JPS582929B2 - カルシウム「きつ」抗作用に基づく虚血性心疾患治療または抗高血圧剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、カルシウム拮抗作用を有し、狭心症、心筋梗
塞症、不整脈症のごとき虚血性心疾患および高血圧症の
予防並びに治療（以下これらをまとめて治療という）に
有効な薬剤に関する。

カルシウム拮抗作用とは、フレツケンスタイン（Ｆｒｅ
ｃｋｅｎｓｔｅｉｎ）等〔カルシウムアンドザハート（
Ｃａｌｃｉｕｍ ａｎｄ ｔｈｅ ｈｅａｒｔ），（ｅ
ｄ． Ｐ．Ｈ−ａｒｒｉｓ ａｎｄ Ｌ．Ｏｉｅ ），
アカデミックプレスＰＰｌ３５（１９７１）〕により提
唱された名称で、Ｃａ＋＋と競合的に拮抗することによ
り、平滑筋、特に血管平滑筋、心筋の収縮を抑制する作
用を指す。

現在迄にカルシウム拮抗作用を有する薬剤として知られ
ている化合物にはニフエジピン、ジルチアゼム、ベラパ
ミール、プレニラミン等が有る。

〔カルシウム拮抗作用については、アルツナイミツテル
ーフオルシュング（Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏ−
ｒｓｃｈｕｎｇ）、第２２巻、第２２頁、１９７２年お
よびザ・ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファーマコ
ロジー（Ｔｈｅ Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、第２５巻、第３８３
頁、１９７５年およびプフリーゲルス・アルチーフ（Ｐ
ｆｌｕｇ−ｅｒｓ Ａｒｃｈｉｖ）、第３０７巻、第２
５頁、１９６９年を参照のこと〕。

これらは動物試験において強い冠血管拡張作用及び降圧
作用が認められ〔例えばアルツナイミツテルーフオルシ
ュンク（Ａｒｚｎ−ｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈｕ
ｎｇ）、第２１巻、第１３３８頁、１９７１年およびア
ルツナイミツテルーフオルシュンク（Ａｒｚｎｅｉｍｉ
ｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ） ）第２２巻、第１頁
、１９７２年を参照のこと〕、更に、臨床試験において
抗狭心症薬としての有用性が確認され〔例えば、心臓、
第３巻、第１３２５頁、１９７１年およびメテイツイニ
ツシエ・ヴエルト（Ｍｅｄｉｚｉｎｉｓｃｈｅ Ｗｅｌ
ｔ）、第２６巻、第１８４７頁、１９７５年、およびポ
スト・グラシユエイト・メディカル・ジャーナル（Ｐｏ
ｓｔ−Ｇｒ−ａｄｕａｔｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒ
ｎａｌ）、第５２巻、第１４３頁、１９７６年およびブ
リティッシュ・ハート・ジャーナル（Ｂｒｉｔｉｓｈ
Ｈｅａｒｔ Ｊｏｕｒｎ−ａｌ）第３６巻、第１００１
頁、１９７４年およびアルツナイミツテルーフオルシュ
ング（Ａｒｚｎｅ ｉｍ−ｉｔｔｅｌ Ｆｏｒｓｃｈｕ
ｎｇ ）、第２７巻、第８７８頁、１９７７年を参照の
こと〕、又、降圧剤または不整脈症治療剤としての有用
性が示されている〔例えば、ジャパニーズ・ハート・ジ
ャーナル（Ｊａ−ｐａｎｅｓｅ Ｈｅａｒｔ Ｊｏｕｒ
ｎａｌ）、第１３巻、第１２８頁、１９７２年およびジ
ャパニーズ・ハート・ジャーナル（Ｊａｐａｎｅｓｅ
Ｈｅａｒｔ Ｊｏｕｒｎａｌ）、第１７巻、第４７９頁
、１９７６年およびアルツナイミツテルーフオルシュン
グ（Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔ−ｅｌ Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ
）、第２０巻、第１３１０頁、１９７０年および診療と
新薬、第１４巻、第７６１頁、１９７７年および臨床と
研究、第５４巻、第２４１頁、１９７７年を参照のこと
〕。

以上の文献から明らかな様に、カルシウム拮抗剤は、臨
床的に、虚血性心疾患特に狭心症および不整脈症の治療
剤、抗高血圧剤として極めて有用な薬剤である。

ところで現在迄に知られているカルシウム拮抗剤は、比
較的に毒性が強い、化学的に不安定である、あるいはカ
ルシウム拮抗作用が比較的に弱い等の欠点を有している
。

本発明者らは、多数のペンゾチアゾールホスホン酸エス
テル誘導体を合成し、その薬理作用を検討した結果、意
外にも下記式（Ｉ）、 式中、Ｒ 又は である、 で表わされる化合物が、強いカルシウム拮抗作用を有し
、しかも非常に低毒性で、虚血性心疾患治療剤または抗
高血圧剤として極めて優れていることを見出した。

上記式（１）の本発明の薬効化合物は４−（ベンゾチア
ゾール−２−イル）ペンジルホスホン酸ジエチルー又は
ジイソプロピルーエステル、或は１−（ベンゾチアゾー
ル−２−イル）−４−ジエトキシ−又はジイソプロポキ
シ−ホスフイニルメチルベンゼンと呼称することができ
るが、本明細書においては以下後者の命名法に従って本
発明化合物を呼ぶこととする。

米国特許第３，５８６，６７３号には、下記式（Ａ）式
中、ＸおよびＹは同一でも異ってもよく、−ＮＲ１−（
Ｒ１は水素原子、アルキル基又はアリール基）、−０−
又は−Ｓ−であり、ＱおよびＺは同一でも異ってもよく
、水素原子、アルキル基、アルキレン基、アルコキシ基
、アリール基、アリールオキシ基、ハロゲン原子、シア
ン基又はスルホニル基である、 で表わされるスチルベン系化合物が螢光増白剤として有
用であること、そして之等の螢光増白剤の合成中間体と
して下記式（Ｂ）、 式中、Ｍは−ＣＯＯＲ２（Ｒ２は水素原子、アルキル基
又はアリール基）又は ＱおよびＸの定義は上記と同じ、 で表わされ化合物が記載されている。

しかし、上記米国特許には、上記式（Ｂ）で表わされる
化合物の生理学的又は薬理的な性質については何等記載
されていず、さらに上記式（Ｂ）で表わされる化合物群
のうち、ベンゾチアゾール誘導体に属するものとして具
体的に開示されているものは、ａ．４−（６′−ブロモ
−２′−ペンゾチアゾール）ペンジルホスホン酸ジエチ
ルエステル； ｂ．４−（６′−エチルスルホニル−２′−ペンゾチア
ゾール）ペンジルホスホン酸ジエチルエステル の２化合物のみである。

以下、本発明について説明する。

本発明の式（Ｉ）の化合物は、例えば、下記反応式に示
すとおり、１−（ペンゾチアゾール−２−イル）−４−
ブロモメチルベンゼンと亜リン酸トリエチルエステルま
たは亜リン酸トリイソプロビルエステルを反応させて製
造される。

上式中でＲの定義は前記のとおりである。

上記反応は、ブロム化合物に対して亜リン酸トリエステ
ルの過剰を使用し、無溶媒で１２０〜１７０℃好ましく
は１３０〜１６０℃に、１０〜６０分間、通常１０〜２
０分間加熱することにより実施することができる。

次に、式（Ｉ）の本発明の薬効化合物の薬理作用に関す
る実験結果を示す。

（１）カルシウム拮抗作用 体重３５０−４５０ｇの雄性モルモットを撲殺後、約２
ｃｍの摘出結腸紐を作製してマグヌス（Ｍａｇｎｕｓ）
法により試験した。

結腸紐をマグヌス槽〔Ｃａ＋＋を含まないロック（Ｌｏ
ｃｋｅ）液、２５±２℃、空気通気〕の中に懸垂し、そ
の収縮反応を等張性トランスジューサーを介して下記の
方法に従って測定した。

まず脱Ｃａ＋＋紐に、６×１０−３ｇ／ｍｌのＫ＋の存
在下、０．１〜１００ｍＭのＣａ＋＋（具体的にはＣａ
Ｃｌ２溶液）を累積的に添加してＣａ＋＋による用量−
収縮曲線を求めたのち、再び脱Ｃａ＋＋して被検化合物
存在下にＣａ＋＋による用量−収縮曲線を求め、この反
応の違いから被検化合物のカルシウム拮抗作用のＰＡ２
を算出した。

被検化合物の濃度は、ｌ−（ベンゾチアゾール−２−イ
ル）−４−ジエトキシホスフイニルメチルベンゼンの場
合３×１０−８ｇ／ｍｌ、１−（ペンゾチアゾール−２
−イル）−４−ジイソプロポキシホスフイニルメチルベ
ンゼンの場合１×１０−６ｇ／ｍｌ、又、ジルチアゼム
の場合１×１０−７ｇ／ｍｌである。

第１〜第３図に、１−（ペンゾチアゾール−２−イル）
−４−ジエトキシホスフイニルメチルベンゼン（第１図
）、１−（ペンゾチアゾ−ル−２−イル）−４−ジイソ
プロポキシホスフイニルメチルベンゼン（第２図）、及
びジルチアゼム（対照薬、第３図）をそれぞれ被検化合
物として用いた場合の用量一収縮曲線を、又第１表にそ
れら化合物のカルシウム拮抗作用（ＰＡ２）を示した。

なお、第１〜第３図に共通して、曲線１及び２はそれぞ
れ被検化合物添加時及び無添加（コントロール）の用量
一収縮曲線を表わし、又縦軸は最大収縮量に対する収縮
率（％）、横軸はＣａ＋＋の濃度（ｍＭ）を表わす〔医
薬品開発基礎講座■、薬効の評価（Ｉ）、薬理試験法＜
中＞（地人書館、昭和４９年１２月２５日）７４１〜７
４３頁および７６３〜７７４頁〕。

第１表に示されるように、本発明の薬効化合物はジルチ
アゼム（対照）と同程度のカルシウム拮抗作用を示し、
しかも安全有効率（効力比／毒性比）において遥かに優
れている。

（２）心臓および血管系に対する作用 （イ）モルモット摘出心臓における冠潅流量増加作用 体重４００〜５００ｇの雄性モルモットを撲殺後、すば
やく開胸し、大動脈起始部にカニューレを挿入した後、
心臓を摘出した。

この摘出心臓をランゲンドルフ（Ｌａｎｇｅｎｄｏｒ−
ｆｆ）法に従い、液温３４±１℃、灌流圧６０ｃｍＨ２
Ｏの条件下に、９５％Ｏ２と５％ＣＯ２の混合ガスを通
気したクレブス−ヘンセライト（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓ
ｅｌｅｉｔ）液で灌流し、これに被検化合物を注入して
、注入前後の冠血管潅流量（冠潅流量）を測定し、冠潅
流量増加率を求めた。

冠潅流量は、大動脈起始部に挿入したカニューレの上部
に体外プローブ（日本光電ＦＢ）を装置して、矩形波電
磁流量計（日本光電、ＭＦ−２６）で測定し、多用途監
視装置（日本光電、ＲＭ−８５）に記録した。

被検化合物は、プロピレングリコールで１００γ／ｍｌ
の濃度に調製し、この溶液を０．１ｍｌ投与した。

注入速度は０．１ｍｌ／分とした（医薬品開発基礎講座
Ｖ、薬効の評価（Ｉ）、薬理試験法＜中＞（地人書館、
昭和４９年１２月２５日）５５３〜５５５頁）。

上記実験の結果を第２表に示す。

第２表に示すように、本発明の薬効化合物は著るしい冠
潅流量増加作用を示し、このことは虚血性心疾患に有効
であることを示す。

（ロ）イヌ静脈内投与における冠血流増加作用、心拍数
減少作用および血圧降下作用 体重１１〜２４ｋｇのイヌを、ベントバルビタールナト
リウム〔３５ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ（腹腔内投与）〕で麻酔
し、人工呼吸下に右第４肋骨を切除して開胸し、心のう
膜を切開して心臓を露出した。

冠静脈洞血液流は右心耳より冠静脈洞に挿入したモラピ
ツツカニューレ茶電磁流量計（日本光電、ＭＦ−２６）
に接続し測定した。

流出した血液は、ゴム管を介して大腿静脈に還流した。

血圧は、大腿動脈に挿入したカニューレを圧力トランス
ジューサー（日本光電、ＭＰＵ−０．５）に接続して、
冠血流と共に多用途監視装置（日本光電、ＲＭ−８５）
に記録した。

心拍数は心電図より算出した。

被検化合物は、イヌ血清に溶解もしくは懸濁し大腿静脈
内に投与した。

以上において本発明の薬効化合物及びジルチアゼム（対
照薬）をそれぞれ被検化合物として用い、それら化合物
投与前後の冠静脈洞流出血量増加率（第３表）、血圧変
動（第４表）および心拍数変動（第５表）を測定した。

第３表に示されるように、本発明の薬効化合物はこの種
の薬剤として強力な作用を示すジルチアゼムよりも低い
が、それでも十分な冠静脈洞流出血液量増加作用を示し
、有効安全率を考慮するとジルチアゼムよりも虚血性心
疾患治療剤として適している。

第４表に示されるように、本発明の薬効化合物は緩和な
血圧降下作用を示し、有効安全率において優れており、
高血圧症に対する緩和な予防、治療剤として適している
。

第５表に示されるように、本発明の薬効化合物は適度に
心拍数を減少させ、このことは心臓の負担を軽減するの
で虚血性心疾患の治療に寄与する。

（ハ）抗不整脈作用 体重３００〜５５０ｇのＨａｒｔｌｅｙ系雄性モルモッ
トを１群５匹として用いた。

Ｕｒｅ−ｔｈａｎ（１．５ｇ／ｋｇｉ．ｐ．）麻酔下に
頚静脈内へ１５μｇ／ｍｌＯｕａｂａｉｎを持続注入し
て不整脈を誘発させた。

心電図上で安定した心室期外収縮あるいは心室性頻拍が
出現するのを確認した後、エタノール／ポリエチレング
リコール４００／生理食塩液が１５／１５／７０の容積
比の混液に溶解した被検化合物を、大腿静脈より投与し
て、異常波から正常洞性調律への回復を指標にして被検
化合物の不整脈改善効果を判定した。

被検化合物投与後心電図が異常波から５分以上の安定で
連続した洞性調律へ回復した場合を不整脈改善効果陽性
とし、抑制発現率に基づいて５０％の例に改善効果が認
められる被検化合物の用量（ＥＤ５０）をＬｉｔｃｈｆ
ｉｅｌｄ ＆ Ｗｉｌｃｏｘｏｎ法に従って求めた。

第６表に示されるように、本発明の薬効化合物は極めて
強い抗不整脈作用を示す。

（３）急性毒性 一群５匹のマウス（ｄｄＹ系、雄、体重２０±２ｇ）を
用いて、 １−（ペンゾチアゾール−２−イル）−４−ジエトキシ
ホスフイニルメチルベンゼン、１−（ペンゾチアゾール
−２−イル）−４−ジ−イソプロポキシホスフイニルメ
チルベンゼン ジルチアゼム（対照）、 の３化合物について腹腔内投与における急性毒性（ＬＤ
５０）を調べた。

各化合物を０．５％カルボキシメチルセルロース溶液に
懸濁して復腔内に投与し７２時間以内の死亡数からＬＤ
５０値をフィル（Ｗｅｉｌ）法で算定した。

結果を第７表に示す。第７表に示されるように、本発明
の薬効化合物は極めて低毒性である。

本発明の虚血性心疾患治療または抗高血圧剤は、本発明
の薬効化合物（Ｉ）に通常の製剤化手段を適用すること
によって容易にこれを得ることができる。

例えば、経口投与用であれば、本発明の薬効化合物（Ｉ
）を単独で又は乳糖、でんぷん、結晶セルロース、カオ
リン、炭酸カルシウム、タルク等の通常医薬に用いられ
る担体とともに常法に従い錠剤、顆粒、細粒、散剤とす
るか、もしくはこれら顆粒、散剤を適宜カプセルに充填
しカプセル剤とすればよい。

又、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム等の水
溶液に懸濁してシロップ剤とすることができる。

又化合物（Ｉ）をそのままポリオキシエチレンヒマシ油
等の非イオン性界面活性剤と共に水に溶解し、注射剤と
することもできる。

更にカカオ脂の様な植物性飽和脂肪酸グリセリドととも
に常法に従い座剤とすることもできる。

製剤中の化合物（１）の量は剤型により異なるが、例え
ば経口で投与する場合は、抗狭心症効果および抗不整脈
効果を期待する場合も抗高血圧効果を期待する場合も通
常は１日当り１ｍｇ〜５ｍｇ／ｋｇ体重投与できるよう
なものであれば良い。

実際の投与は経口で行なう場合は患者の状態により異な
るが一般に化合物（１）として１日量１〜〜５ｍｇ／ｋ
ｇ体重すなわち体重５０ｋｇの成人で５０〜２５０ｍｇ
、より好ましくは５０ｍｇ〜１００ｍｇを３回に分け内
服することにより好結果を与える。

以下、製造例及び実施例を挙げて本発明をさらに具体的
に説明するが、これらはあくまで例示であって本発明を
何ら限定するものではない。

製造例 ｌ １−（ペンゾチアゾール−２−イル）−４−ジエトキシ
ホスフイニルメチルベンゼンの合成（１）４−（ベンゾ
チアゾール−２−イル）トルエンの合成 １２５ｇ（１モル）のｏ−アミノチオフエノールと１３
６ｇ（１モル）のｐ−トルイル酸及び６００ｇのポリリ
ン酸を混合し、窒素気流下１７０〜２００℃で４時間攪
拌し、反応液を１００℃迄放冷した後５ｌの水に投入し
た。

これに濃水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ５とした
後、析出した結晶をろ取すると、４−（ペンゾチアゾー
ル−２−イル）トルエンの粗結晶２２０ｇが得られた。

これをｎ−ヘキサン７００ｍｌより再結晶して無色プリ
ズム状品の４−（ペンゾチアゾール−２−イル）トルエ
ンの精製品１７２ｇを得た。

融点８４〜８５℃。（２）４−（ペンゾチアゾール−２
−イル）プロモメチルベンゼンの合成 得られた４−（ペンゾチアゾール−２−イル）トルエン
４５ｇ（０．２モル）を１０００ｍｌの乾燥四塩化炭素
に溶解し、３５．６ｇ（０．２モル）（７）Ｎ−プロモ
コハク酸イミドおよび触媒量の過酸化ベンゾイルを加え
た。

１２時間加熱還流した後、反応液を室温迄放冷し析出し
たコハク酸イミドをろ別し、Ｅ液を減圧乾固して粗結晶
５５ｇを得た。

これをシクロヘキサン１５００ｍｌより再結晶すると無
色リン片状晶の精製４−（ペンゾチアゾール−２−イル
）ブロモメチルベンゼン４１ｇが得られた。

融点１２０〜１２５℃。

（３）１−（ベンゾチアゾフル−２−イル）−４−ジエ
トキシホスフイニルメチルベンゼンの合成得られた４−
（ペンゾチアゾール−２−イル）プロモメチルベンゼン
６．０８ｇ（０．０２モル）と１０ｍｌの亜リン酸トリ
エチルエステルを窒素気流下１３０〜１６０℃で１５分
間反応した後反応液を室温迄放冷し析出した結晶をｎ−
ヘキサンより再結晶すると無色板状晶の１−（ベンゾチ
アゾール−２−イル）−４−ジエトキシホスフイニルメ
チルベンゼン６．６５ｇ（収率９２％）が得られた。

融点９６．０〜９７．０℃。製造例 ２ １−（ベンゾチアゾール−２−イル）−４−ジイソプロ
ポキシホスフイニルメチルベンゼンの合成 ４−（ベンゾチアゾールー２−イル）ブロモメチルベン
ゼン６．０８ｇ（０．０２モル）と１０ｍｌの亜リン酸
トリイソプロビルエステルを、製造例１の場合と同様に
反応させ、同様に処理して無色リン片状の目的化合物１
−（ベンゾチアゾール−２−イル）−４−ジイソプロポ
キシホスフイニルメチルベンゼン５．８４ｇ（収率７５
％）を得た。

融点１２１．０〜１２２．０℃。

以下本発明の薬効化合物の製剤例を１−（ペンゾチアゾ
ール−２−イル）−４−ジエトキシホスフイニルメチル
ベンゼンについて示すが、１−（ベンゾチアゾール−２
−イル）−４−ジイソロポキシホスフイニルメチルベン
ゼンについて同様の処方で製剤化することができる。

実施例 １ 錠剤 操作：１一（ペンゾチアゾール−２−イル）−４−ジエ
トキシホスフイニルメチルベンゼン、乳糖、トウモロコ
シデンプンを上記割合で含む混合物を水と練合し顆粒と
した。

乾燥後、ステアリン酸マグネシウムと混合して１錠１６
０ｍｇの錠剤に打錠した。

実施例 ２ カプセル剤 実施例１におけると同じ成分を同分量とり、これを混合
して混合末とした後１６０ｍｇずつ４号硬カプセルに充
填してカプセル剤とした。

実施例 ３ 顆粒剤 操作：１−（ペンゾチアゾール−２−イル）−４−ジエ
トキシホスフイニルメチルベンゼン、マンニット、乳糖
を上記割合で混合し、これをヒドロキシプロピルセルロ
ースの水溶液と練合したのち造粒し、乾燥して顆粒剤と
した。

実施例 ４ シロップ剤 操作：上記成分を順次加え、水で全量１００ｍｌとし１
−（ペンゾチアゾール−２−イル）−４−ジエトキシホ
スフイニルメチルベンゼンを１ｍｌ中１０ｍｇ含むシロ
ップ剤とした。

実施例 ５ 座 剤 操作：両成分を４０℃に加温しながら混合し、１．７５
ｍｌ容塩化ビニル製座剤コンテナーに充填成型して座剤
とした。

【図面の簡単な説明】

第１〜第３図は、本発明の薬効化合物及び対照薬のカル
シウム拮抗作用を示す用量−収縮曲線図であり、第１図
は１−（ペンゾチアゾール−２−イル）−４−ジエトキ
シホスフイニルメチルベンゼン、第２図は１−（ペンゾ
チアゾール−２−イル）−４−ジイソプロポキシホスフ
イニルメチルベンゼン、第３図はジルチアゼム（対照薬
）に関するものである。 １：被検化合物添加、２：被検化合物無添加（コントロ
ール）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 有効成分として下記式（Ｉ）： 式中、Ｒは または で ある、 で表わされる化合物を含有することを特徴とするカルシ
   ウム拮抗作用に基づく虚血性心疾患治療または杭高血圧
   剤。 ２ 剤型がカプセル剤、錠剤、細粒剤、顆粒剤、散剤、
   もしくは液剤である特許請求の範囲第１項記載の虚血性
   心疾患治療または抗高血圧剤。