JPS58501432A - 抗炎症，鎮痛性４−ピリジルピリダジン（２ｈ）−３−オン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 抗炎症、鎮痛性４−ピリジルピリダジン（２Ｈ）−３本発明は、温血動物に対し て価値ある抗炎症性と鎮痛活性を表わす、４−ピリジルピリダジノン誘導体に一 般的に関係するものである。本発明はまた活性のある４−ピリジルピリダジノン 系化合物を含有する新規の薬品組成物、および哺乳動物において消炎および／又 は鎮痛効果を誘起又は達成するためのそれらの使用に関するもの種々の置換基を 有する置換ピリダジノン系化合物は従来から製造せられており、種々の最終用途 の広い範囲において使用することが提案されている。

例えば米国特許第５．６８９，６５２号明細書には、血圧低下剤としての６−（ 置換フェニル）−４，５−：）ヒト。

−５（２Ｈ）−ピリダジノ部類が開示されている。更に具体的に述べると、６− へロメチルフェニルー５−メチル（又は非置換）−４，５−ジヒドロ−５（２Ｈ ）−ピリダジノン系化合物が開示されている。これと関連する米国特許第３，７ ４６，７１２号明細書、第３，８１２，２５６号明細書、！３，８２２．２６０ 号明細書、第！ｔ、８７４７８６号明細書、および第３．８７６．７８７号明細 書において、特許権者は更に附加されるフェニル置換基が、低級アルカノイル基 、ニトロ基、アミノ基、低級アルヵノイルアンノ基およびシアノ基であり、ピリ ダシ７ン環の２−位置が任意に低級アルキル基によって置換されている前記に相 当する６置換フェニル−４，５−：）ヒドロービＩＪ　／ジノン系化合物を開示 している。

米国特許第５．６５７．２４２号明細書は、抗炎症剤として有用な一連の４．５ −ジヒドロ−ピリダジン−（２Ｈ）−３−オンおよびヘキサヒドロピリダジン類 、ならびに更に具体的にはある種の２−ヒドロキシアルキル−６−アリール、又 は複素環置換−４，５−ジヒドロピリダジノン類およびヘキサヒドロピリダジン 類を開示している。

米国特許第３，９３１．１７７号明細書において、特許権者はβ−アドレナリン 分泌抑制剤、ならびに抗高血圧剤とし【活性があるの一連の６−（３−置換アミ ノ−２−ヒドロキシプロポキシアリール）−４，５−−、＄ヒドロー５（２Ｈ） −ピリダジノン鶏を開示している。

米国特許第３．９７５．３８８号明細書において、特許権者は抗高血圧作用を有 する６−アルコキシ−、アルキル−、ヒドロキシメチル、ジクロアルキルア之ノ ー、アルキルアミノ−１および複素環置換−フェニルー４５−ジヒドロ−５（２ Ｈ）−ピリダジノン系化合物を開示している。

前記の化合物は、先に薬学的に活性がある化合物として示唆された４、５−ジヒ ドロピリダジノン系化合物の代・表的なものである。化学的分類上は、前記の化 合物はジヒドロ（電相）ケトピリダジン類に属する。

関連化合物の一つの別の部類の代表的なものは、米国特許第２，８３９，５３２ 号明細書に開示されているピリグー６−ゾン系化合物である。比の特許は、５． ６−位に低級アルキル基、フェニル基又は置換フェニル残基が任意に置換した４ 位にシアノ基、アセチル基、カルホキクル基、カーイトキシ基、又はインジイル 基を有する４、５−不飽和ピリグー３−ゾーン（又は３−ケトピリダジン）を示 している。これらの化合物は医薬、特に鎮痛薬、麻酔薬、殺菌剤又は消毒剤とし て有用であることが開示されている。

米国特許第５．４９１．０９６号明細書および英国特許第８４０．５２２号明細 書は、その他の既往に研究せられたピリダゾン化合物を示している。前記の英国 特許は、２−ヒドロキシメチル−６−フェニルー５−ピリダジンおよびその鎮痛 薬としての利用性に関するものである。米国特許第３．４９１．０９６号明細書 は、鎮静剤、鎮痛剤、および鎮痙剤的性質を有し、時としては血圧降下作用を有 する２−ピリジルアルキル化−６−フェニル−シリダ−６−ゾン系化合物につき 記載している。

Ｎａｎｎ１ｎｉ　等のＥｕｒ、Ｊ−Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ−Ｃｈｉｍ、Ｔｈｅｒａ。

１４（１）、第５３〜６０イージ（１９７９）Ｋは、薬学的活性特に抗炎症性お よび鎮痛作用を有する５、６−：）フ４ エニルービリダジン類が開示されている。然し、４−ピリジルピリダジノンｌｉ Ｋついては記載されていない。米５ｉ％許第４２３８，４９　ｏ号明細書はまた 、抗高血圧剤として使用し得る５、６−ジフェニルビリダジノン類が開示されて いる。然しなから、４−ピリジルピリダジノン類については開示されておらず、 特許化合物の抗棗症剤又は鎮痛剤としての使用についても何らの開示もなされて 本願発明によって、温血動物において効果的な抗炎症性および鎮痛効果を発揮す る新規の４−ピリジルピリダジノン系化合物が発見された。

更に本発明によって活性がある４−ピリジルビリダジノン系化合物又はその薬剤 として使用し得る塩を、適当な無毒性の薬剤投薬量の単位形態又は組成物として 予め選ばれた投薬量で投与するととくよって哺乳動物の製度、腫脹、発熱その他 の状態の治療法が提供される。

更にまた、本発明によって経口的、経直腸的、非経口的等の投与に適する新規の 安定無毒性の薬剤組成物および／又は処方が提供される。

本発明のこれらの態様および利点は、当業者が本明細書を読み理解すれば評価さ れるであろ５゜好ましい実施態様 本発明の新規の種類の成分は、下記の一般式■で表わされる覆々の４−ピリジル ビリダジノン系化合物又は薬剤として使用し得るその無毒性の塩である。

式中Ｒ１ハ水素、ヒドロキシアルキル又はアルコキクカルボニルアルキル基：Ｒ ４は２−ピリジル、６−ピリジル又は４−ピリジル基である：又Ｒ２およびＲ１ は同一の基およびフェニル、ハロフェニル又ハアルキルフェニル基である。

本明細書および権刹請求の範囲全般に亘って使用されている１アリキル基”およ び１アルコキシル”基は、直鎖および分岐鎖の炭素−炭素結合、例えばメチル、 エチル、Ｎ−プロピル、イソプロピル、Ｎ−エチル、第三級−ブチル基等で炭素 原子数１個ないし５傭のものである。

本＃４＃ｌｌ書に使用されている１薬剤として使用し得る無毒性の塩”とは、特 許の化合物の化学的構造又は薬学的性質を著しく変えることなく、本発明に基づ いて当該化合物およびその置換誘導体から形成され得るそれらの塩を云う、塩基 性が十分大きいピリダジノン誘導体と反応する酸の代表例は塩酸、臭化水素酸、 沃化水素酸、硝酸、りん酸、くえん酸等である。本発明のカルボン酸誘導体のア ルカリ金属塩は、苛性ソーダ、苛性カリ等の適当な塩基との反応で得られる。ア ルカリ土類金属塩も同様にして得られる。

当業者に公知であるように、Ｒ１が水素である前記の式のケト化合物は、エノー ル型の互変異性体として存在することである。ヒドロキシアルキル基やアルコキ シカルボニルアルキル基のような他の可能なＲ□置換基も、本発明の範囲内で可 能なエノール型誘導体および／又は代謝生成物を構成することも注意すべき点で ある。

本発明の４−ピ＋）　＝）ルビリダジノン系化合物、すなわち置換ケトビリｌジ ン系化合物は他のビリダジノン系化合物又はその変形品の合成に従来用いられて 来た種々の異った方法で製造し前記のようなＦ！１．Ｒ？Ｒ１又はＲ４置換基を 有するものを得ることが出来る。一般的には本発明の４−ピリジルピリダジノン 系化合物の製造法の一つは適当な置換基を有するモノヒドラジンをピリジル酢酸 エチルエステルと反応させるか、又は適当な置換基を有するベンジルとピリジル 置換ヒドラチドを環化条件下例えばキシレン、アセトニトリル、メタノール、イ ンイン等の溶剤、および水酸化物、アルコレート、水素化物、アルカリ又はアル カリ土金属、第三級アミン等の存在下で反応させて閉環反応を行なわせる方法で ある。前記の一般的反応の模式図は次の通りである。

ＸはＨ、ノ・ロゲン又はアルキル基を表わす。

モノヒドラジン系反応剤は、適当に置換したインジルと水和ヒドラジンとの反応 によって製造される。適当な出発物質であるはンジル化合物は市販品として入手 し得るか又は公知の方法、例えばシアカイトイオンを触媒とするＲンゾイン縮合 を行なった後酸化しＣＩｌ造することが出来る。このようにして製造した♂リダ ジン（２Ｈ）−６−オン系化合物は、再結晶又は精製を行なった後、後記の本発 明の好ましい実施態様の具体例として詳細に記載したように、更に２−位置く前 記に定義したＲ０基を２−位置に置換している誘導体の中間物として使用される 。

本発明の化合物は、前記のように温血動物において抗炎症効果および鎮痛効果を 発揮する。然し１本発明の化合物をこれを必要とする動物種に投与した時起る特 定の反応は、投与した化合物の特定の構造、単位投薬量、投薬の食餌、および投 与の様式ならびにその哺乳動物の種類によって異ることが認められる。従って、 後記に詳記するように、本発明の化合物のある物が特定の薬学的活８ 性との関連において、他の化合物よりも好ましいことがある。すなわち、本発明 の抗炎症性組成物および方法として使用することが好ましい化合物は２−ヒト９ ０キシエチル−４−（５’　−ピリジル）−５，６−：）フェニルピリダジン（ ２Ｈ）−３−オン＝２−ヒドロキシエチル−４−（４’−ピリジル）−５，６− ｕフェニルピリダジン（２Ｈ）−３−オン：２−酢酸−４−（４’　−ピリジル ）−５，６−ジフェニルピリダジン（２Ｈ）−３−オン、エチルエステル：４− （３’−ピリジル）−５，６−ビス（４′　−メチルフェニル）ピリダジン（２ Ｈ）−３−オン塩酸塩：および２−ヒドロキシエチル−４−（２’−ピリジル） −５，６−ジフェニルピリダジン（２Ｈ）−３−オン塩酸塩である。４１ＦＫ好 ましい化合物は２−酢酸−４−（４’　−ピリジル）　−５，６−ジフェニルピ リダジン（２Ｈ）−３−オン、エチルエステル：２−ヒト９０キシエチル−４− （２’　−ピリジル）−５，＜Ｓ−−、’フェニルピリダジン（２Ｈ）−３−オ ン塩酸塩：および２−ヒドロキシエチル−４−（４’−ピリジル）−５，＜Ｓ− −、’フェニルピリダジン（２Ｈ）−３−オンである。

本発明の鎮痛剤組成物および方法に使用される一般式■の好ましい化合物の代表 的なものは、２−酢酸−４−（４′−ピリジル）−５，６−ジフェニルピリダジ ン（２Ｈ）−６−オン、エチルエステル：４−１’　−ピリジル）　−５，６− ヒス（４／−メチルフェニル）ピリダジン（２Ｈ）−３−オン塩酸塩：２−ヒド ロキシエチル−４−（２′−ピリジル）−５，６−：）フェニルピリダジン（２ Ｈ）−！１−オン塩酸塩：４−（３’　−ピリジル）−５，６−ジフェニルピリ ダジン（２Ｈ）−３−オン：および４−Ｃ５’−ピリジル）−５，６−ビス（４ ′−クロロフェニル）ピリダジン（２Ｈ）−３−オンである。現在明白に示し得 る投薬量とこれに対する応答との関係に基づいて前記の一般式ＩＫ属する化合物 の好ましいものは、２−酢酸−４−（４’　−ピリジル）−５，６−：）フェニ ルピリダジン（２Ｈ）−３−オン、エチルエステル＝２−ヒドロキシエチル−４ −（２’　−ピリジル）−５，６−ジフェニルピリダジンＣ２Ｈ）−３−オン塩 酸塩：および４−（３’−ピリジル）−５，６−ジフェニルピリダジン（２Ｈ） −３−オンである。

本発明を実施した結果によれば、本発明の化合物は単独又は互いに組合わせて投 与しても良いし、意図している投与経路および従来の薬剤の実施法との関連にお いて適当に遺ばれた薬剤用希釈剤、担体、賦形剤又は補薬と混合して投与しても 良い。例えば、錠剤又はカプセルの形で経口投与する場合には、本発明の活性化 合物又は化合物事は澱粉、乳糖、蔗糖、繊維素、ステアリン酸マグネシウム等と 併用することが出来る。同様に注射用の投薬単位形態が静脈注射、筋肉又は皮下 注射によって使用され、このような非経口的投与の場合には、等張性な附与する ための適当な溶質を任意に含有する適当な滅菌水溶液、非水溶液又は懸濁液が使 用される。その他の適当０ な補襦や投薬形轢は当業者が熟知している通りである。

本発明の化合物又はその組ぼ物は、温血動物すなわち例えばマウス、ラット、モ ルモット、いぬ、その他の家畜又はひとを含む喘乳動物に投与することが出来る 。前記のような抗炎症効果および／又は鎖痛効果を収めるに十分な投薬量は、一 般的に実験用マウスの場合にはその体重に７−して約１ないし約５００々／ｋＱ １日、好ましくは約１０ないし約２００１９／１Ｋｇ／日である。前記の投薬量 は、所望の投薬食餌の如何によって通常３ないし４分割して投与される。もちろ ん、実際に効果的な投与量は使用する化合物の種類、ならびに特定の動物種の年 令、体重および応答性によって異る。

本発明の化合物は、比較的低い毒性を表わし、その急性経口時ＬＤ、。　（５０ ％のマウスの致死投薬量）は一般に３００４’／ｋＩ７以上である。

後記の非制限的実施例は、当業者が本発明および具体的な実施態様を出発物質、 中間物および前記の化合物の製造について一層速やかに理解し得るよ５ＫＥ載し たものである。

〔実施例１〕 ナトリウム（１１’）を乾燥雰囲気中でエタノールと反応させた。添加完了後ベ ンジルモノヒドラゾン（１ｔ２ｙ）とエチル−４−ピリジルアセテート（ｔｌ） をエタノールスラリーとして添加した。反応混合物を２ｈｒ遺流加熱し水５００ ｄ中に注入して溶液を得た。溶液にドライアイスを加えてｐＨを低下させた。生 成した沈澱をＰ別しアセトニトリルから再結晶した。収量１０１１、融点２７７ −２７９℃。

〔実施例２〕 ４−（２’　−ピリジル）−５，６−：）フェニル−ピリダジン（２Ｈ）−３− オン ナトリウム（１４ｇ）を乾燥雰囲気中でエタノールと反応させた。添加が完了し た時ベンジルモノヒドラゾｙ（１ｔ２Ｊｉ’）トエチルー２−ピリジルアセテー ト（１０１１）をエタノール中のスラリーとして添加した。

反応混合物は２ｈｒ還流加熱し、水５００ｄ中に注入して溶液を得た。溶液にド ライアイスを加えてｐＨを低下させた。生成した沈澱をＰ別しアセトニトリルか ら再結晶した。収部１２ｇ、融点２７７−２７８℃〔実施例６〕 金属ナトリウム１１ｉを窒素雰囲気中でかく拌しながら無水エタノール１００ゴ 中に溶解した。インジルモノヒドラゾン１０．ｌＯ，０４４モル）とエチル−３ −ピリジルアセテ−）７．２６ｇ（０，ｏａ、ａモル）を追加のエタノール１０ ０Ｍと共にナトリウムエチレートに添加した。

反応は３ｈｒ還流加熱して行なった。熱溶液を同容積の１２ 水に添加し乳白色の分散物を生成した。ト９ライアイスを添加すると白色沈澱を 生成するのでこれをＦ別した。不純物は沸と５アセトニトリルで固体から抽出し 、白色固体６．７ｆｌを残留した。

融点２７５−２７７℃。

〔実施例４〕 実施例１の化合物１０．５ｇ（０，０３２モル）と炭醗カリ４４　、！ｉ’　（ ａｏ　３２−ｒ−ル）　トを、２００ｍｆ）ジメチルホルムアミドを入れた反応 フラスコに供給した。室温でかく拌を行なって、反応混合物にエチルクロロアセ テ−）３．７５ｇ（Ｑ、０３２モル）を加えた。乳白色の分散物は、これを室温 で一夜かく拌すると褐色のスラリーに変化した。生成物は油状にｔ【って分離し 水層を傾軍して除き、生成物を酢酸エチルで抽出した。溶剤を蒸発すると褐色の 油が生成するが、これは結晶化した。この生成物はへキサン／クロロホルムで再 結晶し、その際木炭で濾過した。生成物はＰ中で１０５℃において４８　ｈｒ乾 燥すると明褐色の固体を生成した。最終収量は３．８　ＩＩ、融点１５０−１５ ３℃であった。

〔実施例５〕 実Ｊｌｉ例１ノ化合物３．０９　（０，００９２モル）とエチレンカーボネー） ｔＯ，！ｉ’（α０１１モル）を、１００ｄのジメチルホルムアミドを入れたフ ラスコに添加した。

３個のＫＯ−剤を粉末化したものを混合物に加えて、フラスコを１１５℃に予熱 した油浴に入れた。反応は４ｈｒ加熱して行なった。冷却した溶液を同容積の水 に加えて急冷し、ドライアイスを添加してその塩基性を弱めｐＨを９とした。こ れを冷却すると沈澱が生成した。沈澱をｆ別し酢酸エチルから再結晶した。イン プロピルアルコール上で約６ｈｒｌＥ燥した。融点１９８−２０１℃。

〔実施例６〕 実施例２の化合物（９，０ｇ）とエチレンカーボネー）２．７９を、ジメチルホ ルムアミド１０〇−中でスラリーとし、６個のＫＯＨ錠剤を粉末化したものを添 加した。

反応物を１ｉ０−１２０℃で２ｈｒかく拌した。混合物を水中に注入し、懸濁物 をベンゼンで抽出した。有機物の層を水で洗い、Ｎａ２５ｏ４上で乾燥した、溶 液にＨＣｉガ滝送入するとガム状沈澱が生成し、これにエーテルを加えると固化 した。この固体を分離してメタノール−酢酸エチルから再結晶した。収量７．２ 　ｇ、融点２６７−２４７℃、発泡しながら分解する。

〔実施例７〕 ４ 実施例６の化合物４．０１０．０１２モル）とエチレンカーボネー）１．１５． ５’（０，０１３モル）を、フラスコ中の１２５４のジメチルホルムアミドに添 加した。少数のＫＯＨ錠剤を粉末化したものをこれに添加し、フラスコを１１０ ℃の油浴中に入れた。反応は約８ｈｒ加熱して行なった。反応を行なっている間 に同量の第二回目のエチレンカーボネートを追加した。熱溶液を同容積の水（（ 注加し次にト１ライアイスを加えて塩基性にした。これを冷却して白色結晶を得 、これをｆ別してベンゼン／四塩化炭素から再結晶した。約４．０ｙの生成物が 得られた。

融点１８７−１８９℃。

〔実施例８〕 ４．４’　−ジクロロベンジルモノヒドラゾン２ｔ９８　１ｇ（α０７５モル） トエチルー３ピリジルアセテート１３、１１　（０，０８モル）を約４００ゴの 無水アルコールを入れた乾燥したフラスコに仕込んだ。添加後反応液を加熱して ６ｂｒ還流させた。熱溶液を同容量の水中で急冷し、ドライアイスを添加してｐ Ｈを約９に調整し、これによって白色の固体を沈澱させた。固体を冷却した溶液 から濾過しベンゼン／アセトニトリルから再結晶した。

インプロピルアルコール上で一夜乾燥した。融点２６９−２７２℃。

〔実施例９〕 ２−ヒビロキシエチル−Ａ−＜５’−ピリジル）　−５，６−ビス・実施例８の 化合物３．０．９　（０，００７５モル）とエチレンカーボネート１３ｇ（０， ０ｙ５モル）を、１２５ｄのジメチルホルムアミドを入れたフラスコに仕込んだ 。

ＫＯＨ錠剤４個を粉末にしたものをフラスコに加えてからフラスコを１１５℃に 予熱した油浴中に入れた。反応液を３−ｎｒ加熱した。次に僅かに冷却した溶液 を同容量の水に注ぎ、−ライアイスを添加してｐＨを約９に調整した。冷却した 溶液から沈澱した固体な濾過し酢酸エチルから再結晶した。固体はイソプロピル アルコール上で一夜乾燥した。融点１９０−１９３℃。

下記の化合物は前記と類似の合成方法を用いて製造された。

：実施例１０〕 〔実施例１１〕 〔実施例１２〕 融点２０９−２１１℃ １６ 〔実施例１３〕 融点　２９０−２９５℃ 〔実施例１４１ 塩酸塩　融点　２４６−２４５℃ 薬学的活性 本発明の好ましい化合物の代表的なものの有効投薬量を投与した時に認められる 前記の抗炎症効果および鎮痛効果を実証する研究の結果および薬学的活性の評価 に用いた手順を下記に記載した。

Ａ、抗炎症効果の測定 抗炎症活性すなわち肉芽組織の形成を抑制する効果はカラギーニンの注射によっ てラットの後肢に誘起した実験的浮朦の減少で測定されるカラギーニン誘起浮腫 の相対的抑制によって実証される。使用した方法はＷｉｎｔｅｒ等のＰｒｏｃ、 ５ｏｃ−Ｅｘｐｔｌ、　Ｂｉｏｌ−Ｍｅａ−、１１Ｇ５４４（１９６２）の方法 の改良法である。後肢の体積の測定装置は、Ａｄａｍｋｉｅｗｉ　ｃ　ｚ等がＣ ａｎ、Ｊ＋Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｐｈｙｓｉｏｌ、。

５３：３３２（１９５５）に記載している水置換法を適用したものである。体重 が約１３０−２０Ｃｌの雄のラット（Ｌｏｎｇ　Ｅｖａｎｓ株）の左後肢に滅菌 したカラギーニンの１０％溶液０．ＯＦｌ／を、足裏注射を行なうＩ　ｈｒ前に 試験化合物を経口投与した。腫脹の最高点（３ｈｒｓ　）　において浮腫の体積 を後肢の体積との差から算出した。

第１表は本発明の代表的化合物の前記投薬量で得られた結果を示している。

４　２００　２４ Ａ　１００　１４ ５　２００　６７ ６　１６０　４５ ２００５９ ８　２００　ｆ　５ １０　１０　８ １１　１００　２７ Ｂ、鎮痛効果の測定 下記の方法によって本発明の選ばれた化合物の鎮痛効果を評価するために、フェ ニルキノン苦悶試験法を用いた。

フェニルキノン（フェニル−ｐ−＜ンゾキノン、ム７１０４　Ｔｈ５−間Ｏｒｇ ａｘｉｃ　（％ｅｍｉｃａｌｓ社製）は、０．０２〜水溶液および５％エチルア ルコールの組成に調製した。

フェニルキノン溶液は毎日２回新しく調製した。標摸となる基準試験および試験 するべき化合物は、Ｑ、２５％のメチルセルローズ溶液に溶解するが懸濁させた 。１０匹８ のマウス（Ｃａｒｗｏｒｔｈ　ＣｒＦ　１株　雄マウス）より成る対照訃に０． ０２％のフェニルキノン溶液をα２５ｍ／１匹の投薬量で投与した。マウスは一 匹宛別々に飼育し、苦悶の発現状況を１０分間詳細に観察した。試験するべき化 合物を１０匹のマウスの群に経口投与した。投与量は体重１ｇ肖り０．Ｃ１１ｍ ／であった。経口投与後１５分、３０分、６０分および１２０分後に活性の試験 を行ない、投薬した群が所定時間を経過した後、マウスの腹腔にフェニルキノン を注射する。どれか−匹のマウスが１０分間の観察期間中に苦悶の症状が完全に 抑制された場合には、そのマウスに対して正の鎮痛効果があったと考え、逆にど れかのマウスが一回でも苦悶を示したら、そのマウスは保護されていないと考え る。群中のマウスの苦悶しなかった数に１０を乗じた値が、その時間間隔での投 薬の鎮ＩＦ車（％）である。

試験した化合物、投与した投薬量および鎮痛効果は第ｎ表に示す通りである。

３　１００　５０ ４　１００　７０ ６　１００　４０ ８　１００　３０ １２　１００　３０ Ｃ１神経毒性−ＮＴＤ５゜ 本発明の化合物が、有害な神経毒性作用を表わすかどうかを更に試験した。標醜 的な試験方法を用いて、５０％の試験マウスの平均神経毒性投薬量を測定した。

平均神経毒性投薬量（ＮＴＤ５゜の■／ゆで表わした値）は、試験したマウスの ５０％に認め得る最少度の神経毒性効果を起す経口的又は腹腔投与した投薬量で ある。下記の方法は５ｗ１ｎｙａｒｄ等のＪ＋Ｐｈａｒｍａｃ＋Ｆｋｐ、Ｔｈｅ ｒａｐ、。

１０６．３１９−！＋３０（１９５２）に記載されている。

本試験の結果本発明の化合物は、すべて６００〜／に９以上のＮＴＤ５ｏ　値を 示し、実施例４の化合物のＮＴＤ５゜は１０００η／に９以上であった。

本発明についてその若干の好ましい実施態様に関して記載説明したが、当業者は 本発明の精神を逸脱することなく種々の変化、修正および置換があり得ることを 当然と認めるであろう。例えば処置を受けた哺乳動物の応答性の変動、特定条件 の厳密さ、場合によっては投薬に関連して認められることがある副作用の差およ び類似の考察の結果として前記した好ましい範囲以外の有効投薬量を使用するこ とがあり得るし、また同様に本発明の目的および実施状況に応じて、特定の活性 化合物の選定、異種の活性化合物を併用したかどうか、又は適当な薬剤担体の存 在において使用したかどうか、ならびに使用した処方および投与様式の差によっ て具体的な薬学的反応性が変動することがあることは考慮される。

２０ 以上の次第により本発明は後記の請求の範囲によってのみ制限されるべきもので ある。

国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式中Ｒ１が水素、ヒドロキシアルキル、又はアルコキシカルボニルアルキルであ り：Ｒ２およびＲ１が同一であってフェニル、ハロフェニル又はアルキルフェニ ルでア’）：Ｒ４が２−ピリジル、３−ピリジル又は４−ピリジルである。 ２、該化合物が２−酢酸−４−（４／　−ピリジル）−５゜６−）フェニルビリ タシン（２Ｈ）−３−オン、エチルエステル：４−（３’　−ピリジル）−５， ，６−ビス（４′−メチルフェニル）ピリダジン（２Ｈ）−３−オン塩ｆ１１［ ：２−ヒドロキシエチル−Ａ−Ｃ２’−ピＩＪ　９ル）−５，６−ジフェニルピ リダジン（２Ｈ）−３−、ｔン塩１ｍ［：２−ヒドロキシエチル−４−（５’− ピリジル）−５，６−ジフェニルピリダジン（２Ｈ）−６−オン：２−ヒドロキ シエチル−Ａ−Ｃ４’　−ピリジル）−５，６−ジフェニルピリダジン（２Ｈ） −３−オオン：Ａ−（３／−ピリジル）−５，ｔ５−ジフェニルピリダジン（２ Ｈ）−３−オン：および４−（３’−ピリジル）−５，６−ヒス（４／　−クロ ロフェニル）ピリダジン（２Ｈ）−３−オンより成る群から選ばれる前記請求の 範囲第１項に記載する化合物。 五　該化合物が２−酢酸−４−（４’　−ピリジル）−５，６−：）ｙエニルビ リダジン（２Ｈ）−３−オン、エチルエステルである前記請求の範囲第２項に記 載する化合物。 ４、該化合物が２−ヒドロキシエチル−４−（２’　−ピリジル）−５，（Ｓ− ジフェニルピリダジン（２Ｈ）−３−オン塩酸塩である前記請求の範囲第３項に 記載する化合物。 ５、薬剤担体と活性成分とより成り、活性成分が次式の化合物又はその薬学的に 許容される無毒性の塩であって、無毒性の抗炎症作用を有する量より成る投薬単 位形態としての抗炎症性薬剤の調剤ニ ル、ハロフェニル又はアルキ ルフェニル基であり：Ｒ４は２−ピリジル、３−ピリジル又は４−ピリジル基で ある。 ＆　該化合物が、２−ヒドロキシエチル−４−（５’−ピリジル）−５，６−ジ フェニルピリダジン（２Ｈ）−６−オン：２−ヒドロキシエチル−４−（４’− ピリジル）−５，６−ジフェニルピリダジン（２Ｈ）−３−２３ オン＝２−酢酸−４−（Ａｌ−ピリジル）−＆６−ジフエニルヒｑｓ’シン（２ Ｈ）−３−オン、エチルエステル：４−（３’　−ピリジル）　−５，６−ビス （４′−メチルフェニル）ピリダジン（２Ｈ）−３−オン塩酸塩：および２−ヒ ドロキシエチル−４−（２’−ピリジル）−５，６−ジフェニルピリダジン（２ Ｈ）−５−オン塩酸塩より成る群から選ばれる前記請求の範囲第５項に記載する 調剤。 ｌ　該化合物が、２−酢酸−４−（Ａｌ−ピリジル）−５，６−：）ｙエニルピ リダジン（２Ｈ）−３−オン、エチルエステル：２−ヒ）ｅ０キシ−４−（２’ −ピリジル）−５，６−：）フェニルピリダジン（２Ｈ）−３−オン塩酸塩：お よび２−ヒドロキシエチル−４−（４／−ピリジル）−５，，６−ジフェニルピ リダジン（２Ｈ）−３−オンより成る群から選ばれる前記請求の範囲第５項に記 載する調剤。 ＆　抗炎症量が、１０ないし５ｏｏＭｇ／１ｇ７７日の範囲内にある前記請求の 範囲第５，６又は７項に記載する調剤。 ９　動物に後記の式の化合物、又はその薬学的に許容される無毒性の塩の抗炎症 に関して有効な量を投与することより成る、動物に対して必要に応じて抗炎症効 果を得る方法： 又はアルキルフェニル基であり：Ｒは２−ピリジル、６−ピリジル又は４−ピリ ジル基である。 ＩＱ、該化合物が、２−ヒドロキシエチル−４−（５’−ピリジル）−５，６− −、’フェニルピリダジン（２Ｈ）−６−オン：２−ヒト９０キシエチル−４− （４’−ピリジル）−５，ローリフェニルピリダジン（２Ｈ）−３−オン：２− 酢酸−４−（４’　−ピリジル）−５，６−ジフェニルピリダジン（２Ｈ）−３ −オン。 エチルエステル；４−（３’−ピリジル）−５，６−ビス（４′−メチルフェニ ル）ピリダジン（２Ｈ）−３−オン塩酸塩：および２−ヒドロキシエチル−Ａ− （２’　−ピリジル）−５，６−ジフェニルピリダジン（２Ｈ）−３−オン塩酸 塩より成る群から選ばれる前記請求の範囲第９項に記載する方法。 １ｔ　＃化合物が、２−酢酸−４−（４／−ピリジル）−５，６−ジフェニルピ リダジン（２Ｈ）−１−オンエチルエステル：２−ヒドロキシ−４−（’／−ピ リジル）　−５，６−ジフェニルピリダジン（２Ｈ）−３−オン塩酸塩および２ −ヒドロキシエチル−４−（４′−ピリジル）−５，６−ジフェニルピリダジン ５ （２Ｈ）−３−オンより成る群から選ばれＪｕ１５ｆ・夢る岐記請求の範囲第１ ０項に記載する方法。 １２、抗炎症有効量が、１０なｙ）Ｌ　５００　Ｍｇ／　ｋｇ／日の範囲内にあ る前記請求の範囲第９，１０又は１１項に記載する方法。 １！Ｌ　薬剤担体と活性成分とより成り、活性成分が次式の化合物又はその薬学 的に許容される無毒性の塩であって、無毒性鎮痛量より成る投薬単位形管の薬剤 としての鎮痛剤調剤： Ｒエ　リ：Ｒ２およびＲ８は同一で あって、フェニル、ハロフェ ニル又はアルキルフェニル基でありＳＲ４は２−ピリジル、５−ピリジル又は４ −ピリジル基である。 １４、該化合物が、２−酢酸−４−（４’　−ピリジル）−５，６−ジフェニル ピリダジン（２Ｈ）−３−オン。 エチルエステル：、ａ−（３’　−ピリジル）−５，６−ビス（４′−メチルフ ェニル）ピリダジン（２Ｈ）−５−オン、塩酸塩：２−ヒドロキシエチル−４− （２′−ビ１１ジル）−５，６−ジフェニルピリダジン（２Ｈ）−３−オン塩酸 塩：４−（３’−ピリジル）−５，６−ジフェニルピリダジン（２Ｈ）−３−オ ン：および４−（３’　−ピリジル）　−５，６−ビス（４ｔ６ クロロフェニル）ピリダジン（２Ｈ）−３−オンより成る群から選ばれる前記請 求の範囲第１３項に記載する調剤。 １５、該化合物が、２−酢酸−４−（４’　−ピリジル）−５，６−ジフェニル ピリダジン（２Ｈ）−３−オンエチルエステル：２−ヒドロキシエチル−４−（ ２’−ピリジル）−５，６−ジフェニルピリダジン（２Ｈ）−３−オン塩酸塩： およびＡ−（３’−ピリジル）−５，６−ジフェニルピリダジン（２Ｈ）−３− オンより成る群から選ばれる前記請求の範囲第１５項に記載する調剤。 １＆　抗炎症量が、１０ないし５００　Ｗ／に９／日の範囲内にある前記請求の 範囲第１３．１４又は１５項に記載する調剤。 １ｚ　動物に次式の化合物、又はその薬学的に許容される無毒性の塩の鎮痛的に 有効な量を投与することより成る動物に必要に応じて鎮痛効果を得る方法＝フェ ニル、ハロフェニル又ハ アルキルフェニル基を表わしＳＲ４は２−ピリジル。 ３−ピリジル又は４−ピリジル基である。 １８、該化合物が、２−酢酸−４−（Ａ’−ピリジル）２７ −５．６−ジフェニルピリダジン（２Ｈ）−３−オンエチルエステル＊　４−　 （５’　−ｅ９ジル）−５，６−ビス（４′−メチルフェニル）ピリダジン（２ Ｈ）−３−オン塩酸塩：２−ヒドロキシエチル−４−（２′−ピリジル）−５， ６−Ｊ）フェニルピリダジン（２Ｈ）−３−オン塩酸塩：４−（３’−ピリジル ）−５，６−ジフェニルピリダジン（２Ｈ）−３−オン：および４−（３’　− ピリジル）−５，６−ビス（４′−クロロフェニル）ピリダジン（２Ｈ）−３− オンより成る群から選ばれる補記請求の範囲第１７項に記載する方法。 １９　該化合物が、２−酢酸−４−（４’−ピリジル）−５，６−ジフェニルピ リダジン（２Ｈ）−３−オンエチルエステル：２−ヒドロキシエチル−４−（２ ’ピリジル）−５，６−ジフェニルピリダジン（２Ｈ）−６−オン塩酸塩：およ び４−（３／−ピリジル）−５，６−ジフェニルピリダジン（２Ｈ）−３−オン より成る群から選ばれる前記請求の範囲第１８項に記載する方法。 ２ａ　該抗炎症有効量が、約１０なイシ約５００１１９／に９／日の範囲内にあ る前記請求の範囲第１７．１８又は１９項に記載する方法。