JPS5851958B2 - 新規１−（ベンゾチアゾ−ル−２−イル）−４−ジエトキシ−又はジイソプロポキシ−ホスフイニルベンゼン - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、カルシウム拮抗作用を有し、狭心症、心筋梗
塞症、不整脈症のごとき虚血性心疾患および高血圧症の
予防並びに治療に有効な新規化合物に関する。

更に詳細には、本発明は下記式（Ｉ）、 わす、 で示される新規１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−
４−ジェトキシ−又はジイソプロポキシ−ホスフィニル
メチルベンゼンに関スる。

カルシウム拮抗作用とは、フレツケンスタイン（Ｆｒｅ
ｃｋｅｎｓｔｅｉｎ ）等〔カルシウムアンドザノｈ−
） （Ｃａｌｃｉｕｍ ａｎｄ ｔｈｅ
ｈｅａｔ ）、 （ｅｄ、Ｐ。

Ｈａｒｒｉｓ ａｎｄ Ｌ、Ｏｉｅ ）、アカデミツ
クプレスＰＰ１３５（１９７１））により提唱された名
称で、Ｃａ＋十と競合的に拮抗することにより、平滑筋
、特に血管平滑筋、心筋の収縮を抑制する作用を指す。

現在迄にカルシウム拮抗作用を有する薬剤として知られ
ている化合物にはニフェジピンジルチアゼム、ベラパミ
ール、プレニラミン等が有る。

之等の化合物は下記の構造を有する。ニフエジピン 本発明者らは、多数のベンゾチアゾールホスホン酸エス
テル誘導体を合成し、その薬理作用を検討した結果、意
外にも下記ｑＩ）、 で表わされる２種の化合物が、強いカルシウム拮抗作用
を有し、しかも非常に低毒性で、虚血性心疾患治療剤お
よび抗高血圧剤として極めて優れていることを見出した
。

本発明の上記式（Ｉ）の化合物はニフェジピン、ジルチ
アゼム、ベラパミール、プレニラミン等の従来公知の虚
血性ノ西突患治療剤又は抗高血圧剤の如何なるものとも
化学構造が全く異り、本発明の上記式（Ｉ）で表わされ
る特定のベンゾチアゾール系ホスホン酸エステルの２種
の化合物が上記の如く低毒性で且つ優れた虚血性心疾患
治療作用および抗高血圧作用を有することは極めて意外
なことであった。

上記式（Ｉ）の本発明の薬効化合物は４−（ジンジチア
ゾール−２−イル）ベンジルホスホン酸ジエチル−又は
ジイソプロピル−エステル、或は１−（ベンゾチアゾー
ル−２−イル）−４−シエｌ−キシ−又はジイソプロポ
キシ−ホスフィニルメチルベンゼンと呼称することがで
きるが、本明細書においては以下後者の命名法に従って
本発明化合物を呼ぶこととする。

米国特許第３５８６６７３号には、下記式（Ａ）式中、
ＸおよびＹは同一でも異ってもよく、ＮＲＩ （Ｒ
１は水素原子、アルキル基又はアリール基）、−〇−又
は−Ｓ−であり、Ｑおよび２は同一でも異ってもよく、
水素原子、アルキル基、アルキレン基、アルコキシ基、
アリール基、アリールオキシ基、ハロゲン原子、シアノ
基又はスルホニル基である、 で表わされるスチルベン系化合物が螢光増白剤として有
用であること、そして之等の螢光増白剤の合成中間体と
して下記式（Ｂ）、 式中、Ｍば〜Ｃ００Ｒ２（Ｒ２ ル基又はアリール基）又は は水素原子、 アルキ １ＱおよびＸの定義は上記と同じ、 で表わされる化合物が記載されている。

しかし、上記米国特許には、上記式（Ｂ）で表わされる
化合物の生理学的又は薬理的な性質については何等記載
されていす、さらに上記式（Ｂ）で表わされる化合物群
のうち、ベンゾチアゾール誘導体に属するものとして具
体的に開示されているものは、ａ、４−（６′−ブロモ
−２７−ベンゾチアゾール）ベンジルホスホン酸ジエチ
ルエステル； ｂ、４−（６′−エチルスルホニル−２′−ベンゾチア
ゾール）ベンジルホスホン酸ジエチルエステル の２化合物のみであって、本発明の化合物については具
体的な開示がなされていない。

以下、本発明について説明する。

本発明のＭＩ）の化合物は、例えば、下記反応式に示す
とおり、ｉ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−４−ブ
ロモメチルベンゼント亜１ノンｅＸ）エチルエステルま
たは環リン酸トリイソプロピルエステルを反応させて製
造される。

上式中、Ｒの定義は前記のとおりである。

上記反応は、ブロム化合物に対して亜リン酸トリエステ
ルの過剰を使用し、無溶媒で１２０〜１７０℃好ましく
は１３０〜１６０℃に、１０〜６０分間通常１０〜２０
分間加熱することにより実施することができる。

以下本発明化合物の製造法を実施例について述べる。

実施例 １ １−（ベンゾチアゾール−２−イル）−４−ジェトキシ
ホスフィニルメチルベンゼンの合成（１）４−（ベンゾ
チアゾール−２−イル）トルエンの合成 １２５Ｐ（１モル）の０−アミノチオフェノールと１３
６Ｐ（１モル）のｐ−４ルイル酸及び６０１’のポリリ
ン酸を混合し、窒素気流下１７０〜２００℃で４時間攪
拌し、反応液を１００℃迄放冷した後５１の水に投入し
た。

これに濃水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ５とした
後、析出した結晶をろ取すると、４−（ペンツチアゾー
ル−２−イル）トルエンの粗結晶２２ｏｚが得られた。

これをｎ−ヘキサン７００ｍ１より再結晶して無色プリ
ズム状晶の４（ペンツチアゾール−２−イル）トルエン
の精製品１７２ｉを得た。

融点８４〜８５℃。（２）４−（ベンゾチアゾール−２
−イル）ブロモメチルベンゼンの合成 得られた４−（ベンゾチアゾール−２−イル）トルエン
４５ Ｐ（０，２モ／ｌ、）を１０１００Ｏの乾燥四塩
化炭素に溶解し、３５．６Ｐ（０，２モル）のＮ−ブロ
モコハク酸イミドおよび触媒量の過酸化ベンゾイルを加
えた。

１２時間加熱還流した後、反応液を室温迄放冷し析出し
たコ・・り酸イミドをろ別し、ｐ溶を減圧乾固して粗結
晶５５Ｐを得た。

これをシクロヘキサン１５００ｍｌより再結晶すると無
色リン片状晶の精製４−（ベンゾチアゾール−２−イル
）ブロモメチルベンゼン４１グが得られた。

融点１２０〜１２５℃。

（３）１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−４−ジェ
トキシホスフィニルメチルベンゼンの合成得られた４−
（ベンゾチアゾール−２−イル）ブロモメチルベンゼン
６．０８ｆ（０，０２モル）と１０ｒｏｌの亜リン酸ト
リエチルエステルを窒素気流下１３０〜１６０℃で１５
分間反応した後反応液を室温迄放冷し析出した結晶をｎ
−へキサンより再結晶すると無色板状晶の１−（ベンゾ
チアゾール−２−イル）−４−ジェトキシホスフィニル
メチルベンゼン６．６５ Ｆ（収率９２％）が得られた
。

融点９６．０〜９７．０℃。実施例 ２ Ｉ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−４−ジイソプロ
ポキシホスフィニルメチルベンゼンの合成 ４− （ペンツチアゾール−２−イル）ブロモメチルベ
ンゼン６．０８ ？ （０，０２モル）と１０ｍ１の亜
リン酸トリイソプロピルエステルを、製造例１の場合と
同様に反応させ、同様に処理して無色リン片状の目的化
合物１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−４−ジイソ
プロポキシホスフィニルメチルベンゼン５．８４Ｐ（収
率７５％）を得た。

融点１２１．０〜１２２．０℃。

以下本発明化合物の薬理作用について説明する。

（１）カルシウム拮抗作用 体重３５０〜４５０グの雄性モルモットを撲殺後、約２
純の摘出結腸紐を作製してマグヌス（Ｍａｇｎｕｓ ）
法により試験した。

結腸紐をマグヌス槽〔Ｃａ＋＋を含まないロック（Ｌｏ
ｃｋｅ）液、２５±２℃、空気通気〕の中に懸垂し、そ
の収縮反応を等優性トランスジューサーを介して下記の
方法に従って測淀した。

まず脱Ｃａ＋干した結腸紐に、６Ｘ１０−３グ／ｒｎｌ
のに＋の存在下、０．１〜１００ ｍＭのＣａ＋＋（具
体的にはＣａＣｌ２溶液）を累積的に添加してＣａ＋十
による用量−収縮曲線を求めたのち、再び脱Ｃａ＋＋し
て被検化合物存在下にＣａ＋＋による用量−収縮曲線を
求め、この反応の違いから被検化合物のカルシウム拮抗
作用のＰＡ２を算出した。

被検化合物の濃度は、１−（ベンゾチアゾール−２〜イ
ル） −４−ジェトキシホスフィニルメチルベンゼンの
場合３Ｘ１０−８？／ｍ１１１（ヘンジチアゾール−２
−イル）−４−ジイソプロポキシホスフィニルメチルベ
ンゼンの場合Ｉ Ｘ １０−６Ｖ／ｍｌ、又、シチアセ
ムノ場合ｌＸｌ０ ’ ？／ｍｌ！である。

第１〜第３図に、■−（ベンゾチアゾール−２−イル）
−４〜ジエトキシホスフイニルメチルベンゼン（第１図
）、■−（ペンツチアソール−２−イル）−４−ジイソ
プロポキシホスフイニ）Ｌｙ）チルベンゼン（第２図）
、及びジルチアゼム（対照薬、第３図）をそれぞれ被検
化合物として用いた場合の用量−収縮曲線を、又第１表
にそれら化合物のカルシウム拮抗作用（ＰＡ２ ）を示
した。

なお、第１〜第３図に共通して、曲線１及び２はそれぞ
れ被検化合物添加時及び無添加（コントトール）の用量
−収縮曲線を表わし、又縦軸は最大収縮量に対する収縮
率（％）、横軸はＣａ＋十の濃度（ｍＭ）を表わす（医
薬品開発基礎講座Ｖ、薬効の評価（Ｉ）、薬理試験法く
中〉〔地人書館、昭和４９年１２月２５日）７４１〜７
４３頁および７６３〜７７４頁）。

第１表に示されるように、本発明化合物はジルチアゼム
（対照）と同程度のカルシウム拮抗作用を示し、しかも
安全有効率（効力比／毒性比）において遥かに優れてい
る。

（２）心臓および血管系に対する作用 （−１’） モルモット摘出心臓における層温流量増
加作用 体重４００〜５００Ｓ’の雄性モルモットを撲殺後、す
ばやく開胸し、大動脈起始部にカニユーレを挿入した後
、心臓を摘出した。

この摘出心臓をランゲンドルフ（Ｌａｎｇｅｎｄｏｒｆ
ｆ ）法に従い、液温３４±１℃、潅流圧６０ｃｒｆＬ
Ｈ２００条件下に、９５％０２ と５％ＣＯ２の混合ガ
スを通気したクレプス−ヘンセライト（Ｋｒｅｂｓ −
Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ ）液で潅流し、これ※に被検化合
物を注入して、注入前後の冠血管潅流量（層温流量）を
測定し、層温流量増加率を求めた。

層温流量は、大動脈起始部に挿入したカニユーレの上部
に体外プローブ（日本光電ＦＥ）を装置して、矩形波電
磁流量計（日本光電、ＭＦ−２６）で測定し、多用途監
視装置（日本光電、ＲＭ−８５）に記録した。

被検化合物は、プロピレングリコールで１００γ／１ｒ
ｌｌの濃度に調製し、この溶液を０、１ ｍｌ投与した
。

注入速度は０．１ｍｌ／分とした（医薬品開発基礎講座
Ｖ、薬効の評価（Ｉ）、薬理試験法〈中〉（地人書館、
昭和４９年１２月２５日）５５３〜５５５頁）。

上記実験の結果を第２表に示す。

第２表に示すように、本発明化合物は著るしい冠血流増
加作用を示し、このことは虚血性心疾患に有効であるこ
とを示す。

（ロ）イヌ静脈内投与における冠血流増加作用、心拍数
減少作用および血圧降下作用 体ｉ１１〜２４ｋｇのイヌを、ベントパルビタールナト
リウム〔３５ｒｒＩ９／ｋｇｉ、ｐ（腹腔内投与）〕で
麻酔し、人工呼吸下に右第４肋骨を切除して開胸し、心
のう膜を切開して心臓を露出した。

冠静脈温血流量は右心耳より冠静脈洞に挿入したモラビ
ツツカニューレを電磁流量計（日本光電、ＭＦ−２６）
に接続し測定した。

流出した血液は、ゴム管を介し※て大腿静脈に還流した
。

血圧は、大腿動脈に挿入したカニユーレを圧カドラスジ
ューサー（日本光電、ＭＰＵ−〇、５）に接続して、冠
血流と共に多用途監視装置（日本光電、ＲＭ−８５）に
記録した。

氾舶数は心電図より算出した。

被検化合物は、イヌ血清に溶解もしくは懸濁し大腿静脈
内に投与した。

以上において本発明化合物およびジルチアゼム（対照薬
）をそれぞれ被検化合物として用い、それら化合物投与
前後の冠静脈温源出血量増加率（第３表）、血圧変動（
第４表）および心拍数変動（第５表）を測定した。

第３表に示されるように、本発明化合物はこの種の薬剤
として強力な作用を示すジルチアゼムよりも低いが、そ
れでも十分な冠静脈★温源出血液量増加作用を示し、有
効な安全率を考慮するとジルチアゼムよりも虚血性心疾
患治療剤として適している。

第４表に示されるように、本発明化合物は緩和な血圧降
下作用を示し、有効安全率にお＊いて優れており、高血
圧症に対する緩和な予防・治療剤として適している。

（３）急性毒性 一群５匹のマウス（ｄｄｙ系、雄、体重２０±２♂）を
用いて、 ■−（ベンゾチアゾール−２−イル）−４ジエトキシホ
スフイニルメチルベンゼン、■−（ベンゾチアゾール−
２−イル）−４ジイソプロポキシホスフイニルメチルベ
ンゼン、ジルチアゼム（対照）、 の３化合物について腹腔内投与における急性毒性（Ｌ
Ｉ）！ｔｏ ）を調べた。

各化合物を０．５％カルボキシメチルセルロース溶液に
懸濁して腹腔内に投与し７２時間以内の死亡数からＬＤ
５ｏ値をワイル（Ｗｅｉｌ ）法で算定した。

結果を第６表に示す。第６表に示されるように、本発明
化合物は極めて低毒性である。

本発明の虚血性心疾患治療剤および抗高血圧剤は本発明
の化合物りに通常の製剤化手段を適用することによって
容易にこれを得ることができる。

例えば、経口投与用であれば、本発明化合物（Ｉ）を単
独で又は乳糖、でんぷん、結晶セルロース、カオリン、
炭酸カルシウム、タルク等の通常医薬に用いられる担体
とともに常法に従い錠剤、顆粒、細粒、散剤とするか、
もしくはこれら顆粒、散剤を適宜カプセルに充填しカプ
セル剤とすればよい。

又、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム等の水
溶液に懸濁してシロップ剤とすることができる。

又化合物■）をそのままポリオキシエチレンヒマシ油等
の非イオン性界面活性剤と共に水に溶解し、注射剤とす
ることもできる。

更にカカオ脂の様な植物性飽和脂肪酸グリセリドととも
に常法に従い散剤とすることもできる。

製剤中の化合物■）の量は剤型により異なるが、例えば
経口で投与する場合は、抗狭心症効果を期待する場合も
抗高血圧効果を期待する場合も通常は１日当り１■〜５
■／ｋｙ体重投与できるようなものであれば良い。

実際の投与は経口で行なう場合は患者の状態により異な
るが一般に化合物（Ｉ）として１日量１ｒｎ９〜５■／
ｋｙ体重すなわち体重５０ｋｇの成人で５０〜２５０■
、より好ましくは５０■〜１００■を３回に分は内服す
ることにより好結果を与える。

【図面の簡単な説明】

第１〜第３図は、本発明化合物及び対照薬のカルシウム
拮抗作用を示す用量−収縮曲線図であり、第１図は１−
（ベンゾチアゾール−２−イル）−４−ジェトキシホス
フィニルメチルベンゼン、第２図は１−（ベンゾチアゾ
ール−２−イル）−４−ジイソプロポキシホスフィニル
メチルベンゼン、第３図はジルチアゼム（対照薬）に関
するものである。 １：被検化合物添加、２：被検化合物無添加（コントロ
ール）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式（Ｉ）、 わす、 で示される新規１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−
   ４−ジェトキシ−又はジイソプロポキシ−ホスフィニル
   メチルベンゼン。