et al. bezieht sich auf 2-Phenylbenzo-
3 654 001
thiazolin-Derivate, in welchen der Phenylring durch ein Alkyl usw. substituiert ist, aber nicht durch eine Ethergruppe, und die pharmakologischen Wirkungen sind entzündungshemmend und anti-mikrobiell.
3 Cossy et al. und Palmer et al. beschreiben 2-Phenylben-zothiazolin-Derivate, in welchen der Phenylring durch eine Ethergruppe substituiert ist, aber der Substituent in 3-Stel-lung ist nicht Niederalkanoyl, aber Wasserstoff, Alkyl,
Benzyl usw., und die pharmakologische Wirkung ist anti-mikrobiell.
Darstellung der Erfindung
Die Erfindung bezieht sich auf Benzothiazolin-Derivate der Formel (1)
10
20
?H 3
O-Z-(CH) —R
(I)
Die Verbindungen dieser Erfindung sind Benzothiazolin-Derivate, bei welchen der Substituent in 3-Stellung an dem 25 Benzothiazolinring Niederalkanoyl und derjenige in 2-Stel-lung Phenyl ist, welcher wieder durch eine Ethergruppe in beliebiger Stellung substituiert ist. Die Verbindungen dieser Erfindung sind nicht nur neu in ihrer chemischen Struktur, aber ebenfalls wurden sie zur Behandlung von kardiovaskulären 30 Krankheiten nützlich gefunden und eine derartige Wirkung auf kardiovaskuläre Krankheiten wurde nicht bei bekannten Benzothiazolin-Derivaten gefunden.
Kardiovaskuläre Krankheiten sind Angina cordis, Arhythmia, Thrombose usw., und ß-Blocker, Inhibitoren der 35 Blutplättchen-Aggregation, Calciumantagonisten usw. werden als therapeutisches Mittel verwendet.
In pharmakologischen Tests wurde bewiesen, dass die Verbindung dieser Erfindung eine überlegene Blutplättchen-Anti-Aggregationswirkung und Calcium-Antagonisations-40 Wirkung aufweisen, so dass sie für kardiovaskuläre Krankheiten nützlich sind.
Bevorzugte Verfahren zur Herstellung der erfindungsge-mässen Verbindungen sind nachfolgend zusammengestellt: Die Reaktion der Verbindung der Formel (II) mit der 45 Verbindung der Formel (III),
worin worin X Halogen ist oder die umgekehrte Reaktion der obigen Reaktionsfolge, nämlich die Reaktion der Verbindung der Formel (IV) mit dem Amin-Derivat
OH
, \ '
{jr o-z ~ ( CH ) ( CH 2} -Y + Amin-Derivat (I)
IIV]
654 001
4
Y Halogen, Carboxy oder Formyl ist und Y und -OH zu sammen einen Epoxyring bilden können;
/R4 t v ein Amin-Derivat ist z.B. HN s. ,HN N-R6
R5 \ / '
R7
q ist 0 oder 1.
Die Verfahren werden ausführlich wie folgt beschrieben: Die Reaktion des Hydroxy-Derivates der Formel (II) mit dem Halogenid der Formel (III) benötigt keine spezifischen Bedingungen und bekannte Methoden, die allgemein für eine s Reaktion eines Hydroxy-Derivates mit einem Halogenid benutzt werden, können verwendet werden, aber vorzugsweise wird die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel (z.B. Dimethylformamid) in Gegenwart einer Base (z.B. NaH) ausgeführt. Die Reaktion der Verbindung der Formel (IV) mit io dem Amin-Derivat kann in die folgenden Reaktionen a)-d) aufgeteilt werden:
a) ^ OH
ia~ ^Ch2^ q X + Amin-Derivat -» [I]
R1 R2
[V]
OH
rO-Z- (CH) (CH2) -COOK + Amin-Derivat*[IJ
c)
Oc c 'v*n
. /=\ i
(CH.) (CK2) g-CHO + Amin-Derivat[I]
E1 k2 lVI11
+ Amin-Derivat - [I]
Man kann Methoden, die allgemein für eine Reaktion eines Amin-Derivates mit einem Halogenid, einem Carbonsäure-Derivat, Aldehyde-Derivat oder Epoxy-Derivat verwendet werden, anwenden.
Die Verbindungen dieser Erfindung können in Säure-Salze umgewandelt werden. Die genannten Salze werden gewöhnlich durch allgemeine Methoden unter Verwendung anorganischer Säuren oder organischer Säuren erhalten. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen sind Chlorwasserstoffsäuresalze, Schwefelsäuresalze, Phosphorsäuresalze, Milchsäuresalze, Maleinsäuresalze, Fu-marsäuresalze, Methansulfonsäuresalze, p-Toluolsulfonsäu-resalze, Oxalsäuresalze usw.
Die Verbindungen der Formel (I) haben Stereoisomere, da eines oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome vorhanden sind, und diese Isomeren werden von dieser Erfindung ebenfalls erfasst.
Beispiele werden nachfolgend gezeigt, und die Verbindungen dieser Erfindung sind in Tabellen I-XI zusammengestellt. Die Zuordnungen der NMR-Spektren in Tabelle X wer-55 den gemäss den Zahlen der Formel (IX) gemacht.
(IX)
65 Aber Protonen (aromatische), die nicht zugeordnet werden, werden als aromatische H (Ar-H) bezeichnet.
Das Proton der -OCH3-Gruppe wird als -OCH3(P) zugeteilt, wenn die Gruppe die Gruppe in C2'-C6'-Stellung der For-
mei (IX) gebunden ist, und wird als -OCH3(A) bezeichnet, wenn die Gruppe an die Phenylgruppe, die der Substituent des Aminanteils der Seitenkette ist, gebunden ist.
Beispiel 1
3-Acetyl-2-[ 3-t-butylamino -2- hydroxypropoxy ) phenyl] ben-zothiazolin-Hydrochlorid ( Verbindung Nr. 86)
1,31g Acetyl-2-[2,3-epoxypropoxy) phenyljbenzothiazo-lin und 4,21 ml t-Butylamin werden in 10 ml Ethanol gelöst und man erhitzt die Lösung eine Stunde lang am Riickfluss. Nach dem Abkühlen gibt man 2 ml 2N HCl/Ethylacetat zu der Reaktionsmischung und die Lösung wird im Vakuum konzentriert. Zu dem Rückstand gibt man Ether, um Kristalle herzustellen. Die Kristalle werden durch Filtration gesammelt und ergeben 1,3 g (82%) der Titelverbindung. Die physikalischen Daten sind in Tabelle VII gezeigt. Die Verbindungen, die in der Tabelle VII gezeigt sind, werden durch eine ähnliche Methode, die weiter oben beschrieben ist, unter Verwendung entsprechender Amin-Deri-vate hergestellt.
Beispiel 2
3-Acetyl-2-[2- ( 3-t-butylamino -2- hydroxypropoxy )phenyl] benzothiazolin-Hydrochlorid (VerbindungNr. 86)
1,64 g 3-Acetyl-2-[2-(2,3-epoxypropoxy)phenyl] benzo-thiazolin, 1,82 g 3-Acetyl-2-[2-(3-chlor -2- hydroxyprop-oxy)benzothiazolin und 10 ml t-Butylamin werden in 30 ml Ethanol gelöst und man erhitzt die Lösung 3 Stunden lang am Rückfluss. Die Lösung wird im Vakuum konzentriert und der Rest in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Zu dieser Lösung werden 2N HCl/Ether gegeben, um Kristalle zu produzieren. Die Kristalle werden filtriert, um 3,5 g (80%) der Titelverbindung zu geben.
Die physikalische Konstante der Kristalle ist die gleiche wie in der Verbindung, die nach Beispiel 1 erhalten wurde.
Beispiel 3
3-Acetyl-2-[2-(3-dimethylaminopropoxy) phenyl] benzothia-zolin (VerbindungNr. 7)
Zu der Suspension von 0,26 g Natriumhydrid in wasserfreiem DMF gibt man tropfenweise in einer Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur die Lösung von 1,36 g 3-Acet-yl-2-(2-hydroxyphenyl)benzothiazolin in wasserfreiem DMF. Nach der Zugabe wird die Reaktionsmischung 20 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung gibt man die Lösung von 0,61 g 3-Dimethylami-nopropylchlorid in 10 ml wasserfreiem DMF. Die Reaktionsmischung wird zwei Stunden lang bei 80 °C gerührt und mit n-Hexane nach dem Abkühlen gewaschen und in Eiswasser gegossen. Das abgetrennte Öl wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit N-NaOH-Lösung gewaschen, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung, in der angegebenen Reihenfolge und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Ethylacetat wird im Vakuum entfernt, um 1,0 g (56 %) der Titelverbindung zu ergeben.
Physikalische Daten sind in Tabelle I gezeigt. Die Verbindungen, die in Tabellen I, II und III gezeigt sind, werden durch ein ähnliches Verfahren, das weiter oben beschrieben ist, unter Verwendung entsprechender Benzo-thiazolin-Derivate und substituierten Aminoalkyl-Haloge-nide hergestellt.
Beispiel 4
3-Acetyl-2[2-(3-aminopropoxy) phenyl] benzothiazolin-Hy-drochlorid (Verbindung Nr. 1 )
Durch Einsetzen von 0,83 g 3-Aminopropylbromid für
5 654 001
3-Dimethylaminopropylchlorid in dem Verfahren von Beispiel 3 erhält man 1,2 g der Titelverbindung.
Physikalische Daten sind in Tabelle I gezeigt.
5 Beispiel 5
3-Acetyl-2-[ 2- ( 3-Diethylaminopropoxy ) phenylJbenzothiazo-lin-Hydrochlorid (Verbindung Nr. 10)
Zu der Lösung von 3,48 g 3-Acetyl-2-[2-(3-chlorprop-oxy)- phenyljbenzothiazolin in 20 ml Ethanol gibt man 10,3 io ml Diethylamin und die Mischung wird 2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Nach Entfernung von Ethanol und der überschüssigen Menge von Diethylamin im Vakuum gibt man Ethylacetat und Wasser zu dem Rückstand. Die organische Schicht wird mit N-Chlorwasserstoffsäure extrahiert, die 15 saure Schicht wird mit N-Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das ent-20 standene Öl wird in Methanol gelöst. Zu der Lösung gibt man Chlorwasserstoffsäure in Ethylacetat, um 3,4 g (80%) der Titelverbindung zu ergeben.
Die physikalischen Daten sind in Tabelle I gezeigt.
Die Verbindungen, gezeigt in den Tabellen I, II, III und 25 VIII, werden durch eine ähnliche Methode, die weiter oben beschrieben ist, unter Verwendung entsprechender Benzo-thiazolin-Derivate und Amin-Derivate hergestellt.
Beispiel 6
30 3-Acetyl-2-[2-(3-methylaminopropoxy) phenyl]benzothiazo-lin-Fumarat (VerbindungNr. 2)
Zu der Lösung von 6,55 g 3-Acetyl-2-[2-(3-oxopropoxy) phenyljbenzothiazolin in 100 ml Methanol gibt man 8,10 g Methylamin-Hydrochlorid und 10,0 g eines molekularen Sie-35 bes (3A), zerbrochen in kleine Teilchen. Zu der Suspension gibt man 1,26 g Natriumcyanoborhydrid und die Mischung wird eine Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt. 2N-Chlorwassersäure wird zu der Reaktionsmischung hinzugegeben und Methanol wird im Vakuum entfernt. Die wässrige to Schicht wird mit Ethylacetat gewaschen und mit 2N-Natri-umhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum « entfernt und das entstandene Öl wird in Methanol gelöst. Zu der Lösung werden Fumarsäure und Ethylacetat zugefügt, um 4,9 g (65%) der Titelverbindung zu ergeben.
Physikalische Daten sind in Tabelle I gezeigt.
so Beispiel 7
3-Acetyl-2-[2-[5-(N-cyclohexyl -N- methylamino)-pentyloxyl -5- methoxyphenyl]benzothiazolin-Fumarat (Verbindung Nr. 21)
Durch Einsetzen von 4,50 g 3-Acetyl-2-[2-(5-brompent-55 yloxy) -5- methoxyphenyljbenzothiazolin für 3-Acetyl -2-[2-(3- chlorpropoxy)phenyl] benzothiazolin und 3,40 g N-Meth-ylcyclohexylamin für Diethylamin im Verfahren von Beispiel 5 erhält man 4,2 g (70%) der Titelverbindung.
Physikalische Daten sind in Tabelle I gezeigt.
60 Die in Tabelle I gezeigten Verbindungen werden durch eine ähnliche Methode, wie weiter oben beschrieben, unter Verwendung entsprechender Benzothiazolin-Derivate und Amin-Derivate hergestellt.
65
Beispiel 8
3-Acetyl-2-[ 3-[3-(N-cyclohexyl -N- methylamino)propoxyl] -4- hydroxy-phenyl] benzothiazolin-Fumarat (Verbindung Nr. 37)
654001
3,64 g 3-Acetyl-2-[3-chlorpropoxy) -4- hydroxyphenyl] benzothiazolin und 3,40 g N-Methylcyclohexylamin werden bei 100 °C eine Stunde lang gerührt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird die Reaktionslösung in 50 ml Chloroform gelöst, die Lösung wird mit N-Chlorwasserstoffsäure, N-Natriumhydroxidlösung und gesättigter Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Chloroform wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird durch Silikagel-Kolonnen-Chromatographie gereinigt. Das ölige Produkt wird in 20 ml Ethylacetat gelöst. Zu der Lösung gibt man 0,71 g Fumarsäure in 3 ml Methanol, um 2,78 g (50%) der Titelverbindung zu ergeben.
Physikalische Daten sind in Tabelle II gezeigt.
Die Verbindungen, gezeigt in Tabelle II und III, werden durch eine ähnliche Methode, wie weiter oben beschrieben ist, unter Verwendung entsprechender Benzothiazolin-Derivate und Amin-Derivate hergestellt.
Beispiel 9
3-Acetyl-2-[2-[2-[4-(3,4-dimethoxyphenetyl) -1-piperazin-yljethoxyjphenylbenzothiazolin-Dimaleat (Verbindung Nr. 57)
3,34 g 3-Acetyl-2-[2-(2-chloroethoxy) phenyljbenzothiazolin und 5,01 g 1-(3,4-Dimethoxyphenetyl)piperazin werden bei 110 °C eine Stunde lang gerührt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird die Reaktionsmischung in 50 ml Chloroform gelöst, die Lösung wird mit N-Chlorwasserstoff-säure, N-Natriumhydroxidlösung und gesättigter Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Chloroform wird im Vakuum entfernt und das erhaltene Öl wird in 50 ml Ethylacetat gelöst. Zu der Lösung gibt man 2,32 g Maleinsäure in 30 ml Ethylacetat, um 6,24 g (80%) der Titelverbindung zu ergeben.
Die physikalischen Daten sind in Tabelle IV gezeigt.
Die Verbindungen, gezeigt in den Tabellen I, IV, V, VI und VIII, werden durch eine ähnliche Methode, wie weiter oben beschrieben, unter Verwendung entsprechender Benzothiazolin-Derivate und Amin-Derivate hergestellt.
Beispiel 10
3-Acetyl-2-[2-[3-( ethoxycarbonyl) propoxy] phenyl] benzothiazolin (VerbindungNr. 97)
Zu der Suspension von 1,59 g Natriumhydrid in 30 ml wasserfreiem DMF gibt man die Lösung von 8,13g 3-Acetyl-
2-(2-hydroxyphenyl) benzothiazolin in 30 ml wasserfreiem DMF tropfenweise unter Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur. Nach der Zugabe wird die Reaktionsmischung 20 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung gibt man die Lösung von 4,95 g Ethyl-4-chlorbutyrat in 15 ml wasserfreiem DMF und rührt 5 Stunden lang bei 70 °C. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert.
Die organische Schicht wird mit N-Kaliumhydroxidlö-sung, Wasser, N-Chlorwasserstoffsäure und gesättigter Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird entfernt und das entstandene Öl wird durch Silikagel-Kolonnen-Chromatographie gereinigt, um 8,67 g (75%) der Titelverbindung zu ergeben.
Die physikalischen Daten sind in Tabelle IX gezeigt.
Beispiel 11
3-Acetyl-2-[2-[3-(carboxy) propoxy] phenyl] benzothiazolin ( Verbindung Nr. 96)
Zu der Lösung von 7,71 g 3-Acetyl-2-[2-[3-(ethoxycar-
bonyl)-propoxyl] phenyl] benzothiazolin in 50 ml Methanol gibt man 2N-Natriumhydroxidlösung und die Reaktionsmischung wird 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Methanol wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit 5 2N-Chlorwasserstoffsäure angesäuert, um 5,72 g (80%) der Titelverbindung zu ergeben.
Physikalische Daten sind in Tabelle IX gezeigt.
10
Beispiel 12
3-Acetyl-2-[2-[3-( morpholinocarbonyl) propoxy ] phenyl] benzothiazolin (VerbindungNr. 100)
Zu der Lösung von 1,79 g 3-Acetyl-2-[2-(carboxy)prop-15 oxy] phenyl] benzothiazolin und 0,51 g Triethylamin in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid gibt man tropfenweise unter Rühren bei -13 °C0,68 g Isobutylchlorformiat und rührt zusätzlich 10 Minuten bei der gleichen Temperatur. Zu der Lösung gibt man tropfenweise 0,44 g Morpholin in 5 ml Methyl-20 enchlorid.
Nach der Zugabe wird die Reaktionsmischung eine Stunde lang unter Kühlung mit Eiswasser und eine Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 5%iger Zitronensäurelösung, Wasser, N-Kalium-25 hydroxidlösung und gesättigter Natriumchloridlösung in der genannten Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, um 1,60 g (75%) der Titelverbindung zu geben.
30 Die physikalischen Daten sind in Tabelle IX gezeigt.
Beispiel 13
35 3-Acetyl-2-[5-methoxy-2-[4-[N-methyl-N- (3,4,5-trimeth-oxaphenethyl) amino] butoxy] phenyl] benzothiazolin-Hy-drochlorid
Zu einer Suspension von 60% Natriumhydrid (4,4 g) in 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid gibt man tropfen-4o weise unter Eiskühlung in einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 3-Acetyl -2- (2-hydroxy -5- methoxyphenyl) benzothiazolin (30,1 g) in wasserfreiem Dimethylformamid (50 ml). Die Mischung wird 10 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Man gibt tropfenweise 1,4-Dibrombu-45 tan (64,8 g) zu der Mischung und die Reaktionsmischung wird eine Stunde lang bei 50 °C gerührt und in Eiswasser gegossen. Man extrahiert das Produkt mit Ether. Die organische Schicht wird mit normaler Natriumhydroxidlösung gewaschen. Man trocknet die Lösung über wasserfreiem Maso gnesiumsulfat und konzentriert im Vakuum und erhält 24,8 g (65%) 1-Acetyl -2- [2-(4-brombutoxy) -5- methoxyphenyl] benzothiazolin mit einem Schmelzpunkt von 114,5-116 °C.
Zu einer Lösung von l-Acetyl-2-[2-(4-brombutoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazolin, hergestellt nach dem obigen 55 Verfahren, und N-Methyl -3,4,5- trimethoxyphenetylamin (22,0 g) in Ethanol (68 g) gibt man Triethylamin (9,9 g) und die Mischung wird 3 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Man giesst die Reaktionsmischung in Eiswasser und extrahiert mit Chloroform. Die organische Schicht wird mit 2-normaler 60 Chlorwasserstoffsäure und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert und man erhält 26,1 g (65%) der Titelverbindung.
Schmelzpunkt 187-188 °C Methanol-Ethylacetat. «s IR (KBr, cm"1) 1669,1590,1498,1458,1418,1380,1235, 1213,1121
NMR (CDC13,8) 1
1.70-2.55 (4H, m, -OCH2CH2 CH2CH2N -),
7
654 001
I
2.23 (3H, s, -COCH3), 2.85 (3H, d, J = 5.0Hz ,-N -CH3),
I
2.95-3.45 (6H, m, -CH2N CH2CH2~), 3.61 (3H, s, -OCH3), 3.78 (9H, s, -OCH3 x 3), 4.01 (2H, brt,
J = 5.0Hz, -OCH,-), 6.43 (2H, s,
6.42-7.20 (7H, m, C2-H und aromatic H), 7.50-8.16 (1H, m, C4-H), 11.95-12.72 (1H, br, HCl)
Die in der Tabelle IX angeführten Verbindungen können durch eine ähnliche Methode, wie sie weiter oben beschrieben 5 ist, unter Verwendung entsprechender Amin-Derivate hergestellt werden.
H_\ s OMe
-pVoMe ), H'^ OMe
Verbi ndunq Nr.
R2
R4
R5
r
Methode der Herstell. (Beisp. Nr.)
mp ( °C) Ausbeute (Umkristalli-(%) sierungs-
Lösungsmittel )
IR(KBr, cm"1)
In
11
H
ii
3
4
65
106-109 (Zers.)
3400,
1660,
1466,
1382,
1232,
748
2 "
ii ii
-ai3
3
6
65
111-113
3420,
1674,
1458,
1370,
724,
616
3*1
ii n
-c(ch3)3
4
5
75
193-195
3500, 1455, 741
3430, 1371,
2950, 1320,
2770, 1266,
1667, 1221,
15G5, 1095,
4*1
h u
ai2ph -CHPh
3
5
75
235.5-238.0 (Zers.j
3020, 1376,
2940, 1244,
1678, 1226,
1598, 1098,
1488, 744
1462
5*1
ii h
oc>.3
-cii2cii2-@-och3
3
5
70
165-169
3420, 1324,
2940, 1262,
1676, 1250,
1514, 1228,
1462, 1022,
1378, 746
6*1
h
-CIJ3
-c,,3
2
3
80
209-210 (Me Oll-AcOEt)
3430, 1272, 1022,
1670, 1245, 930,
1460, 1230, 750
1387, 1170,
1354, 1103,
1325, 1050,
7
ii
-C,,3
"c,,3
3
3
56
92.5-94.5
( (Me2CH)20 -
Hexan )
1678, 1246,
1600, 1218,
1466, 1006,
1376, 746
1312,
1274,
on ii
-ch3
-<ü>
3
5
75
130-142 (MeOH -.AcOEt)
3400, 1322,
2930, 1272,
2910, 1242,
1672, 1224,
1464, 750
1380,
9*3
H
~CII3
-CII2Ph
3
5
co
159-162
3450, 1676, 750, 702
1580,
1490,
1466,
1380,
io*1
H
-CII2CH3
-CI,2CII3
3
5
80
154-156 (MeOH - AcOEt)
3480, 1320,
3420, 1270,
2930, 1240,
1676, 1224,
1462, 1098,
1378, 752
11*1
h
-D!2CU3
-ai2a,3
4
5
00
amorph
3420, 1230,
1665, 748
1465,
1380,
1324,
1270,
*1
12
ii
~(ü)
-<ü>
3
5
65
amorph
2940,
2870,
1684,
1468,
1380,
750
*1
13
II
-cn?ai0on
-cu cn?o»
3
9
60
145-149
3320, 74 8
1666,
1466,
1380,
13M,
1236,
Tabelle I - Fortsetzung
Verbindung Nr. R
R4
R5
r
Methode der Herstell. (Beisp. Nr.)
mpC'C) Ausbeute (Umkristalli-(%) sierungs-
lösungsmi ttel )
IR(KBr, cm 1
)
*1
14
3-OCH,
-ch
-ch
3
3
70
221-222
3410,
1665, 1580,
1465,
1375,
1343,
3
3
3
(MeOH)
1270,
1232, 1060,
1030,
753,
740
*1
15
3-OCH3
~CII3
-C,13
4
5
65
199-200
3420, 1268,
2930, 1675, 753, 740
1575,
1460,
1375,
*3
16
3-OCH3
-CH3
-<H>
3
5
70
amorph
3400, 1370,
2930, 1710, 1268, 1055,
1665, 745
1575,
1460,
*1
17
3-OCH3
-CH3
-<ü>
4
5
60
197-198
3550, 1466,
3460, 2950, 1380, 1272,
1675, 1055,
1660, 775,
1482, 750
*3
18
5-OCH3
-ch3
-CH3
3
3
73
105.5-166 (MeOH)
3430, 1207,
1672, 1580, 1053, 870,
1492, 749
1465,
1373,
*4
19
5-00*3
"CH3
-<H>
3
5
80
191.5-192 (Zers.) (CH3CN - MeOH)
3420, 1460, 1060,
3180, 2860, 1380, 1368, 750, 715
1769, 1300,
1670, 1280,
1498, 1209,
*4
20
5-OCH3
-ch3
-<«>
4
5
60
147-148 (ch3cn)
3420, 1240,
1670, 1493, 1208, 1037,
1463, 743, '
1372, 720
1275,
*2
21
5-OCH3
-ai3
-<h>
5
7
70
155.5-157.5
3420, 1207
2930, 1670,
1466,
1380,
1275,
*4
22
5-OCH3
"CH3
6
7
55
135-137
3440, 1210,
1675, 1493, 1040, 750, '
1465, 1380, 720, 700
1280,
*1
23
5-OCH3
-CH3
/-f00'3
-cn2cn2-<g^-ocn3
4
9
80
amorph
3424, 1272, 748
1664, 1493, 1262, 1236,
1463, 1208,
1377, 1155,
1321, 1028
*1
24
5-ocm3
"0
-ch2ch2oii
4
9
70
amorph
3336, 1208,
1664, 1493, 1036, 748
1464,
1397,
1274,
*1
25
5-ocii3
OCH3
-cii2oi2~@—och3
4
9
75
amorph
3424, 1262,
1668, 1510, 1237, 1200,
1496, 1025,
1466, 750
1272,
Tabelle I - Fortsetzung
Verbindung Nr.
R2
R4
R5
r
Methode dor Herstell. (Beisp. Nr.)
mp(°C)
Ausbeute (Ujnkristalli-(%) sierungs-
Lösungsriiit te 1 )
IR(KBr
-1
, cm
)
*1
26
5-Cl
"CH3
-CH3
3
3
70
193-195.5 ( (Me2CH)20 -
Et2° >
3420, 1110,
1678, 1035,
1466, 764
1376,
1226
*1
27
3-N02
-CH3
3
5
70
103-106
3420, 1376, 742
1668, 1348,
1598, 1319,
1528, 1270,
1464, 1225,
*2
28
5-N02
-CH3
~CH3
3
3
65
159-160 (Zers.) (MeOH - CH3CN)
3420, 1463, 1078,
1670, 1379, 1032,
1610, 1340, 980,
1591, 1268, 745
1515, 1225,
*2
29
5-N02
-ch3
-<ü>
3
5
55
168-169 (Zers.) (MeOH - CH3CN)
3460, 1461, 1074,
1693, 1375, 741
1670, 1336,
1588, 1265,
1512, 1212
_ *2 _ rr\ . _ ___ \ 3420, 1695, 1591, 1510, 1465,
30 5-NO ~c,It -(II) 4 5 60 176.5-178 (Zers.) ,,,, ,„Q
2 3 W _ } 1379, 1341, 1267, 1226, 1079,
31*2 5-N02 -CH3
-<ü>
70 172-174(Zers.)
(MeOH - CH3CN)
3430, 1710, 1675, 1591, 1511, 1467, 1380, 1336, 1265, 1230, 1078, 982, 747
32 5-N02 -CH3
6'
70 178-180 (Zers.)
(MeOH - CH3CN)
3430, 1715, 1679, 1591, 1511, 1461, 1377, 1335, 1268, 1227, 1077, 982, 749
33*5 5-N02 H
55
83-85 (AcOEt)
3400, 3290, 1678, 1612, 1592, 1580, 1522, 1466, 1348, 1338, 1268, 1080, 748
34*2 3-OCH3
5-MO_
-<H>
65 157-159
(MeOH - CHjCN)
3420, 1705, 1677, 1570, 1530, 1463, 1370, 1340, 1294, 1273 1213, 1194, 1162, 1062, 981, 763, 738
*1 Hyflrochlorid
*2 Fumarat *3 Maleat *4 Oxalat *5 Monohydrat
Tabelle II
CO-y
Ac biT5
O-(CH2)— N^R
_j 3 ^ r \ rD
r2"
Verbindung Nr.
R2
r4
r5
r
Methode der Herstel1. (Beisn. Nr.)
Ausbeute (%)
np(°C) (Umkristalli-sierungs-Lösungsmittcl)
IRlKBr, cm'1)
*1
35
h
"ch3
"ch3
3
3
70
162-164
3420, 1463,
1716, 1381,
1680, 1606, 1306, 1288,
1586, 954
36
4-oh
-ch3
-ch3
3
8
30
Oel
3340, 1430, (nah)
1675, 1300,
1585, 1510, 1270, 1141,
1480, 750
*1
37
4-oh
-ch3
3
8
50
130-133 (Zers.)
3400, 1430, 1230,
1670, 1375, 1208,
1575, 1510, 1340, 1320, 985, 745
1462, 1272,
*2
38
4-och3
-ch3
-<ü>
4
5
85
amo rph
3400, 1340,
1660, 1255,
1512, 1460, 1135, 1020,
1380, 750
*2
39
4-n02
"ch3
-<5>
3
5
70
115-117
3420, 1375,
1662, 1343,
1606, 1513, 1314, 1272,
1464, 745
*2
40
6-n02
"ci,3
-<h>
3
5
65
69-73
3430, 1468, 748
1665, 1378,
1610, 1580, 1318, 1290,
1510, 1226,
*1 Fumarat *2 Ilydrochlorid
Tabelle
III l,
f^-jl S
Âc
23 R2
✓r4
°-(cV7-»V
Verbindung Nr.
R2
R4
R5
r
Methode der Herstell. (Beisp. Nr.
Ausbeute , (%)
np(°C) (Umkristalli-sierungs-Lösungsmittel)
IR(KBr, cm
-1)
*1
41 A
h
-ch3
"CH3
2
3
80
amorph
3410, 1234,
1664, 748
1510,
1464,
1378,
*1
42
h
"CII3
"CH3
3
3
75
Oel
3400, 1380, (nah)
1660, 1230,
1610, 1174,
1580, 750
1460,
*1
43
• H
-C,I3
"C1I3
4
5
80
amorph
3420, 1376,
2940, 1244,
1666, 1174,
1510, 748
1464,
*1
44
h
-ch3
-<ü)
3
5
75
amorph
3420, 1376, 1174,
2930, 1326, 748
1684, 1268,
1510, 1244,
1462, 1230,
*1
45
h
-O.3
• 4
5
75
amorph
3420, 1376, 748
2940, 1328,
1666, 1270,
1510, 1244,
1464, 1174,
*1
46
11
-ai2a,3
-CU2C1«3
3
5
75
amorph
3420, 1374, 748
2930, 1324,
1662, 1266,
1506, 1238,
1460, 1172,
47
3-011
-CH3
-(H)
3
8
40
Oel
3330, 1376, 1025,
1666, 1340, 745
1575, 1270, (nah)
1502, 1216,
1461, 1121,
*1
48
3-och3
"CH3
"C,,3
3
3
80
amorph
3420, 1335, 746
1662, 1256,
1510, 1230,
1460, 1132,
1375, 1025,
*1
49
3-och3
~c,i3
-a«3
4
5
70
amorph
3420, 1255,
1665, 1230,
1510, 1132,
1462, 1025,
1375, 750
*1
50
3-0CH
-CH3
-<ïï)
3
5
75
amorph
3420, 1255,
1666, 1230,
1512, 1135,
1465, 1027,
1378, 750
*1
51
3-°a.3
~CII3
-<ïï)
4
5
70
amorph
3400, 1255,
1663, 1132,
1510, 1025,
1460, 746
1378,
Tabelle III - Fortsetzung
Verbindung Nr.
R2
R4
R5
r
Methode der Herstell. (Beisp.Nr.)
Ausbeute (%)
np(°C) (IMcristalli-sierungs-Lösunqsmittel)
IR(KBr, cm
-1)
•52n
3-n02
"cli3
3
5
75
amorph
3420, 1376, 1027,
1665, 1350, 749
1618, 1320,
1530, 1270,
1463, 1081,
S/1
3~OCH3
5-och3
"ch3
-ch3
3
5
65
amorph
3410, 1412, 740
2940, 1368,
1656, 1318,
1582, 1220,
1452, 1112,
*1
54
3-och3 5-oc»3
-a.3
-<H>
3
5
60
amorph
3440, 1420, 752
2950, 1380,
1664, 1338,
1588, 1236,
1462, 1124,
*1
55
3-och3 5-OCh3
-a.3
-<H)
4
5
75 •
amorph
3420, 1419, 1122
2932, 1379,
1664, 1327,
1589, 1271,
1458, 1229,
*1 Hydrochlorid
Verbindung 2
Nr.
56
*1
-CH.
Tabelle IV
/—\ 6 ?-(CH,)=-N N-R I r \ /
N
Âc
Methode der Herstell. (Beisp.Nr.)
mp(°C) Ausbeute (Umkristalli-sierungs-Lösungsmittel)
(%)
65
213-215
IR(KBr, cm"1)
3400, 1664, 1460, 1376, 1322, 1272, 1226, 746
§
57
61
*4
-CH2CH2
och3
-och,
80 181-182 (Zers.) (MeOH - CH3CN)
3430, 1683, 1615, 1573, 1513, 1460, 1375, 1352, 1319, 1259, 1222, 1095, 1022, 860, 755
*9
<0CH3
3430, 1687,
1619,
1570,
1515,
58
H
-cH2cH2-<r
3
9
70
172-173 (Zers.)
1460, 1378,
1352,
1321,
1260,
•
(MeOH - CH3CN)
1238, 1225, 755, 743
1098,
1024,
864,
*3 59 j h
-coch2-<^
..och-,
^„3
2
9
60
144-146 (Zers.)
(MeOH - CH3CN)
3420, 1511, 1152,
1705, 1459, 1022,
1682, 1651, 1374, 1263, 751
1586, 1223,
h—»
4^
*3
60
h
-coch2-<^
..och,
3
9
75
149-151 (Zers.) (ch3cn)
3420, 1513, 1155,
1712, 1460, 1023,
1679, 1647, 1375, 1262, 975, 750
1590, 1227,
(e) -coch=ch-
och3 -och.,
85
131-132 (Zers.) (MeOH - EtjO)
3420, 1670, 1640, 1585, 1512, 1459, 1374, 1260, 1138, 1022, 740
62
*2
5-OCH.
-Gl CH -2 2
-och.
60
181-182 iteri \ 3430 ' 1671' 1618' 1572' 1492'
181 182 (Zers.) 1A62f 1211f 1353f 1322f 126Qf
1236, 1207, 1155, 1099, 1025, 862, 745
(MeOH
ch3CN)
*5
63
5-0C»3
-CII2C,'2-|f
OCH 3
4
9
65
197.5-198.5 (MeOH -Cf^CN)
3420, 1461, 1205,
1708, 1373, 1152,
1668, 1295, 1022,
1575, 1495, 1267, 1233, 973, 743
*2
64
5-OCH3
-CH2C«2-{
.OCH,
5-ocf,3
5
9
70
195.5-197.5 (Zers.)
3440, 1381,
1664, 1208,
1580, 102 3,
1500, 1466, 865
Tabelle IV - Fortsetzung
Verbindung Nr.
R2
R6
Methode der Herstell. (Beisp.Nr.)
Ausbeute (%)
np("C) (Umkristalli-sicnings-Lösunqsmittel)
IR(KBr, cm ^)
*2
65
5-OCH3
.OCH3
-CH2C,,2-0-°CH3
6 9
60
188-189 (MeOH - CHjCN)
3430, 1380, 1027,
1670, 1354, 865
1618, 1570, 1260, 1240,
1465, 1210,
*2
66
5-OCH3
-CH CH2OH
4 9
80
186-187 (zers.) (MeOH - CH3CN)
3400, 1490, 1210,
1700, 1468, 1070,
1672, 1620, 1380, 1359, 865, 746
1575, 1276,
67
*1
5-0 ch.
^-0013
-CH2CH2-Q-°CH3
—'-och 3
60
239-2 40 (Zers.)
3420, 1674, 1588, 1500, 1460, 1420, 1376, 1232, 1212, 1120, 1040, 758
68
5-och.
3hc0v ..och 3
-ch.
-OCH.
80
175-177 (EtOH - Cf^CN)
3430, 1664, 1571,.1492, 1465, 1379, 1360, 1277, 1208, 1102, 1062, 864
69
5-och,
:h _ ^<2>
70
170-173
3440, 1491, 1465, 1379, 1274, 1209, 752
70
*2
5-och.
-ch.ch.oco-
-ff-
ch3
och.
2 2 — v>—y n—'-och
75
181-182.5 (Zers.) (MeOH - CH3CN)
3450, 1710, 1672, 1580, 1466, 1378, 1355, 1330, 1210, 1123, 862, 746
71
5-OCH.
-coch.
och 3 -och,
3420, 1701, 1660, 1641, 1590, 65 130-131 (Zers.) 1515, 1499, 1463, 1372, 1272,
(AcOEt) " 1260, 1231, 1207, 1140, 1023,
980, 750
»6
72
5-och3
(E) ^OOIa -coch=ch-<^(jy-och3
3
9
70
175-176 (Zers.) (ch3cn)
3430, 1641, 1580, 1509, 1373, 1260, 1207, 1136, 975, 863, 745
1462, 1022,
*2
73
5-n02
-(c»2)7ch3
3
9
75
176.5-177.5 (MeOH - ch3cn)
3420, 1676, 1610, 1580, 1468, 1380, 1342, 1272, 865, 748
1510, 1080,
Tabelle IV - Fortsetzung
Methode mp(°C)
Verbindung der Ausbeute (Umkristalli- -l, Nr. r2 r6 r Herstell. (%) sierungs- IR(KBr' cm ) (Beisp. Nr.) Lösungsmittel )
.*2
och3 3420, 1660, 1573, 1508, 1461,
74 ~ 5-N02 -C»2CH2-O)-0CH 3 9 90 156.5-158 (Zers.) 1378, 1338, 1262, 1231, 1189,
(MeOH - CH CN) 1130, 1075, 1020, 860, 741,
710
*7 3450, 1650, 1590, 1466, 1340,
75 5-NO -C0(CH ) CH 3 9 70 90-92.5 1270, 748, 712
(CHC1 - Et O)
*2
76
5-N°2
-ch2c°-0
3
9
75
144-145
(Zers.)
3410, 1378, 1011,
1661, 1572, 1508, 1337, 1267, 1225, 860, 741
1462, 1074,
*2
77
5-N°2
-ch ch-@
011 —'
3
9
70
153-155 (EtOII)
(Zers.)
3392, 1381, 1013,
1654, 1576, 1508, 1340, 1270, 1192, 863, 745, 701
1465, 1077,
/-A IQO on-> Iv 1 3400' 1663, 1647' 1597' 1510
,2CO-0-O„ 3 9 75 j^-o0. 1463. 1398, 1380, 1339, 1271
79
*4
5-NO,
-co-O
80
181-183 (MeOH - CH3CN)
3492, 3400, 1671, 1618, 1593, 1513, 1404, 1466, 1384, 1339, 1273, 1229, 1080, 759, 742
80 3
5-NO,
3-OCH,
>2"
-CH2CH2
çOCH3
-c/"00^
75 147-150 (Zers.)
(MeOH - ll20)
3410, 1662, 1514, 1460, 1374, 1338, 1291, 1236, 1139, 1098, 1060, 1021, 951, 747
*1 Dihydrochlorid *2 Dimaleat *3 Fumarat *4 Ilydrochlorid *5 Difumarat *6 Maleat
*7 Oxalat *8 Dioxalat
Tabelle V
- (CH2) —N N-R
Verbindung Nr.
• *
81 4-OCH.
Methode mp(°C) der Ausbeute (Umkristalli-r Herstöll. sierungs- (Beisp. Nr. ) Lösungsmittel )
IR(KBr, cm"1)
-CI,2CH2
och 3 -och.
85 168-169
(MeOH - CH3CN)
3450, 1682, 1620, 1580, 1515, 1460, 1375, 1359, 1336, 1260, 1240, 1139, 1027, 865, 745
* Dimalat
Tabelle VI
Verbindung Nr.
O- (CH-)—-N N-R' 2 r y /
Methode der r Herstell.
mp(°C) Ausbeute (Umkristnlli-
(%)
sierungs-
XR(KBr, cm )
*1
82
H
-CH2CH2"C
_^OCH3
2>-OCH3
3 9
60
175-177 (Zers.) (MeOH - ch3cn)
3420, 1462, 1171,
1712, 1373, 1024,
1660, 1575, 1300, 1260, 970, 757
1509, 1233,
*2
83
3-0CH3
-c»2cvC
.-OCH 3
2>-OCH3
3 • 9
85
164-165 (MeOH - CH3CN)
3430, 1460, 1235,
1665, 1375, 1132,
1619, 1570, 1353, 1325, 1025, 865
1510, 1256,
*2
84 3-och,
85
»2 3-oci,3
5-OCH,
-ch_ch ■ 2 2
"C1Î2CH2"
och3
-OCH:
och 3 -och,
80 167-168
(MeOH - CH3CN)
70 163.5-165.5
3430, 1670, 1570, 1450, 1370, 1355, 1325, 1255, 1240, 1130,
1025, 865, 750
3450, 1670, 1577, 1499, 1460,
1379, 1328, 1261, 1236, 1122,
1024, 866
*1 Difuirorot *2 OlmaloaC
Tabelle VII
f\ s
Ac o-ch2 \_/
r4
chch9-n^
AB 2 sr5
Verbindung
R4
R5
Jiethode der Herstell. (Beisp. Nr.)
Ausbeute (%)
mp(cc) (Umkristalli-sierungs-Lösungsmi ttel)
IR(KBr, cm'
_1)
1
188-192
(cnci3 - Et2o)
3.350,
2980,
2790,
1672,
1660,
86
h
-c(ch3)3
2
81
1470,
1384,
1224,
750
*
87a
-ch3
I
35
208-210
3225, 744
2940,
1686,
1464,
1382,
87b*
-C,,3
"(H)
1
30
143-146
3350, 748
2940,
1672,
1464,
1382,
*
88
-ch2ch3
-ch_ch_ 2 3
1
75
amorph
3400, 1380, 1028,
2930, 1326, 750
1658, 1274,
1600, 1234,
1460, 1102,
* Hydrochlorid.
Verbindung 87a ist das Diastereoisaoer der Verbindung 87b
_ o- (ch2)—r9
Tabelle VIII . 3 <\^4
N >^ | //
Ac
R2'
Verbindung Nr.
R2
R9
Methode der r Herstell. (Beisp. Nr.)
Ausbeute
(S)
mp(°C)
(Umkristalli- -1» sierungs- IR(KBr, cm )
Lösungsmittel)
*1
89
H
-O
3 5
70
124-127 3430, 2940, 1674, 1466, 1380, 746
f~\ , ^ P 1676, 1466, 1456, 1374, 1324,
90 H "N\_/° 3 3 55 121-122.5 1276, 1252, 1230, 1116, 752
*2
91
H
-»0~c"r0
3
9
75
184-186(Zers.)
3450, 1384,
1728, 1280,
1685, 1254,
1605, 1238,
1465, 758
*2
92
5-OCH3
OfO
4
9
70
148-150 (iso-PrOH -AcOEt - Et^O)
3420, 1379, 1140,
1705, 1320, 745
1669, 1275,
1493, 1237,
1463, 1207,
*3
93
5-OCH3
-NQ-CO-0
4
9
80
182-184 (MeOH -Cll CN)
3450, 1378,
1720, 1278,
1671, 1208,
1595, 702
1461,
*3
94
5-N°2
-N^^—OH
3
9
75
175-178(Zers.) (MeOH - CH CN)
3408, 1459, 1074,
1664, 1381, 744,
1610, 1340, 700
1592, 1270,
1509, 1226,
*3
95
5-M02
3 •
9
70
190-191(Zers.) (MeOH - CH3CN)
3424, 1510, 1195,
1718, 1465, 744,
1689, 1376, 701
1608, 1339,
1594, 1269,
*1 Hydrochlorid
*2 Fumarat
*3 Oxalat
I
Ac
Verbindung Nr.
H8
r
Methode dar Herstell. (Beisp. Nr.)
Ausbeute (%)
np(°C) (Umkristalli-sierungs-Lösungsmittel)
IR(KBr,
cm *")
96
-OH
3
11
80
121-122.5 (AcOEt - Et20 -
Me2CHOCHMe2)
3420, 1272, 1040,
1725, 1242, 745
1636, 1231,
1465, 1176,
1387, 1100,
1735,
1679,
1601,
1491,
1468,
97
-OCII2CH3
3
10
75
Oel
1380, 1178, (nah)
1325, 1100,
1273, 1028,
1247, 730
1230,
OCli-,
3310,
1650,
1510,
1461,
1375,
90
-micn2ai2-<Q>-oa,3
3
12
65 •
amorph
1321,
1257,
1230,
1023,
745
*
\_/ 3
3430,
1652,
1465,
1376,
1328,
99
3
12
80
195.5-197 (Zers.) (EtOH - H20)
1243, 642
1159,
1022,
975,
747,
~ry
16 70,
1639,
1599,
1460,
1373,
100
3
12
75
133-134 (AcOEt)
1325, 1020,
1267, 750
1227,
1100,
1098,
* fu inn rot
X NMR
A. itev
S (ppm), J=Hz *
1
DMSO-dg
1.90-2.40 (2H, m, -OCH^CH^-), 2.19 (3H, s, -C0CH3), 2.70-3.30 (2H, m, -CHgN-). 4.17 (2H, t, J=6.0, -0CH2-), 6.60-7.40 (8H, m, C2-H undAr-H), 7.70-8.20 (1H, m, C4-H), 8.00-8.80 (3H, br, -NHgUnd HCl)
1.90-2.50 (2H, m, -OCH^CH^-), 2.20 (3H, s, -COCH.3), 2.58 (3H, s, -N-CH.3), 2.90-3.40 (2H, m, -CHgN-),
2
DMSO-dg
H.
4.18 (2H, t, J=6.0, -OCH,-), 6.48 (2H, s, >=<" ), 6.50-7.50 (8H, n, C„-H undAr-H), 7.80-8.20
1 XH 41
(1H, m, C4-H), 9.13 (3H, br s, -NH- und -COgH x 2)
3
DMSO-dg
1.33 (9H, s, -C(CH3)3), 1.67-2.13 (4H, m, -OCHgCHgCH^CH^-), 2.23 (3H, s, -C0CH3), 2.63-3.20 (2H, m, -CHjN-), 3.93-4.30 (2H, m, -0CH.2-), 6.63-7.50 (8H, m, C2~H und Ar-H), 7.73-8.23 (1H, m, C4-H), 8.80-9.40 (2H, br, -NH- und HCl)
4
DMSO-dg
1.90-2.50 (2H, m, -OCH^CH^-), 2.15 (3H, s, -COCH^), 2.67-3.98 (4H, m, -CH,2NHCH(Ph)CH^Ph), 3.98-4.38 (2H, m, -0CH.2-), 4.48 (1H, dd, 0=8.0, 3.0, -NÒH-), 6.38-7.70 (18H, m, Cg-H und Ar-H), 7.70-8.17 (1H, m, C4-H), 9.50-10.53 (2H, br, -NH-und HCl)
5
DMSO-dg
2.10-2.50 (2H, m, -OCH^CH^-), 2.20 (3H, s, -C0CH3), 2.80-3.50 (6H, m, -C^NCH^-), 3.71 (3H, s, -OCH3), 3.74 (3H, s, -0CH3), 4.23 (2H, t, J=6.0, -OCH2-), 6.60-7.50 (11H, m, Cg-H undAr-H), 7.70-8.10 (1H, m, C4-H), 9.50 (2H, br s, -NH- und HCl)
6
DMSO-dg
2.27 (3H, s, -C0CH3). 2.90 (6H, s, -N(CH3)2), 3.43-3.83 (2H, m, -CH^-), 4.30-4.73 (2H, m, -OCHg-), 6.73-7.63 (8H, m, C£-H undAr-H), 7.80-8.23 (1H, m, C4~H), 11.53 (1H, br s, HCl)
A, >w.
S (ppm), J=Hz *
7
CDC13
2.23 (3H, s, -C0CH3), 2.30 (6H, s, -N(CH.3)2), 1.80-2.70 (4H, m, -OCH^HgCHN-), 4.14 (2H, .t, 0=6.0, -OCHgCHg-), 6.60-7.40 (8H, m, C2~H undAr-H), 7.70-8.30 (IH, m, C4-H)
0.90-2.30 (12H, m, -0CH2CH2CH2N-(jCH2)5), 2.22 (3H, s, -COCH3), 2.60-2.83 (3H, m, -N-CH3), 2.90-
8
DMSO-dg
3.50 (3H, m, -CHgN-aP) ), 4.21 (2H, t, 0-5.5, -OCHg-), 6.70-7.50 (8H, m, Cg-H undAr-H), 7.70-8.10 (IH, m, C4-H), 10.80-11.50 (IH, br, HCl)
9
DMSO-d,
2.20-2.50 (2H, m, -OCHgCHgCHgN-), 2.20 (3H, s, -C0CH3), 2.75 (3H, s, -N-CH3), 3.10-3.50 (2H, m, -CH2N") , 4.14 (2H, t, 0=5.5, -OCHg-), 4.35 (2H, s, -IJICHgPh), 6.05 (2H, s, H^-H ), 6.70-7.70
(8H, m, C2-Hund Ar-H), 7.47 (5H, s, -NCHgCgHg), 7.70-8.20 (IH, m, C4-H), 11.00-14.00 (2H, br, -C02H x 2)
10
DMSO-dg
1.32 (6H, t, 0*7.0, -N(CH2CH3)2), 2.00-2.50 (2H, m, -OCH^ayi-), 2.23 (3H, s, -C0CH.3), 2.90-3.50 6H, m, -CH2N(CH2CH3)2), 4.22 (2H, t, 0-5.5, -OCHg-), 6.70-7.40 (8H, m, Cg-H undAr-H), 7.70-8.10 (IH, m, C4-H), 10.90-11.50 (IH, br, HCl)
lì
DMSO-dg
1.25 (6H, t, 0*7.0, -N(CH2CH3)2), 1.57-2.13 (4H, m, -OCH^CH^lìl-), 2.30 (3H, s, -C0CH.3), 2.70-3.40 (6H, m, -CHg^CHgCH.^), 3.90-4.33 (2H, m, -OCHg-), 6.60-7.57 (8H, m, Cg-H undAr-H), 7.67-8.23 (IH, m, C4-ll), 10.63-11.40 (IH, br, HCl)
12
DMSO-dg
0.80-2.60 (22H, m, -OCH^CH^^Hg)^ z 2-23 (3H» s» -COCHg), 3.10-3.70 (4H, m, "CH^oT)^),
3.90-4.50 (2H, m, -OCHg-), 6.70-7.50 (8H, m, Cg-H und Ar-H), 7.70-8.10 (IH, m, C4-H), 10.10-10.60 (IH, br, HCl)
/^r-Ôk)).
6 (ppm), J=Hz
13
DMSO-dg
2.00-2.60 (2H, m, -OCH^CH^-), 2.21 (3H, s, -C0CH3), 3.10-3.70 (6H, m, -CH2N(CH.2-)2, 3.70-4.00 (4H, m, -CH^OH x 2), 4.17 (2H, t, J=5.5, -OC]J2-), 4.50-5.20 (2H, br, -OH x 2), 6.60-7.50 (8H, m, C2-H undAr-H), 7.70-8.20 (1H, m, C4-H), 10.00-10.60 (1H, br, HCl)
14
DMSO-dg
1.93-2.41 (2H, m, -OCH^CH^-), 2.22 (3H, s, -COCH-j), 2.77 (6H, s, -N(CH.3)2), 3.06-3.50 (2H, m, -Ch^N-), 3.81 (3H, s, -0CH3), 4.13 (211, t, J=6.0, -0CH2-), 6.52 (1H, dd, J=6.0, 3.5, C4'-H), 6.87-7.40 (6H, m, C2~H und Ar-H), 7.73-8.16 (1H, m, C4-H), 10.50-11.73 (1H, br, MCI)
15
cdci3
1.60-2.30 (4H, m, -OCH^CHgCH^-), 2.23 (3H, s, -C0CH3), 2.83 (6H, br s, -N(CH3)2), 2.80-3.56 (2H, m, -CH^-), 3.84 (3H, s, -0CH3), 4.00-4.56 (2H, m, -0C1[2-), 6.60 (1H, dd, J=6.0, 3.5, C^-H), 6.70-7.30 (6H, m, C2-H und Ar-H), 7.56-8.30 (1H, m, C4~H), 11.87-12.80 (1H, br, HCl)
16
DMSO-dg
0.93-2.30 (12H, m, -OCH^CH^-^^q!^), 2.17 (3H, s, -C0CH3), 2.75 (3H, s, -nch3), 2.97-3.51
(3H, m, -C^N-CH^)), 3.78 (3H, s, -0CH3), 4.10 (2H, t, J=6.0, -OCHg-), 6.05 (2H, s, -X- ),
6.52 (1H, dd, J=6.0, 3.5, C4'-H), 6.63-7.27 (6H, m, Cg-H und Ar-H), 7.63-8.17 (1H, m, C4-H), 10.00-14.50 (2H, br, -COgH x. 2)
17
cdci3
0.87-2.23 (14H, m, -OCHgCJ^CHgCHgÄ-^Ta^g), 2.22 (3H, s, -COCH-j), 2.50-2.90 (3H, m, -NCH.3), 2.90-3.53 (3H, m, -CH^-ttP) ), 3.83 (3H, s, -OCH-j). 4.00-4.50 (2H, m, -OCHg-), 6.57 (1H, dd, J=6.0, 3.5, C4'-H), 6.57-7.30 (6H, m, C2-H und Ar-H), 7.57-8.23 (1H, m, C4~H), 11.40-12.23 (1H, br, HCl)
18
cdci3
1.92-2.62 (2H, m, -OCHgCHgCHgN-), 2.25 (3H, s, -COCH-j), 2.88 (6H, s, -N(CH3)2), 3.12-3.55 (2H, m, -CH2N-), 3.62 (3H, s, -0CH3), 4.12 (2H, t, J-5.S, -OCHj-), 6.22 (2H, s, H-^H ), 6.60 (IH, d, J-2.0,
Cg'-H), 6.63-7.30 (6H, m, Cg-H und Ar-H), 7.57-8.30 (1H, m, C4~H), 12.65-15.50 (2H, br, -C02H x 2)
ÖH.
S (ppm), J=Hz
0.70-2.10 (12H, m, -OCH^CH^-^H^g), 2.21 (3H, s, -C0CH.3), 2.70 (3H, s, -NCH-j), 2.90-3.47
19 DMSO-dg (3H, m, -Cji2N-aP) ), 3.57 (3H, s, -OCH3), 4.10 (2H, br t, J=5.5, -OCH.2-), 6.45 (1H, d, J=2.0,
Cg'-H), 6.62-7.37 (6H, m, Cg-Hund Ar-H), 7.63-8.20 (1H, m, C^-H), 9.82 (2H, br s, -COgH x 2)
0.72-2.12 (14H, m, -0CH2CH2CH2CH2n/ÌcH2)5) , 2.22 (3H, s, -COCH^), 2.68 (3H, s, -NCHL), 2.87-3.38
I ✓—N '
20 DMSO-dg ( 3H, m, -Cji2N-CH) ), 3.57 (3H, s, -0CH.3), 3.82-4.35 (2H, m, -OCHg-), 6.48 (1H, d, J=2.0, Cg'-H),
6.62-7.40 (6H, m, C2~H undAr-H), 7.70-8.20 (1H, m, C4-H), 9.75 (2H, br s, -C02H x 2)
21 DMSO-dg
1
0.90-2.20 (16H, m, -OCHgCHgCHgCHgCHgN-^ajgJg), 2.21 (3H, s, -C0CH3), 2.53 (3H, s, -NCH.3), 2.60-3.40 (3H, in, -CHgN-CfP) ), 3.57 (3H, s, -0CH.3), 3.80-4.30 (2H, m, -OCHg-), 6.40-7.50 (7H, m, C2-H und Ar-H), 6.49 (2H, s, ), 7.70-8.20 (1H, m, C4~H), 10.20-11.30 (2H, br, -C02H x 2)
0.73-2.40 (18H, m, -OCH^CH^Ciyi-^H^g), 2.20 (3H, s, -COCH^), 2.67 (3H, s, -NCH-j), 2.80-3.40
22 DMSO-dg (3H, m, -CH^t^P) ), 3.57 (3H, s, -0CH3), 3.80-4.23 (2H, m, -OCHg-), 6.43 (1H, d, J=2.0, Cg'-H),
6.63-7.40 (6H, m, C2~H und Ar-H), 7.67-8.20 (1H, m, C4-H), 9.17 (2H, br s, -C02H x 2)
1.60-2.10 (4H, m, -OCH^Cl^CH^-), 2.21 (311, s, -C0CH3), 2.70-2.90 (3H, m, -NCH-j), 2.90-3.40
23 DMS0.d (6H, m, -CH2NCH2CH2-), 3.56 (3H, s, -0CH3(P) ), 3.67 (3H, S, -0CH.3(A) ), 3.71 (3H, s, -0CH3(A) ),
6 3.80-4.20 (2H, m, -0CH_2-), 6.45 (1H, d, J=2.0, Cg'-H), 6.60-7.30 (9H, Cg-H und Ar-H), 7.70-8.10
(1H, m, C4-H), 10.90-11.50 (1H, br, HCl)
6 (ppm), J=Hz t
24
DMSO-dg
0.90-2.40 ( 14H, m, -OCHgCHgCHgCHgN-^OI^g), 2.20 (3H, s, -COCH-j), 2.90-3.60 (5H, m, -CH2N-CH~) },
3.23 (3H, s, -OCH3(P) ), 3.70-4.00 (2H, m, -ÇHgOH), 3.90-4.30 (2H, m, -OCHg-), 4.67 (1H, s, -OH), 6.41 (1H, d, J=2.0, Cg'-H), 6.70-7.30 (6H, m, Cg-H undAr-H), 7.70-8.20 (1H, m, C4-H), 9.90-10.40 (1H, br, HCl)
25
DMSO-dg
0.90-2.40 (14H, m, -0CH2CH2CH2CH2Â/(CH2)5), 2.22 (3H, s, -C0CH3), 2.90-3.40 (7H, m, )»
ch2ch2-
3.57 (3H, s, -0CH3(P) ), 3.65 (3H, s, -0CH3(A) ), 3.71 (3H, s, -OCH.3(A) ), 3.90-4.30 (2H, m, -0CH2-), 6.42 (1H, d, J=2.0, Cg'-H), 6.60-7.20 (9H, m, C2-H undAr-H), 7.70-8.20 (1H, m, C^-H), 10.90-11.30 (1H, br, HCl)
26
DMSO-dg
2.00-2.50 (2H, m, -OCH^CH^-), 2.28 (1H, s, -COCH^), 2.76 und 2.83 (6H,jedes s, -N(CH3)2), 3.10-3.68 (2H, m, -CH2N-), 4.21 (2H, t, J=5.5, -OC^-), 6.80-7.50 (7H, m, C2-H undAr-H), 7.70-8.10 (1H, m, C4-H), 11.00-11.90 (1H, br, HCl)
27
cdci3
1 X N 1
0.68-2.20 (12H, m, -OCH^CH^/(CH2)5), 2.37 (3H, s, -C0CH3), 2.78 (3H, d, 0=5.0, -NCH-j), 2.80-3.68
(3H, m, -CHgN-Op) ), 4.22 (2H, t, J=5.0, -0CH2"), 6.67-7.45 (6H, m, C2-H undAr-H), 7.50-8.00 (1H, m, C4-H), 7.77 (1H, dd, 0=8.0, 2.0, C4'-H), 11.30-12.20 (1H, br, HCl)
28
DMSO-dg
1.87-2.40 (2H, m, -OCHgCH^N-), 2.28 (3H, s, -C0CH.3), 2.62 (6H, s, -N(CH3)2), 3.07 (2H, t, 0=7.0,
-CH2N-), 4.32 (2H, t, J=5.5, -OCHg-), 6.50 (2H, s, ~XH). 6.83-7.30 (4H, m, Cg-H, Cg-H, Cg-H and
C7-H), 7.28 (1H, d, 0=9.0, C3'-H), 7.72 (1H, d, 0=3.0, Cg'-H), 7.83-8.10 (1H, m, C4-H), 8.15 (1H, dd, 0-9.0, 3.0, C4'-H), 11.33 (2H, s, -COgH x 2)
6 (ppm), J=Hz
29 DMSO-dg
.30
0.85-2.17 (12H, m, -OCH^CHgN-^îçHgïg), 2.28 (3H, s, -coch3), 2.53 (3H, s, -NCH.3), 2.72-3.:
(3H, m, -CHgN-qP) ), 4.32 (2H, br t, 0=5.0, -OCHg-), 6.50 (2H, s, ~XH )» 6.83-7.48 (4H, m,
Cg-H, C5-H, Cg-H und C?-H), 7.26 (1H, d, 0=9.0, C3'-H), 7.73 (1H, d, 0=2.5, Cg'-H), 7.80-8.10 (1H, m, C4-H), 8.17 (1H, dd, 0=9.0, 2.5, C^-H), 9.65 (2H, br s, -COgH x 2)
0.68-2.15 (14H, m, -OCHgCHgCHgCHgÄ-^fCH^g ), 2.27, (3H, s, -C0CH3), 2.53 (3H, s, -NCH3), 2.70-3.23
30 DMSO-dg (3H, m, -CHgN-cQ ), 4.00-4.57 (2H, m, -0CH2-), 6.48 (2H, s, -><H ), 6.83-7.43 (5H, m, Cg-H,
C5-H, Cg-H, C?-H undC3'-H), 7.60-8.20 (1H, m, C4-H), 7.72 (1H, d, 0=2.5, Cg'-H), 8.15 (1H, dd, 0=9.0, 2.5, C4'-H), 9.73-10.52 (2H, br, -COgH x 2)
I /—I 0.72-2.13 (16H, m, -0CH2(CH2)3CH2N/(CH2)g), 2.28 (3H, s, -C0CH.3), 2.52 (3H, s, -NCHj), 2.67-3.25
31 DMSO-dg (3H, m, -CH2N-C|P) ), 4.25 (2H, br t, 0=5.5, -OCHg-), 6.48 (2H, s, ~XH ), 6.82-7.48 (5H, m,
C2-H, Cg-H, Cg-H, C?-H undC3'-H), 7.72 (1H, d, 0=2.5, Cg'-H), 7.62-8.17 (1H, m, C4~H), 8.16 (1H, dd, 0=9.0, 2.5, C4'-H), 9.32-10.08 (2H, br, -COgH x 2)
0.67-2.18 (18H, m, -OCH^CH^CH^-^Tq^Jg), 2.28 (3H, s, -C0CH3), 2.53 (3H, s, -NCH3), 2.68-3.
28
32 DMSO-dg (3H, m, -CH2N-C]P) ), 4.23 (2H, t, 0=5.0, -OCHg-), 6.48 (2H, S, 4XH ), 6.83-7.47 (5H, m, Cg-H,
C5-H, Cg-H, C?-H undC3'-H), 7.72 (III, d, 0=2.5, Cg'-H), 7.57-8.20 (1H, m, C4-H), 8.18 (1H, dd, 0=9.0, 2.5, C4'-H), 9.43-10.13 (2H, br, -COgH x 2)
AC • Ïl0|.
6 (ppm), J=Hz
2.08 (2H, Quintett, J=6.5, -OCH^CH^N-), 2.28 (3H, s, -C0CH3), 2.70 (2H, s, I^O), 2.88 (2H, t,
J=6.5, -CHoN-), 3.83 (2H, s, -NCH—-), 4.30 (2H, t, J=6.5, -OCH,-), 6,58-7.42 (6H, m, C,-H undAr-H), 33 CDC1, - DMSO-d, £ c c
J 0 7.48-7.92 (2H, m, C4-H und C3,-H), 7.78 (IH, d, J=3.0, Cg'-H), 8.12 (1H, dd, J=9.0, 3.0, C^-H),
8.38 (1H, dd, J=4.5, 2.0, "f^ì H ), 8.52 (1H, d, J=2.0, )
VN ~ - N
34
40
0.73-2.15 (12H, m, -OCH^CH^-^H^), 2.27 (3H, s, -C0CH3), 2.58 (3H, s, -NCH3), 2.77-3.
DMSO-dg (3H, m, -CH^N-clP) ), 3.93 (3H, s, -OCH-j), 4.32 (2H, t, J=5.0, -OCH,,-), 6.52 (2H, s, ~XH ).
6.85-7.33 (4H, m, C2-H, Cg-H, Cg-H undC7-H), 7.38 (1H, d, J=2.5, C4'-H), 7.67-8.10 (1H, m, C4-H), 7.78 (1H, d, J=2.5, Cg'-H), 11.05 (2H, br s, -COgH x 2)
1.80-2.40 (2H, m, -OCHgCH^CH^-), 2.22 (3H, s, -COCH-j), 2.53 (6H, s, -N(CH3)2), 2.70-3.10 (2H, m
35 DMSO-dg -CH2N-), 3.96 (2H, t, J=6.0, -0CH2-), 6.49 (2H, s, ~XH ), 6.70-7.30 (8H, m, C2-H undAr-H),
7.70-8.10 (1H, m, C4~H), 11.44 (2H, s,.-C02H x 2)
1.83-2.27 (2H, m, -OCHgCHgCHgN-), 2.18 (3H, s, -COCH-j), 2.37 (6H, s, -N(CH3)2), 3.00 (2H, t, J=6.0,
36 CDC13 -CH2N-), 4.10 (2H, t, J=6.0, -OCH^-), 6.77-8.07 (8H, m, C^H, -OH undAr-H), 8.17-8.57 (1H, m,
c4-h)
0.70-2.37 (12H, m, -OCH^CUgN-^t^s) • 2-20 (3H» s» -COCH-j), 2.63 (s, -NCH3), 2.87-3.53 (3H, m,
37 DMSO-dg -CH2N-CfP) ), 3.70-4.20 (2H, m, -OCHg-), 6.37-7.40 (7H, m, Cg-H undAr-H), 6.58 (2H, s, ~XH)
7.70-8.10 (1H, m, C4~H), 10.00-11.37 (3H, br, -COgH x 2 und -OH)
¥<- Ho).
6 (ppm), J=Hz
0.67-2.17 (14H, m, -OCHgCHgCHgCHgN-^Hgîg), 2.20 (3H, s, -C0CH3), 2.53-2.73 (3H, m, -nch3). 2.80-
38 DMSO-dg 3.40 (3H, m, -CHgN-CfP) ), 3.70 (3H,s, -OCHg), 3.77-4.07 (2H, m, -OCHg-), 6.53-7.40 (7H, m, Cg-H
and Ar-H), 7.73-8.10 (1H, m, C4-H), 10.47-11.07 (1H, br, HCl)
I n I
0.72-2.40 (12H, m, -OCHgCHgCHgN/(CHg)g), 2.26 (3H, s. -COCHj), 2.67 (3H, d, J=5.0, -NCHj), 2.90-
39 DMSO-dg 3.56 (3H, m, -CHgN-cjP) ), 4.21 (2H, t, J=5.5, -OCHg-), 6.75-7.53 (6H, m, Cg-Hund Ar-H), 7.69
-8.10 (1H, m, C4-H), 7.78 (1H, d, J=9.0, Cg'-H), 10.71-11.32 (1H, br, HCl)
0.90-2.30 (12H, m, -OCHgCHgCHgN-^HgJg), 2.33 (3H, s, -C0CH.3), 2.70 (3H, d, J=5.0, -NCH-j), 2.90-
40 C0C13 - DMSO-d. 3.53 (3H, m, -CHgl^ttP) ), 4.10 (2H, t, J=6.0, -OCHg-), 6.67-7.67 (6H, m, Cg-H undAr-H), 7.67-
8.10 (1H, m,C4-H), 8.23 (1H, d, J=9.0, C3'-H), 11.30-12.00 (1H, br, HCl)
2.20 (3H, s, -C0CH3), 2.57 und 2.93 (6H, each s, -N(CH3)g), 3.20-3.70 (2H, m, -CHgN-), 4.38 (2H, t,
41 DMSO-dg J=5.0, -OCHg-), 6.90-7.40 (4H, m, Cg-H, Cg-H, Cg-H and C7~H), 6.95 (2H, d, J=9.0, Cg'-H undCg'-H),
7.23 (2H, d, J=9.0, C2'-H und Cg'-H), 7.80-8.10 (1H, m, C4~H), 10.90-11.70 (1H, br, HCl)
42 DMSO-dg
I.80-2.30 (2H, m, -OCHgCHgCHgN-), 2.17 (3H, s, -COCH-j), 2.65 und 2.71 (6H, each s, -N(CH.3)2), 2.90-3.40 (2H, m, -CHgN-), 3.96 (2H, t, J=6.0, -OCHg-), 6.67-7.33 (4H, m, Cg-H, Cg-H, Cg-H und C?-H), 6.80 (2H, d, J=9.0, C3'-H und Cg'-H), 7.12 (2H, d, J=9.0, Cg'-H und Cg'-H), 7.60-8.00 (1H, m, C4"H),
II.00-11.60 (1H, br, HCl)
/£ -We-j .
6 (ppm), J=Hz
43
DMSO-dg
1.60-2.03 (4H, m, -OCHgCHgCHgCHgN-), 2.20 (3H, s, -C0CH3), 2.67 and 2.72 (6H,jedes s, -N(CH3)g), 2.80-3.40 (2H, m, -CH^-), 3.80-4.20 (2H, m, -OCHg-), 6.80-7.30 (4H, m, Cg-H, Cg-H, Cg-H undC?-H), 6.82 (2H, d, J=8.5, C3'-H und Cg'-H), 7.29 (2H, d, J=8.5, Cg'-H und Cg'-H), 7.70-8.10 (IH, m, C4"H), 10.80-11.50 (1H, br, HCl)
44
DMSO-dg
1.00-2.50 (12H, m, -OCHgCHgCHgN-^H^Jg), 2.18 (3H, s, -COCH-j), 2.58-2.67 (3H, m, -NCH3), 2.80-3.40
(3H, m, -CHgN-aP) ), 4.00 (2H, t, J=6.0, -OCHg-), 6.90-7.30 (4H, m, Cg-H, Cg-H, Cß-H und C7"H),
6.81 (2H, d, J=9.0, C3'-H und Cg'-H), 7.15 (2H, d, J=9.0, Cg'-H und Cg'-H), 7.70-8.00 (1H, m, C4-H), 10.70-11.30 (1H, br, HCl)
45
DMSO-dg
0.90-2.30 (14H, m, -OCHgCHgCHgCHgN-^TcHgJg), 2.18 (3H, s, -COCHLj), 2.50-2.77 (3H, m, -NCH-j), 2.80-
3.40 (3H, m, -CH^-clT) ), 3.70-4.10 (2H, m, -OCHg-), 6,78 (2H, d, J=8.5, C3 '-H und Cg'-H), 6.80-
7.30 (4H, m, Cg-H, Cg-H, Cg-H und C?-H), 7.21 (2H, d, J=8.5, Cg'-H und Cg'-H), 7.70-8.10 (1H, m, C4-H), 10.50-11.20 (1H, br, HCl)
46
DMSO-dg
1.23 (6H, t, J=7.0, -N(CHgCH3)g), 1.90-2.40 (2H, m, -OCHgCHgCHgN-), 2.19 (3H, s, -C0CH3), 2.80-3.10 (6H, m, -CH^NÇCHgCHgJg), 4.03 (2H, t, 0=6.0, -OCHg-), 6.80-7.40 (4H, m, Cg-H, Cg-H, Cg-H und C7~H), 6.83 (2H, d, J=8.5, C3'-H und Cg'-H), 7.16 (2H, d, J=8.5, Cg'-H und Cg'-H), 7.70-8.00 (1H, m, C4-H), 10.70-11.30 (1H, br, HCl)
47
cdci3
0.67-2.13 (12H, m, -OCHgCHgCHgN-^HgJg), 2.22 (3H, s, -COCH.,), 2.25 (3H, s, -NCH-j), 2.37-2.80 (1H, m, -N-cjP) ), 2.70 (2H, t, J=6.0, -CHgN-), 3.90 (2H, t, J=6.0, -OCHg-), 6.43-7.33 (7H, m, Cg-H und Ar-H), 7.57-8.10 (1H, m, C4-H), 8.83-9.30 (IH, br, -OH)
M -lSo|.
6 (ppm), J=Hz
*.
48
DMSO-dg
1.73-2.37 (2H, m, -OCHgCHgCHgN-), 2.20 (3H, s, -C0CH3), 2.57-2.87 (6H, m, -N(CH.3)g), 2.93-3.43 (2H, m, -CHgN-), 3.67 (3H, s, -0CH.3), 3.96 (2H, t, J=6.0, -OCHg-), 6.53-7.50 (7H, m, Cg-H undAr-H), 7.70-8.10 (1H, m, C4~H), 10.77-11.50 (1H, br, HCl)
49
DMSO-dg
1.47-2.03 (4H, m, -OCHgCHgCHgCHjN-), 2.17 (3H, s, -COCH^), 2.50-2.83 (6H, m, -N(CH3)2), 2.83-3.33 (2H, m, -CHgN-), 3.67 (3H, s, -0CH.3), 3.70-4.10 (2H, m, -OCHg-), 6.50-7.40 (7H, m, Cg-H undAr-H), 7.70-8.10 (1H, m, C4-H), 10.53-11.37 (1H, br, HCl)
0.67-2.40 (12H, m, -0CH2CH2CH2N-^H2)g), 2.20 (3H, s, -COCHLj), 2.50-2.80 (3H, m, -NCHLj), 2.87-3.50 (3H, m, -CHgN-Qp) ), 3.70 (3H, s, -0CH3), 4.00 (2H, t, J=6.0, -OCHg-), 6.53-7.40 (7H, m, Cg-H Ar-H), 7.70-8.13 (1H, m, C4-H), 10.67-11.33 (1H, br, HCl)
50 DMSO-dg
0.67-2.37 (14H, m, -OCHgCHgCHgCHgN-^H^g), 2.20 (3H, s, -COCllj), 2.4-2.77 (3H, m, -NCH-j), 2.77-
51 DMSO-dg 3.43 (3H, m, -CHgÙ-ttP) ), 3.68 (3H, s, -0CH3), 3.92 (2H, br t, J=6.0, -OCHg-), 6.53-7.40 (7H, m,
C2-H und Ar-H), 7.73-8.10 (1H, m, C4~H), 10.50-11.07 (1H, br, HCl)
0.72-2.30 (12H, m, -0CH2CH2CH2N-(^CH2)5), 2.33 (3H, s, -COCHg), 2.73 (3H, d, J=5.0, -NCH^), 2.92-3.62
52 DMSO-dg (3H, m, -CHgN-CfP) ), 4.23 (2H, t, J=5.0, -OCHg-), 6.75-7.28 (5H, m, Cg-H und Ar-H), 7.30-7.72
(1H, m, C4-H), 7.33 (1H, dd, J=9.0, 2.5, Cg'-H), 7.78 (1H, d, J=2.5, Cg'-H), 11.17-11.85 (1H, br, HCl)
1.80-2.30 (2H, m, -OCHgCHgCHgN-), 2.24 (3H, s, -COCHj), 2.60-2.87 (6H, m, -N(CH3)g), 2.97-3.43 (2H,
53 DMSO-d m» -CHgN-) • 3.64 (6H, s, -OCM3 x 2), 3.85 (2H, t, J-6.0, -OCHg-), 6.53 (2H, s, Cg'-H Cg'-H),
6 6.98 (1H, s, Cg-H), 6.93-7.33 (3H, m, Cg-H, Cg-H und C;-H), 7.80-8.00 (1H, m, C4-H), 10.90-11.40
(1H, br, HCl)
lq.
6 (ppm), J=Hz f
0.90-2.40 (12H, m, -OCHgCHgCHgN-(^Hg^), 2.24 (3H, s, -COCH^), 2.53-2.77 (3H, m, -Î03), 2.90-3.40
54 DMSO-dg (3H, m.-CHgN-C^) ), 3.68 (6H, s, -0CH3 x 2), 3.91 (2H, t, J=6.0, -OCHg-), 6.58 (2H, s, Cg'-H
und Cg'-H), 7.01 (1H, s, Cg-H), 7.00-7.40 (3H, m, Cg-H, Cg-H und C7-H), 7.77-8.10 (1H, m, C4~H)? 10.68-11.20 (1H, br, HCl)
0.80-2.30 ( 14H, m, -OCHgCHgCHgCHgN-^Hg)^, 2.24 (3H, s, -C0CH.3) , 2.50-2.84 (3H, m, -NCH-j), 2.80-3.40
55 DMSO-d (3H' m' ), 3.63 (6H, s, -0CH3 x 2), 3.70-4.10 (2H, m, -OCHg-), 6.55 (2H, s, Cg'-H und
Cg'-H), 7.00-7.50 (4H, m, Cg-H, Cg-H, Cg-H und C?-H), 7.80-8.10 (1H, m, C4-H), 10.70-11.20 (1H, br, HCl)
I.90-2.50 (2H, m, -OCHgCHgCHgN-), 2.18 (3H, s, -C0CH3), 2,83 (3H, s, -N-CH3), 3.10-4.00 (10H,m,
,(cHp)?
56 DMSO-d, -CHoN ^N-), 4.21 (2H, t, J=6.0, -OCH,-), 6.60-7.30 (8H, m, C„-H undAr-H), 7.70-8.10 (1H, m,
(Cä2>2
C4-H), 11.20-12.50 (2H, br, HCl x 2)
2.22 (3H, s, -COCH,), 2.65-3.55 (14H, m,-CH,N; c £ NCH,CH,-), 3.72 (3H, s, -OCH,(A) ), 3.75 (3H, ' 57 DMSO-dg ~2 (CHgîg" "2 "* "3
s, -OCH3(A) ), 6.15 (4H, -X- x 2), 6.57-7.50 (11H, m, Cg-H undAr-H), 7.70-8.33 (1H, m, C4-H),
II.77-13.03 (4H, br, -COgH x 4)
S (ppm), J=Hz
?
• /(cîU)a
1.75-2.42 (2H, m, -OCHgCHgCHgN-), 2.20 (3H, s, -C0CH.3), 2.62-3.45 (14H, m, -CHgI\ c ^.NCHgCHg-),
(CHgJg
58 DMS0.d 3.73 (3H, s, -0CH3(A) ), 3.77 (3H, s, -OCH.3(A) ), 4.17 (2H, br t, J=5.0, -OCHg-), 6.13 (4H, s,
-X-x 2), 6.60-7.48 (11H, m, Cg-H undAr-H), 7.70-8.18 (1H, m, C4-H), 10.97-12.28 (4H, br,
-COgH x 4)
M?' i
2.18 (3H, s, -C0CH.J, 2.35-2.70 (4H, m, -N( c ), 2.83 (2H, br t, J=5.0, -CM-), 3.27-3.68 (6H,
-CH C^"
59 DMSO-dg m, /NCOCHg-), 3.70 (6H, s, -0CH.3 x 2 (A) ), 4.20 (2H, br t, J=5.0, -OCHg-), 6.42-7.47 (1H, m,
-CHg
Cg-H und Ar-H), 6.62 (2H, s, -><*H ), 7.67-8.18 (1H, m, C4~H), 11.62 (2H, br s, -COgH x 2)
A- -ou
1.65-2.87 (8H, m, -CH?CH?NX ), 2.18 (3H, s, -COCH,), 3.15-3.68 (6H, m, c NCOCH,-), 3.70 (6H,
60 DMSO-d, CÜ2"
s, -0CH3 x 2 (A) ), 4.11 (2H, t, J=5.5, -OCHg-), 6.60 (2H, s, "XH ). 6.68-7.48 (11H, m, Cg-H
und Ar-H), 7.67-8.20 (1H, m, C4-I1), 10.87 (2H, br s, -C02H x 2)
1 .83-2.40 (2H, m, -0CH,CH„CH,N-), 2.20 (3H, s, -COCH,), 2.70-3.63 (10H, m, -CH,NV L L NC0-),
C —C C —J "1 \ru \ /
61 DMSO-d, ^Ë2'2
3.78 (3H, s, -0CH3(A) ), 3.82 (3H, s, -0CH3(A) ), 4.20 (2H, t, J=6.0, -OCHg-), 6.62-7.70 (13H, m,
Cp-H, und Ar-H), 7.73-8.20 (IH, m, C,-H), 11.60-12.30 (IH, br, HCl)
^ -CO H ^
/h -LWo/.
6 (ppm), J=Hz
( CH )
1 .57-2.42 (2H, m, -OCHgCHgCI-^N-), 2.23 (3H, s, -COCHj), 2.60-3.43 (14H, m, -CHgN^ ~~2 2^NCHgCHg-),
(CHg)2
62 DMSO-dg 3.57 (3H, s, -OCH.3(P) ), 3.70 (3H, s, -0CH3(A) ), 3.73 (3H, s, -0CH3(A) ), 4.10 (2H, br t, J=5.0,
-OCHg-), 6.13 (4H, s, -X- x 2), 6.47 (1H, d, J=2.0, Cg'-H), 6.60-7.38 (9H, Cg-H undAr-H),
7.68-8.20 (1H, m, C4-H), 11.37-12.83 (4H, br, -COgH x 4)
i /(ch.2)2\
1.40-2.00 (4H, m, -OCHgCHgCHgCHgN-), 2.20 (3H, s, -C0CH3), 2.50-3.20 (14H, m, -CHgNN £ ^CHgCHg-),
(CH2)2
63 DMSO-dg 3.55 (3H, s,-0CH.3(P) ), 3.67 (3H, s, -0CH3(A) ), 3.70 (3H, s, -0CH3(A) ), 3.87-4.32 (2H, m, -OCHg-),
6.45 (1H, d, J=2.0, Cg'-H), 6.57 (4H, s, x 2), 6.67-7.35 (9H, m, Cg-H und Ar-H), 7.63-8.13
(1H, m, C4-H), 10.83 (4H, br s, -COgH x 4) S
i CH« ) o\
1.40-2.10 (6H, m, -OCHgfCHgJ-jCHgN-), 2.22 (3H, s, -C0CH3), 2.60-3.40 (14H, m, -CHgN^ /NCHgCHg-),
(CHg)2
64 DMSO-dg 3.59 (3H, s, -0CH3(P) ), 3.70 (3H, s, -0CH.3(A) ), 3.74 (3H, s, -0CH.3(A) ), 3.80-4.30 (2H, m, -OCHg-),
6.14 (4H, s, -X- x 2), 6.44 (IH, d, J=2.0, (
(1H, m, C4-H), 10.90-12.20 (4H, br, -COgH x 4)
6.14 (4H, s, -X- x 2), 6.44 (IH, d, J=2.0, Cg'-H), 6.60-7.30 (9H, m, Cg-H und Ar-H), 7.70-8.20
I /(CHgJjjs
1.17-2.03 (8H, m, -OCHgfCHg^CHgN-), 2.23 (3H, s, -COCH^), 2.60-3.53 (14H, m, -CHgN; ylCHgCHg-),
(CHg)g
65 DMSO-dg 3.57 (3nf St -OCH3(P) ), 3.70 (3H, s, -OCH3(A) ), 3.73 (3H, s, -0CH.3(A) ), 3.87-4.33 (2H, m, -OCHg-),
6.13 (4H, S, -X- ), 6.45 (1H, d, J=2.0, Cg'-H), 6.60-7.40 (9H, m, Cg-H und Ar-H), 7.67-8.17 (1H, m, C4-H), 11.17-12.67 (4H, br, -COgH x 4)
as
2
Nt. tw. fi (ppm). J=Hz
„(CH-U
1.40-2.00 (4H, m, -OCHgCHgCHgCHgN-), 2.20 (3H, s, -C0CH3), 2.60-3.33 (12H, m, -C^ c ^NCHg-),
( C Hg ) 2
66 DMSO-dg 3.53 (3H, s, -0CH.3(P) ), 3.65 (2H, t, J=5.5, -CHgOH), 3.87-4.23 (2H, m, -OCHg-), 6.12 (4H, s,
-X-x 2), 6.43 (1H, d, J=2.0, Cg'-H), 6.67-7.33 (6H, m, Cg-H undAr-H), 7.70-8.10 (1H, m, C^H),
9.20-11.20 (5H, br, -COgH x 4 und -OH)
I J%)?\
1.50-2.20 (4H, m, -OCHgCHgCHgCHgN-), 2.25 (3H, s, -C0CH.3), 2.70-3.80 (14H, m, -CHgN' L ù NCHgCHg-),
(CHg)g'
67 DMS0.d 3.59 (3H, s, -0CH3(P) ), 3.64 (3H, s, -0CH.3(A) ), 3.78 (6H, s, -0CH3 x 2 (A) ), 3.84-4.30 (2H, m,
6 üv—<0Me
-OCHg-), 6.43 (1H, d, J=2.0, Cg'-H), 6.63 (2H, s, _^y_0Me )» 6.80-7.40 (6H, m, Cg-H und Ar-H),
H-^—^OMe
7.80-8.10 (1H, m, C4-H), 11.00-13.50 (2H, br, HCl x 2)
1.60-2.10 (4H, m, -OCHgCHgCHgCHgN-), 2.21 (3H, s, -COCHg), 2.60-3.30 (10H, m, -CHgN' i ~,N-),
( ^lig) 2
3.56 (3H, s, -0CH3(P) ), 3.74 (3H, s, -0CH3(A) ), 3.77 (3H, s, -0CH3(A) ), 3.79 (3H, s, -0CH3(A) ), 68 DMSO-dg 3.60-3.80 (2H, m, -NCHg-), 3.80-4.20 (2H, m, -OCHg-), 6.01 (4H, s, -><-X 2), 6.41 (1H, d, J=2.0,
MeO.__.OMe
Cg'-H), 6.72 (IH, d, J-9.0, _/QV0Me ), 6.80-7.30 (6H, m, Cg-H undAr-H), 7.06 (1H, d, J*9.0,
MeO^ r-OMe —
~O)~0Me). 7.60-8.10 (1H, m, C4~H), 10.50-12.50 (4H, br, -COgH x 4)
fli- (Ng.
<5 (ppm), J=Hz i ^(%)x
1.50-2.10 (4H, m, -0CH,CH„CH„CH,N-), 2.18 (3H, s, -COCH.), 2.10-3.10 (10H, m, -CH9N d JA-).
C —c —c. C —J —C ^(f-u \ ■
,I (cä2'2
69 DMSO-d 3,57 {3H' S' -0Cä3(p> )• 3.80-4.20 (2H, m, -OCHg-), 4.37 (1H, s, -NCH-), 6.47 (1H, d, J=2.0, Cg'-H),
6.58 (4H, s, -XH x 2), 6.80-7.70 (15H, m, Cg-H undAr-H), 7.70-8.20 (1H, m, C^-H), 10.61 (4H, br s, -COgH x 4)
I ^(%)?\
1.57-2.10 (4H, m, -OCH,CH,CH0CH,N-), 2.23 (3H, s, -COCH,), 2.67-3.43 (12H, m, -CH-N. £ c NCH--),
2 ~z ~z 2 ~3 (CH2)2/
70 DMSO-dg 3.59 (3H, s, -0CH.3(P) ), 3.74 (3H, s, -0CH3(A) ), 3.82 (6H, s, -OCH-j x 2 (A) ), 3.93-4.23 (2H, m,
-CHgOCO-), 4.27-4.67 (2H, m, -OCHg-), 6.10 (4H, s, ^><-x 2), 6.45 (1H, d, J=2.0, Cg'-H), 6.67-7.37 (6H, m, C2-H undAr-H), 7.67-8.13 (1H, m, C4-H), 9.50-11 .50 (4H, br, -COgH x 4)
Ä- -%s
1.63-2.78 (8H, m, -CH,CH,N c ), 2.18 (3H, s, -COCH,), 3.18-3.68 (6H, m, £ NCOCH,-), 3.55 ~L ù CHg- -CH2x
71 DMSO-dg (3H, s, -0CH.3(P) ), 3.70 (6H, s, -0CH3 x 2 (A) ), 4.03 (2H, t, J=5.0, -0CH2~), 6.45 (1H, d, J=2.0,
Cg'-H), 6.58 (2H, s, ~XH ), 6.67-7.40 (9H, m, Cj-H undAr-H), 7.63-8.17 (1H, m, C4~H), 10.60 (2H, br s, -C02H x 2)
yCh-
1.87-2.38 (2H, m, -OCH^HgCHgN-), 2.20 (3H, s, -COCH3), 2.83-3.47 (6H, m, -CHgN' ), 3.65-4.37
-CH?V C^"
72 DMSO-dg (6H, m, -OCHg- und ^NCO-), 3.53 (3H, s, -0CH3(P) ), 3.75 (3H, s, -0CH3(A) ), 3.78 (3H, s, -0CH3(A) ),
-CHg
6.03 (2H, s, -X- ), 6.43 (1H, d, J=2.0, C,'-H), 6.63-7.67 (11H, m, C,-H, Ar-H),
b 1 -CO H
7.70-8.10 (1H, m, C4*H), 9.83-12.00 (2H, br, -COgH x 2)
/¥t -Ute). S (ppm), J=Hz
74 DMSO-dg
0.70-1.83 (15H, m, -NCHg(CHg)gCH3), 1.83-2.40 (2H, m, -OCHgCHgCHgN-), 2.28 (3H, s, -COCHj), 2.60-3.43 (CH )
73 DMSO-dg (12H, m, -CHgN^ ~~2 ^NCHg-), 4.15-4.57 (2H, m, -OCHg-), 6.15 (4H, s, -><-x 2), 6.87-7.43 (5H,
(CHg)g m, Cg-H, C5-H, Cg-H, C7-H undC-j'-H), 7.75 (1H, d, J=2.5, Cg'-H), 7.70-8.37 (1H, m, C4-H), 8.23 (1H, dd, J=9.0, 2.5, C4'-H), 11.30-12.50 (411, br, -COgH x 4)
1.68-2.20 (2H, m, -OCH,CH,CH,N-), 2.27 (3H, s, -COCH-), 2.63-3.50 (14H, m, -CH,N. OlCH-CH--),
£ d d ~S ~L (CHgJg^ ~Z ~2
3.70 (3H, s, -0CH3(A) ), 3.73 (3H, s, -0CH3(A) ), 4.10-4.60 (2H, m, -OCHg-), 6.10 (4H, s, x 2),
H-/_r-OMe
6.80 (3H, s, _^Q\_oMe ), 6.97-7.40 (4H, m, Cg-H, Cg-H, Cg-H undC?-H), 7.28 (1H, d, J=9.0, C3'-H), H 'H
7.72 (1H, d, J=2.5, Cg'-H), 7.77-8.10 (1H, m, C4-H), 8.17 (1H, dd, J=9.0, 2.5, C4'-H), 11.00-12.27 (4H, br, -COgH x 4)
0.58-1 .75 (13H, m, -COCHg(CHg)5CH3), 1 .75-2.38 (4H, m, -OCHgCHgCHgN- und -NCOCHg-), 2.22 (3H, s,
CHL- -OU
75 DMSO-d, -COCH,), 2.58-3.32 (6H, m, -CH-< L ), 3.32-3.92 (4H, m, c NCO-), 4.08-4.58 (2H, m, -OCH,-),
0-3 c CHg- -CH^ ~i
6.75-7.48 (5H, m, Cg-H, Cg-H, Cg-H.'C^H undC3'-H), 7.63 (1H, d, J=2.5, Cg'-H), 7.65-8.25 (2H, m,
C4-H undC4'-H), 10.38 (2H, br s, -COgH x 2)
I /(qU?x
1.88-2.42 (2H, m, -OCH,CH,CH,N-), 2.29 (3H, s, -COCH-), 2.75-3.65 (10H, m, -CM. c N-), 4.02-4.62
' £ (CHg) g
76 DMSO-dg {2Ht _0CH2_)t 4>27 (2H) Sf _NCHgC0-), 6.12 (4H, s, -X-x 2), 6.85-8.38 (12H, m, Cg-H und Ar-H),
8.19 (IH, dd, J=9.0, 2.5, C4'-H), 10.50-11.92 (4H, br, -COgH x 4)
A/- woi.
6 (ppm), J=Hz
, /(%)2S
1.80-2.43 (2H, m, -OCHgCHgCHgN-), 2.28 (3H, s, -COCH-j), 2.62-3.58 (12H, m, -CHgN^ c ^NCHg-),
( cM.g ) 2
77 DMSO-dg 4.32 (2H, br t, J=4.0, -OCHg-), 4.96 (1H, t, 0=6.0, -CH(OH)-), 6.10 (4H, s, -X-x 2),
6.80-7.42 (5H, m, Cg-H, Cg-H, Cg-H, C?-H undC3'-H), 7.28 (5H, s, -CgHg), 7.62-8.32 (1H, m, C4-H), 7.69 ( 1H, d, 0=2.5, Cg'-H), 8.14 (1H, dd, 0=9.0, 2.5, C^-H), 9.00-11.75 (5H, br, -COgH x 4und -OH)
• /(CHgKx x
1.84-2.48 (2H, m, -OCHgCHgCHgN-), 2.35 (3H, s, -C0CH3), 2,73-3.67 (10H, m, -CHgN^ e ^N-),
h (CHg)g
78 DMSO-dg 4.00-4.77 (2H, m, -OCHg-), 4.21 (2H, s, -NCHgCO-), 6.89 (2H, d, 0=8.8, -C0-<^^0H ), 7.03-7.51 (5H,
m, Cg-H, Cg-H, Cg-H, C?-H und C3'-H), 7.67-8.51 (3H, m, C4-H, C^-H undCg'-H), 7.88 (2H, d, 0=8.8,
-CO^-OH ), 10.22 (5H, s, -COgH X 4 und-OH)
HT
i (CH?)2\
2.12-2.74 (2H, m, -OCH„CH,CH„N-), 2.30 (3H, s, -COCH-), 2.74-3.04 (10H, m, -CH,n' * £ N-), 4.17-4.83
H {CHZ){
79 DMSO-d *2H» -0cH2_)« 6*60 0», dd, 0=3.8, 1.7, ), 6.87-7.54 (6H, m, Cg-H und Ar-H), 7.69-8.44
6 0 t
(1H, m, C4-H), 7.75 (1H, d, 0=2.5, Cg'-H), 7.85 (1H, d, 0=1.7, , 8.22 (1H, dd, 0=9.0, 2.5,
C/-H), 11.64-12.51 (IH, br, HCl)
/j£ - fcte}. 6 (ppm), 0=Hz
J Ä)^
2.02-2.72 (2H, m, -OCHgCHgCHgN-), 2.35 (3H, s, -COCH3), 2.80-3.78 (14H, m, -CHgN^ L yJCHgCHg-),
(CHg)g
3.81 (3H, s, -OCH-(A) ), 3.84 (3H, s, -OCH,(A) ), 3.90 (3H, s, -OCJUP) ), 4.20-4.65 (2H, m, -OCH--), 80 C°C,3 H
6
6.73 (3H, s, -(Q^-OMe ), 6.93-7.33 (4H, m, Cg-H, Cg-H, Cfi-H undC?-H), 7.37-9.33 (3H, br, C4-H
ä iL
and HCl x 2), 7.50 (IH, d, 0=2.5, C^-H), 7.67 (1H, d, 0=2.5, Cg'-H)
1 .(CH)\
1.47-2.00 (4H, m, -OCHgCHgCHgCHgN-), 2.20 (3H, s, -C0CH.3), 2.60-3.30 (14H, m, -CHgN^ & ^NCHgCHg-),
(CHg)g
81- DMSO-dg 3.70 (6H, s, -0CH3 x 2 (P, A) ), 3.73 (3H; s, -0CH3(A) ), 3.73-4.07 (2H, m, -OCHg-), 6.13 (4H, s,
-X- x 2), 6.57-7.33 (10H, m, Cg-H undAr-H), 7.73-8.07 (1H, m, C4-H), 11.00-12.17 (4H, br,
-COgH x 4)
1.52-2.30 (2H, m, -OCHgCHgCHgN-), 2.17 (3H, s, -C0CH3), 2.35-3.20 (14H, m, -CHgN^ c ^NCHgCHg-),
82 DMSO-dc
3.67 (3H, s, -0CH3(A) ), 3.69 (3H, s, -OCH3(A) ), 3.92 (2H, t, 0=6.0, -OCHg-), 6.54 (4H, s, ~xh x 2), 6.63-7.32 (11H, m, Cg-Hund Ar-H), 7.69-8.10 (1H, m, C4-H), 11.42 (4H, s. -COgH x 4)
,(CHo).
1.63-2.13 (2H, m, -OCH,CH,CH,N-), 2.19 (3H, s, -COCH,), 2.60-3.30 (14H, m, -CHJT c L NCH0CH--),
Z -2 2 -3 —Z \cHg)^ ~Z
3.67 (6H, s, -0CH3 x 2 (P, A) ), 3.70 (3H, s, -0CH.3(A) ), 3.93 (2H, t, 0=6.0, -OCHg-), 6.10 (4H, s,
-"X- x 2), 6.47-7.30 (10H, m, Cg-H undAr-H), 7.70-8.10 (1H, m, C^H), 10.13-12.13 (4H, br, -COgH x 4)
6 (ppm), J=Hz
I ^(%)?\
1.40-2.00 (4H, m, -OCHgCHgCHgCHgN-), 2.20 (3H, s, -C0CH3), 2.60-3.33 (14H, m, -CHgN^ c ^NCHgCHg-),
(CHg)2
84 DMSO-dg 37Q S( _oc^ x 2 (p>Aj 373 ^ _0Ch3(A) }, 3-g7 (2H> t, J=6.0, -OCHg-), 6.12 (4H, s,
4X- x 2), 6.53-7.40 (10H, m, Cg-H und.Ar-H), 7.73-8.17 (1H, m, C4-H), 10.33-12.00 (4H, br, -COgH x 4)
i ^(%)?\
1.40-2.10 (4H, m, -OCHgCHgCHgCHgN-), -2.24 (3H, s, -COCH3), 2.60-3.40 (14H, m, -CHgNN c c NCHgCHg-),
(CHg)2
85 DMSO-dg 3<63 {6H> s>. 0Ch x 2 (p) ), 3.70 (3H, s, -0CH.3(A) ), 3.70-4.10 (2H, m, -OCHg-), 3.73 (3H, s, -0CH.3(A) ),
6.13 (4H, s, -><-x 2), 6.54 (2H, s, Cg'-H undCg'-H), 6.70-7.40 (7H, m, Cg-H und Ar-H), 7.70-8.10 (IH, m C4-H), 10.50-12.00 (4H, br, -COgH x 4)
1.51 (9H, s, -C(CH3)3 ), 2.21 (3H, s, -COCH3), 2.80-3.70 (2H, m, -CH(OH)CHgN-), 3.90-4.40 (2H, m, 86 CDC13 -OCHgCH-), 4.40-5.10 (III, br, -CH(OH)-), 5.50-5.90 (IH, br, -OH), 6.60-7.30 (8H, m, Cg-H und Ar-H),
7.50-8.50 (1H, m, C4-H), 8.00-10.00 (2H, br, -NH- und HCl)
I > s I
0.90-2.30 ( 10H, m, -N-UCHg)5 ), 2.20 (3H, s, -COCH3), 2.70-3.00 (311, m, -NCH3), 3.10-3.70 (3H, m, 87a DMSO-dg -CHgN-CH^) ), 4.00-4.30 (2H, m, -OCHg-), 4.30-4.87 (1H, m, -CH(OH)-), 5.50-6.10 (IH, br, -OH), 6.70-
7.50 (8H, m, Cg-H und Ar-H). 7.80-8.20 (1H, m, C4~H), 9.90-11.00 (1H, br, HCl)
I z'—I 0.90-2.30 (10H, m, -N/(CHg)5 ), 2.20 (3H, s, -COCH3), 2.70-3.00 (3H, m, -NCH3), 3.00-3.80 (3H, m,
87b DMSO-dg -CHgN-ClP) ), 3.70-5.60 (2H, br, -CH(OH)-), 4.00-4.30 (2H, m, -OCHg-), 6.80-7.50 (8H, m, Cg-H und
Ar-H), 7.70-8.27 (1H, m, C4~H), 9.70-10.80 (1H, br, HCl)
6 (ppm), J=Hz
88
cdci3
1.43 (6H, t, J=7.0, -N(CH2CH3)g), 2.32 (3H, s, -C0CH3), 3.10-3.70 (6H, m, -C^NfCHgO^g), 3.9-4.7 (2H, m, -OCHgCH-), 4.50-5.00 (1H, br, -CH(OH)-), 5.50-6.10 (IH, br, -OH), 6.60-7.40 (8H, m, Cg-H und Ar-H), 7.50-8.30 (1H, m, C4-H), 10.50-11.40 (1H, br, HCl)
1.50-2.10 (4H, m, -N^CHgJg), 2.00-2.60 (2H, m, -OCHgCHgCHgN-), 2.20 (3H, s, -C0CH.3), 2.70-3.70
89
DMSO-dg
(6H, m, -CHgNCj^r] ), 4.17 (211, t, J=5.5, -OCHg-), 6.70-7.40 (8H, m, Cg-H undAr-H), 7.80-8.20 (1H, m, C4-H), 10.90-11.50 (1H, br, HCl)
90
DMSO-dg l ✓chô-y 1.70-2.30 (2H, m, -OCHgCHgCHgN-), 2.17 (3H, s, -COCH-j), 2.30-2.80 (6H, m, -CHgNv 6 0 ), 3.40-3.77 CHg—^
(4H, m, -N ~2>), 4.11 (2H, t, J=6.0, -OCH,-), 6.70-7.40 (8H, m, C,-H undAr-H), 7.70-8.20 (1H, m, ^chg c ù
c4-h)
91
DMSO-dg
/^•CH?n ycho~\ 1 .07-2.07 (7H, m, -OCHgCHgCHgN^ ^CH-), 2.20 (3H, s, -C0CH3), 2.33-3.50 (8H, m, -CHgN( ^VCHg-),
CHg CHg
4.13 (2H, t, J=6.0, -OCHg-), 6.57 (2H, s, ~xh ). 6.73-7.57 (13H, m, Cg-H undAr-H), 7.73-8.20
(1H, m, C4-H), 10.37 (2H, br s, -COgH x 2)
/~CH?X /CH^a
1.32-2.03 (9H, m, -0CH9CH,CH,CH9N V.CH-), 2.19 (3H, s, -COCHJ, 2.33-3.36 (8H, m, -CH,N c >CH„-),
£ c * c ^-CH^ J £ CHg-/ c
3.50 (3H, s, -0CH3(P) ), 3.70-4.20 (2H, m, -OCHg-), 6.42 (1H, d, J=2.0, Cg'-H), 6.53 (2H, s, -><'H ).
6.80-7.50 (11H, m, Cg-H undAr-H), 7.80-8.20 (1H, m, C4-H), 9.20-9.83 (2H, br, -COgH x 2)
M* (Ne-.)
S (ppm), J=Hz
93
CDC13
1.13-2.50 (8H, m, -OCH9CH,CH9CH9N >-}, 2.21 (3H, s, -COCH,), 2.63-3.83 (7H, m, -CH„N JCH-),
^-Ctìf ~3 d CH^
3.58 (3H, s, -0CH3(P) ), 3.85-4.50 (2H, m, -OCHg-), 6.43 (1H, d, J=2.0, Cg'-H), 6.67-8.12 (12H, m,
C2-H undAr-H), 8.13 (2H, br s, -COgH x 2)
94
DMSO-dg
/—CH?v 'C-2"\ , 1.39-2.77 (6H, m, -OCHgCHgCHgN ^), 2.29 (3H, s, -COCHj), 2.78-3.66 (6H, m, -CH^ M-), 3.66-
CHg CHg
4.06 (1H, m, -CH-OH), 4.10-4.69 (2H, m, -OCHg-), 6.86-7.60 (5H, m, Cg-H, Cg-H, Cg-H, C?-H undC^-H),
7.71 (1H, d, J=2.5, Cg'-H), 7.83-8.49 (1H, m, C4-H), 8.13 (III, dd, J=9.0, 2.5, C4'-H), 8.18 (3H, s,
-COgH x 2 und -OH)
95
DMSO-dg
/~CH?V ^-cüp—S . 1 .45-2.03 (4H, m, -N *>), 2.27 (3H, s, -COCH»), 2.05-3.78 (11H, m, -CH9CH,N c CHCH?-), 4.11-
vCH2 6 £ 6 nCH2-/ c
4.61 (2H, m, -0CH2-), 6.89-7.55 (10H, m, C2-H undAr-H), 7.70 (1H, d, J=2.5, Cg'-H), 7.81-8.31 (1H, m, C4-H), 8.28 (1H, dd, J=9.0, 2.5, C4'-H), 9.48 (2H, br s, -COgH x 2)
96
CDC1,
1.88-2.85 (4H, m, -OCHgCHgCHgCOgH), 2.20 (3H, s, -COCH-j), 4.10 (2H, t, J=5.5, -OCHg-), 6.60-7.50
3
(8H, m, C2-H undAr-H), 7.70-8.50 (1H, m, C4-H), 10.88 (1H, br s, -COgH)
97
CDCI3
1.27 (3H, .t, J=7.0, -C0gCH2CH3), 1.88-2.80 (4H, m, -OCHgCHgCHgCOg-), 2.20 (3H, s, -COCH.3), 4.12 (2H, t, J=6.0, -OCHg-), 4.18 (2H, q, J=7.0, -COgCHgCI^), 6.60-7.40 (8H, m, Cg-H und Ar-H), 7.80-8.50 (IH, m, C4-H)
Ah. hei
6 (ppm), 0=Hz *
1.88-2.58 (4H, m, -OCHgC^CHgCOÄ-), 2.22 (3H, s, -CÖCHg), 2.73 (2H, t, 0=7.0, -NHCHgCHg-), 3.48
98
coci3
(2H, q, 0=7.0, -NHCHgCHg-), 3.77 (3H, s, -0CH3(A) ), 3.82 (3H, s, -0CH.3(A) ), 4.08 (2H, t, 0=5.5, -OCHg-), 5.70-6.20 (1H, br, -NH-), 6.50-7.50 (11H, m, Cg-H und Ar-H), 7.60-8.50 (1H, m, C4-H)
99
DMSO-dg r-OU ,
1.72-2.80 (8H, m, -0CH,CH,CH,C0N c N-), 2.20 (3H, s, -COCH.), 2.30 (3H, s, -NCH-), 3.53 (4H, t,
C C C p.. S o «J
ch - —2 0=4.5, -C0N/ ), 4.12 (2H, t, 0=6.0; -OCH,-), 6.58 (2H, s, ^Xu ), 6.72-7.45 (8H, m, C„-H und VCHZ- -2 H 2
Ar-H), 7.80-8.20 (1H, m, C4~H), 10.70 (2H, br s, -COgH x 2)
100
cdci3
(CH )
1.90-2.80 (4H, m, -0CH„CH,CH,C0< ), 2.20 (3H, s,.-COCH-), 3.65 (8H, br s, -n' Z\), 4.15 (2H,
2 ~2 ~2 ~3 (CHg)g t, 0=5.5, -OCHg-), 6.60-7.40 (8H, m, Cg-H undAr-H), 7.70-8.50 (1H, m, C4~H)
43
654 001
Pharmakologische Aktivitäten
Calcium-Antagonisten haben nicht nur potentielle heilsame Wirkungen bei der Behandlung von vielen Krankheiten, sie dienen auch als wertvolle Forschungswerkzeuge, um die Exzitations-Kontraktions-Kupplung in verschiedenen Muskeltypen zu klären. (A. Fleckenstein, Ann. Rev. Pharmcol., 17,149-166,1977). Daher wurde die Calcium-antagonistische Aktivität der Verbindungen dieser Erfindung untersucht.
Tabelle XI
Calcium-antagonistische Aktivität Verbindung Nr. IC50 [M]
s23 33 63 67
6.6 x 10-7 5,2 x 10~7 6,4 x IO"7
4.7 x IO"7
Pharmakologischer Test I
Die Wirkungspotentiale auf die glatten Muskeln des Uterus, Teania coli und der Pfortader hängen vom Calcium-Ion ab und daher sind diese glatten Muskelpräparate für die Klassierung von Calcium-Antagonisten nützlich. Die Calcium-antagonistische Aktivität der Verbindungen mit der Methode unter Verwendung des Meerschweinchen-Teania coli-Präpa-rates wurde gemessen.
Isolierte Meerschweinchen-Teania coli wurden in 20 ml eines Organ-Bades mit Krebs-Lösung bei 32 °C suspendiert und man leitete 5% Kohlenstoffdioxid in Sauerstoff in Blasenform hindurch. Nach Eintreten des Gleichgewichtes wurde der Muskel mit Ca ++-freier Krebs-Lösung gewaschen und wenn sich der Muskel auf das ursprüngliche Niveau entspannt hatte, wurde er in einer Ca+ +-freien-hohen-K-Krebs-Lösung suspensiert.
Man setzte den Muskel den Testverbindungen 5 Minuten lang aus, bevor man CaCl2 hinzugab, und die Konzentration, hervorgerufen durch CaCl2 (3 x 10_4M), wurde isotonisch aufgezeichnet. Die Calcium-antagonistische Aktivität wurde durch die Konzentration der Testverbindung dargestellt, welche eine 50% Inhibition von durch Ca ++-hervorgerufene Kontraktion (IC50) auslöste.
Wie in Tabelle XI gezeigt ist, haben die Verbindungen dieser Erfindung eine Calcium-antagonistische Aktivität.
Blutplättchen spielen eine wichtige Rolle, nicht nur bei Hämostasen, sondern auch bei Thrombosen. Die Hyperag-gregabilität der Plättchen führt zu einer Erhöhung der Anzahl der zirkulierenden Plättchenaggregate, was zur Entwicklung von Arrythmias des Herzens, Herzversagen oder Myokardinfarkt beiträgt. Diese kardiovaskulären Krankheiten können durch Inhibition der Plättchenaggregation verhindert werden. Der Einfluss der Testverbindungen auf die Plättchenaggregation in vitro wurde daher zusammengestellt und man fand, dass sie eine Anti-Aggregations-Aktivität haben.
Pharmakologischer Test II
Man erhielt Blut aus einem anästhesierten Kaninchen unter Verwendung von 0,1 Volumen von 3,8% Natriumzitrat als Antikoagulans. Plättchenreiches Plasma (PRP) wurde durch Zentrifugieren bei 650 Umdrehungen pro Minute 10 Minuten lang bei Zimmertemperatur isoliert. Nach Vorinkubation von PRP (0,25 ml) mit verschiedenen Konzentrationen der Testverbindungen (14 nl) für 1 Minute bei 37 °C gab man Kollagen (3 jig/ml: endgültige Konzentration) oder ADP (3 |iM: endgültige Konzentration) hinzu, um die Aggregation zu induzieren und die Aggregationsprofile wurden mit einem RIKADENKI-6-Kanal-Aggregometer überwacht. Das Kontrollexperiment enthielt Kochsalzlösung anstelle der Testverbindung.
Die Anti-Aggregationaktivität wurde durch die Konzentration der Testverbindung dargestellt, welche eine 50% Inhibition der Kontrollantwort auslöste.
Wie in der Tabelle XII gezeigt ist, hatten die erfindungsge-mässen Verbindungen eine Anti-Aggregationsaktivität.
io Tabelle XII anti-aggrigatorische Aktivität Verbindung Nr. IC5o [M]
15 21 22 29
54
55 20 95
4.6 x 10"6 1,3 x KT6
1.1 x 10"6
3.2 x 10~6 3,1 x 10~6 2,0 x 10~6
2.7 x 10~6
25
Toxizitäts-Test
Die akute Toxizität der Verbindungen dieser Erfindung ist in Tabelle XIII gezeigt.
(Tiere)
Männliche Ratten der Art ddy-SLC (4 Wochen alt, Gewicht 19-21 g) gab man in einen Brutraum von konstanter Temperatur und Feuchtigkeit (23 ± 1 °C, 55 ± 5%) und fütterte sie uneingeschränkt mit einer Kügelchen-Diät und Was-30 ser nach Belieben eine Woche lang. Ratten, die ein normales Wachstum zeigten, wurden für den Test ausgewählt.
(Methode der Verabreichung)
Die Testverbindungen wurden in einer 0,5%igen Tragant-Suspension suspendiert und oral in einer Dosis von 35 0,5 ml/20 g Körpergewicht verabreicht.
40
Tabelle XIII Verbindung Nr.
29 63 67
LD50 (mg/Kg)
>2.000 è 3.000 > 1.000
45
Die Verbindungen können entweder oral oder parenteral verabreicht werden. Die Dosierungsformen sind Tabletten, Kapseln, Körnchen, Pulver, Suppositorien, Injektionen usw. Die Dosis wird angepasst, abhängig von dem Symptom, der so Dosierungsform usw., aber üblicherweise beträgt die tägliche Dosis 1 bis 5.000 mg, vorzugsweise 1 bis 1.000 mg, in einer oder wenigen geteilten Dosen.
Beispiele für die Formulierung sind nachfolgend gezeigt.
Beispiel für eine Formulierung 55 a) Tablette eo
65
Verbindung 8
30 mg
Lactose
150 mg kristalline Cellulose
50 mg
Calciumcarboxymethylcellulose
7 mg
Magnesiumstearat
3 mg total
240 mg
Verbindung 21
50 mg
Lactose
120 mg kristalline Cellulose
60 mg
Calciumcarboxymethylcellulose
7 mg
Magnesiumstearat
3 mg total
240 mg
654001
Verbindung 22
60 mg
Lactose
120 mg kristalline Cellulose
60 mg
Calciumcarboxymethylcellulose
7 mg
Magnesiumstearat
3 mg total
250 mg
Verbindung 23
40 mg
Lactose
150 mg kristalline Cellulose
50 mg
Calciumcarboxymethylcellulose
7 mg
Magnesiumstearat
3 mg total
250 mg
Verbindung 33
70 mg
Lactose
110 mg kristalline Cellulose
60 mg
Calciumcarboxymethylcellulose
7 mg
Manesiumstearat
3 mg total
250 mg
Die Tabletten können mit üblichen Filmüberzügen und weiter mit einem Zuckerüberzug behandelt werden.
b) Granulat
Verbindung 63 30 mg
Polyvinylpyrrolidon 25 mg
Lactose 385 mg
Hydroxypropylcellulose 50 mg
Talk 10 mg total 500 mg
44
Verbindung 29
50 mg
Polyvinylpyrrolidon
25 mg
Lactose
365 mg
Hydroxypropylcellulose
50 mg
5
Talk
10 mg
total
500 mg c)
Pulver
Verbindung 54
30 mg
10
Lactose
500 mg
Stärke
440 mg
kolloidale Kieselerde
30 mg
total
1000 mg
15
Verbindung 67
50 mg
Lactose
480 mg
Stärke
440 mg
kolloidale Kieselerde
30 mg
total
1000 mg
20
d)
Kapseln
Verbindung 55
30 mg
Lactose
102 mg
kristalline Cellulose
56 mg
25
kolloidale Kieselerde
2 mg
total
190 mg
Verbindung 95
50 mg
Glycerin
329,8 mg
30
Butyl-p-hydroxybenzoat
0,02 mg
total
380 mg
Diese Erfindung stellt neue Verbindungen zur Verfügung, die als therapeutische Mittel nützlich sind.
35
c
Claims (13)
- 654 001PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der Formel I oder deren Salze.Oq-Q-0-1- <=h' m-!L1m'r2worinR1 Niederalkanoyl ist;R2 eine oder mehrere Gruppe(n) darstellt, ausgewählt aus Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro, Halogen-niederalkyl und Sulfamoyl,R3-(CH2)n-N\.R4 R5R6, —isf Ò,-oder-COR8 ist;R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, ein jedes Wasserstoff, Niederalkyl, Cyclohexyl oder substituiertes Niederalkyl ist, worin der (die) Substituent(en) ausgewählt ist (sind) aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Phenyl, Py-ridyl, Piperidyl und Phenylcarbonyl und der genannte Phen-ylring durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus Niederalkyl, Hydroxy, Halogen, Niederalkoxy, Nitro, Cyano, Acetamino und Niederalkylamino, wieder substituiert sein kann,R6 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkenoyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Furylcarbonyl ist, jedes Alkyl, Alkanoyl und Alkenoyl durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus Hydroxy, Phenyl, Phenylcarbonyl und Phenyl-carbonyloxy, substituiert sein kann, und der genannte Phen-ylring durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus Niederalkyl, Hydroxy, Halogen, aus Niederalkoxy, Nitro, Cyano, Acetamino und Niederalkylamino, wieder substituiert sein kann;R7 Wasserstoff, Hydroxy, Phenylniederalkyl oder Ben-zoyl ist;
- 9. Verbindung nach Anspruch 2, worin R4 Methyl und R5 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethylsind.
- 10. Verbindung nach Anspruch 2, worin R4 Wasserstoff und R5 3-Pyridylmethyl bedeuten.
- 11. Verbindung nach Anspruch 2, worin R6 2-(3,4-Di-methoxyphenyl)ethyl oder 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)ethyl ist.
- 12.3-Acetyl-2-[2-(3-t-butylamino -2- hydroxypropoxy)-phenyl]benzothiazolin nach Anspruch 1.io 13.3-Acetyl-2-[2-[3-(N-cyclohexyl-N-methylamino) prop-oxy]-phenyl]benzothiazolin nach Anspruch 1.
- 14.3-Acetyl-2-[2-[5-(N-cyclohexyl -N- methylamino)-pentoxy] -5- methoxyphenyl]benzothiazolin nach Anspruch 1.15 15.3-Acetyl-2-[2-[6-(N-cyclohexyl -N- methylamino)hex-yloxy] -5- methoxyphenyl]benzothiazolin nach Anspruch 1.
- 16.3-Acetyl -2- [4-[3-(N-cyclohexyl -N- methylamino)-propoxy] -3,5- dimethoxyphenyl]benzothiazolin nach Anspruch 1.20 17.3-Acetyl-2-[4-[3-(N-cyclohexyl -N- methylamino)but-oxy] -3,5- dimethoxyphenyl]benzothiazolin nach Anspruch 1.
- 18.3-Acetyl-2-[2-[3-(N-cyclohexyl -N- methylamino)-propoxy] -5- nitro-phenyl]benzothiazolin nach Anspruch 1.
- 19.3-Acetyl-2-[2-[3-(4-benzylpiperidyl)propoxy] -5- nitro-25 phenyljbenzothiazolin nach Anspruch 1.
- 20.3-Acetyl-2-[2-[4-[4-[2-(3,4-dimethoxyphenyl) ethyl]-pi-perazinyl]-butoxy] -5- methoxyphenyl]benzothiazolin nach Anspruch 1.
- 21.3-Acetyl-2-[2-[4-[4-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl) ethyl]-30 piperazinyljbutoxy] -5- methoxyphenyljbenzothiazolin nach Anspruch 1.
- 22.3-Acetyl-2-[2-[4-[N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl] -N- methylaminojbutoxy] -3- methoxyphenyljbenzothiazolin nach Anspruch 1.35 23.3-Acetyl-2-[5-nitro-2-[3-[(3-pyridylmethyl) amino]-propoxy]-phenyl]benzothiazolin nach Anspruch 1.
- 24. Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 in einer für die Behandlung von kardiovaskulären Krankheiten genügenden Menge.40R8 Hydroxy, Niederalkoxy, -NR4 R5N-R645
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| JPS62221679A (ja) * | 1986-03-19 | 1987-09-29 | Santen Pharmaceut Co Ltd | ベンゾチアゾリン誘導体 |
| US5147881A (en) * | 1990-11-14 | 1992-09-15 | Pfizer Inc | 4-(1,2-benzisoxazolyl)piperidine antipsychotic agents |
| US5541204A (en) * | 1994-12-02 | 1996-07-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists |
| KR101035931B1 (ko) | 2002-03-29 | 2011-05-23 | 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 | 2-페닐벤조티아졸린 유도체로 이루어진 κ 오피오이드 수용체 작용약 |
| CA2907921C (en) * | 2013-03-22 | 2021-09-07 | Ayumi Pharmaceutical Corporation | Inhibition of il-2 production |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2996512A (en) * | 1961-08-15 | Therapeutic derivatives of aryl- | ||
| US3117124A (en) * | 1957-03-20 | 1964-01-07 | Olin Mathieson | Benzothiazole, benzothiazine, and benzothiazepine compounds |
| FR1255312A (fr) * | 1957-10-31 | 1961-03-10 | Crookes Lab Ltd | Dérivés des aryl-benzothiazoles et leur mode de préparation |
| GB1058822A (en) * | 1963-07-30 | 1967-02-15 | Ici Ltd | 3-amino-2-hydroxypropoxy heterocyclic derivatives |
| BE754245A (fr) * | 1969-08-01 | 1970-12-31 | Sumitomo Chemical Co | Derives d'acides phenoxy carboxyliques |
| US3574218A (en) * | 1969-08-11 | 1971-04-06 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | 2-aryl- or aralkyl-substituted benzazole derivatives |
| US3720683A (en) * | 1970-09-02 | 1973-03-13 | Squibb & Sons Inc | 2-phenyl-3-acylbenzothiazolines and their oxides |
| JPS5371071A (en) * | 1976-12-08 | 1978-06-24 | Teijin Ltd | Alpha-phenoxyacetic acid derivs. |
| JPS57179175A (en) * | 1981-04-30 | 1982-11-04 | Shinzo Kano | Preparation of 2-benzothiazolinone derivative or salt thereof |
| JPS5846079A (ja) * | 1981-09-12 | 1983-03-17 | Santen Pharmaceut Co Ltd | ベンゾチアゾリン環を有するエ−テル類 |
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