JPS6122080A - インドリンおよび２−インドリノン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、インドリンおよび２−インドリノン類に関す
る。更に詳しくは１本発明は一般式：〔式中、ｋａは水
素またはメチル； Ｂ　＝　Ｃりは０＝ＣぐまたはＨ２Ｃ＜　ＨＲｌは水素
、ＣＩ　　Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、メ
チル−またはエチル−スルホニル、または、フェニル環
がハロゲン、Ｃ，−Ｃ４アルキル、メトキシまたはエト
キシのうちから選択される１〜３個の置換基で置換され
ていることもあるベンゾイル； Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ２２アルキル、ヒドロキシ−置換
Ｃ１−Ｃ５アルキル、カルバモイル−置換Ｃ１−０１１
アルキル、ナフチルオキシ−メチルまたは一エチル、オ
キソ−置換Ｃ１−Ｃ１１アルキル、またはＲ７に８Ｎ−
（ＣＨ２）ｎ−（Ｒ７およびＲ８ははそれらが結合し、
ている窒素原子とともにピロリジン、ピペリジン、モル
フォリン、ピペラジンまたはＮ−メチルピペラジン環を
形成していてもよく、ｎは２または３である）； に３は水素； Ｒ，ｉ　は水Ｘ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシメチ
ルマタはＣ２−Ｃ４アルカノイルオキシメチル逼Ｒ５は
水素またはＣ１、０４アルキルを表わすが：またはに３
はＲ４およびＲ５の一方と結合を形成することもあり； に６は水素またはメチルを表わす〕 で示される化合物または薬学上許容されるその塩を提供
するものである。

一般式ｔＩｌのピリダジノン誘導体は、強力で、持゛　
続性があり、経口投与で有効な陽性変力剤であり、血圧
および心拍数に対しては最少の作用しか有しない。

従来技術 強心配糖体および交感神経興奮アミンは、うっ血性、し
不全の治療に用いられる基本的な変力剤である。強心配
糖体（とくにジギタリス〕は、最も頻繁に処方される薬
物の一つであるか、治療指数が低く、吸収が一定でない
というような多くの欠点があり、致命的な不整脈および
有害な薬物−薬物相互作用に関係している。加えて、多
くの患者がこれらの薬物に感受性がないか、毛≠＋目−
Ｆ中÷〒抗治療性（耐性）を示すようになる。ドパミン
やエピネフリンのような交感神経興奮アミンは、陽性変
時性作用、不整脈性を有し、経口投与で有効でないため
に、用途が限定されている。

最近、新規な変力剤が発見された。これらは、アメリカ
特許第４．３５３，９０５　、　４，３６１，５６３　
。

４．３０４，７７７、および４．４０４．２０３号に開
示″されたジヒドロピリダジノン誘導体を含み、麻酔さ
れたイヌおよびネコの・Ｄ筋収縮を増強させる。その他
のピリダジノン誘導体は強・ｂ薬、抗高血圧Ｕよび抗血
栓症薬として有効であることが、例えばアメリカ特許第
４’２５８１８５号に記載されている。

発明の構成および目的 本発明化合物の好ましい置換基は前出の一般式％式％ 一方が水素； （ｄ）ＲおよびＲ５の処方が水素またはメチル；および ［ｅ）Ｘ’−６が水素 である化合物群である。特に好ましいものは、３．３−
ジメチル−５−（１，４，５，６−テトラヒドロ−６−
オキソ−３〜ピリダジニル）−２−インドリノンおよび
３．３−ジメチル−５−（１，４，５，６−テトラヒド
ロ−４−メチル−６−オキソ゛　−３−ピリダジニル〕
−２−インドリノン、およびそれらの薬学上許容される
塩である。

次の定義は、本出願中で使用される種々の用語に関する
ものである。

「Ｃｌ−Ｃ２２アルキル」とは、炭素数１〜２２−　　
　　　　　　　、　　　　　の直鎖状または分校状脂肪
族基をさし、メチル、エチル、プロピル、インプロピル
、ブチル、インブチル、渡−ブｆ　／ｌ／、ｔｃｒｔ　
−７’チル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル
、ノニル、デシル、ペンタデシル、オクタデシル、エイ
コシル、およびドコンルを包含する。本用語は「Ｃニー
Ｃ３アルキル」、ｒＣｌ−Ｃアルキル」および「Ｃ１−
０１１アルギル」を包含している。

「Ｃ２−Ｃ４γルカノイル」という用語は、アセチル、
プロピオニル、またはブチリルをさす。「Ｃ２−Ｃ４ア
ルカノイルオキシメチル」とは、アセトキシメチル、プ
ロピオニルオキシメチル、またはブチリルオキシメチル
をさす。「ノ１０ゲン」とは、フッ素、塩素または、臭
素をさす。

本発明化合物は、当業者に知られているいくつかの方法
で合成できる。いくつかの本発明化合物は、変力剤とし
ての利用に加えて、別の本発明化合物の中間体としても
有用である。このような分子内変換は、当業者にはよく
知られているエステル、化、アルキル化、アシル化、ス
ルホン化、脱水素化、またはそれらの関連反応を適当に
続けることにより行なわれる。例えば、ｋ□が水素の化
合物は、アルキル化、アシル化、またはスルホニル化さ
れて、先に定義したようなに０がアルキル、アルカノイ
ル、ベンゾイル、またはスルホニルである本発明化合物
とすることができる。同様に、化合物（ＩＩのカルボニ
ル誘導体（Ｂ＝Ｃ＼がＯ−Ｃ〈〕は、当業者に知られた
標準的な還元法により還元してメチレン化合物（Ｂ＝ｃ
＼はＩ−１２Ｃ＼）とすることができる。

化合物（Ｉｌの好ましい製法は、塩化アルミニウムのよ
うなルイス酸の存在下、および非反応性溶媒（例えば、
１．１．２．２−テトラクロロエタンのようなハロゲン
化アルカン、ジメチルホルムアミドのようなジアルキル
ホルムアミドなど〕の存在下での適当なＮ−置換インド
リンまたは２−インドリノンｆｎｌと、マレイン酸また
はコハク酸無水物誘導体器）を反応させることであり、
その概要を以下の反応式１１＋に示す。

反応式（■）： ■ 本反応は標準的なフリーデル−クラフッのアシル化法で
あり、約２５℃から反応混合物の還流温度（例えば約１
５０℃〕までの温度で行なわれた場合、一般に約２４時
間で完了する。本反応によりｔ−ケト酸■が得られ、こ
の生成物を溶媒非存在下、またはそれが好ましい場合に
は、水、アルコール、テトラヒドロフラン、トルエン、
ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒の存在下、約２
０℃から反応混合物の還流温度にいたる温度で、一般式
Ｒ２ＮＨＮＨ２の化合物またはその水和物と反応させて
式（Ｉ）の化合物を得る。

Ｒ２が水素の化合物（ＩＩは、さらに一般式Ｒ２Ｙ（Ｙ
はハロゲンまたはスルホン酸ニスチル基のような脱耐基
〕のアルキル化剤でアルキル化され、別の化合物（Ｉｌ
に変換され得る。アルキル化は、不活性有機溶媒中で脱
酸剤の存在下、０〜１００℃の温度で１〜１０時間行な
われることが望ましい。

Ｒ３および、Ｒ４およびに５の一方か一緒になって結合
を形成している化合物（Ｉ）は、Ｒ３およびＲ４および
Ｒ５の一方が水素である化合物（Ｉｌを脱水素化して合
成することができる。本反応は、臭素または塩素のよう
な脱水素化剤を用い、約０〜１００℃の温度で、要すれ
ば不活性溶媒の存在下で行なわれ得る。

中間体（ＩＩ［ｌが非対称の場合、アシル化により２つ
の生成物が生成する可能性がある。このような場合、Ｘ
が臭素または塩素、ｋが例えばＣ，−Ｃ４アルキル、好
ましくはメチルまたはエチルである中間体（Ｖ）： により、化合物（ロ）を標準的なアシル化条件の下でア
シル化すると、前述の方法でｔＩ）（Ｒ２＝Ｈ）に変換
され得る中間体＋ＩＩＩ＋のエステル誘導体が得られる
。

［１１１から（Ｉｌへの他の変換方法は一般的にアメリ
カ特許第４．２５８，１８５＝に開示されている。

中間体（［１、側、およびｔｅｌおよび他の必要な試薬
は、市販のものから入手可能であり、または文献に記載
されたものであり、あるいは文献記載の方法または次の
例に記載の方法によって合成できる。

３−メチル−および３，３−ジメチル−２−インドリノ
ン（（■）、Ｂ、＝Ｃ＼はｏ＝ｃ＼およびＲ１＝　Ｈ）
の好ましい製法は、オキシイトールを好ましくはｎ−ブ
チルリチウムのような強塩基をそれぞれ１モルまたは２
モル当量と不活性溶媒で処理し、次ハで好ましくは、ヨ
１り化メチルのようなハロゲン化メチルをそれぞれ１ま
たは２当鼠を加える方法である。驚くべきことに、アル
キル化は伏素原子にだけ起こり、Ｎ−アルキル化は起こ
らない。

別法として、３−メチル−および３，３−ジメチ゛ルー
２−インドリノンは、アニリンを標準的なアシル化の条
件下で臭化α−ブロモ酸（Ｖｌｌで処理し。

°生成したアミド（社）をさらに非反応性溶媒（好まし
くは塩化メチレン〕中てルイス酸（特に塩化アルミニウ
ム）で処理して閉環させて式（Ｈｌ（ｍ＝ｃりは０＝Ｃ
ぐおよびに□はＨ）の化合物を得ることができる。

および に□はＨ） Ｒａ　、　Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の定′義に応じて、一
般式（ＩＩの化合物は立体異性体として存在することが
あり得る。本発明はある特定の異性体に限定されるもの
ではなく、化合物ｉ１１のすべての可能な個々の異性体
およびラセミ体を含んでいる。

薬学的に許容できる本発明の酸付加塩は、脂肪族上ノー
およびジ−カルボン酸、フェニル−置換アルカン酸、ヒ
ドロキシ−アルカン酸および一アルカンニ酸、芳香族酸
、脂肪族および芳香族スルホン酸などのような有機酸か
ら誘導される塩だけでなく、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸
、臭化水素酸。

ヨ１り化水素酸、亜リン酸のような無機酸から誘導され
る塩をも含む。薬学的に許容できる本発明の典型的な塩
は、次の塩を含む。すなわち、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫
酸水素化物、亜硫酸塩、亜硫酸水素化物、硝酸塩、リン
酸塩、リン酸−水素化物。

リン酸二水素化物、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化
物、臭化物、ヨウ化物、フッ化物、酢酸塩。

プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル
酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸ｄ、ヘプタン酸
塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハ
ク酸塩、スペリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マ
レイン酸塩、マンデル酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、
ヘキシン−１％６−二°酸塩、安息香酸塩、クロロ安息
香酸塩、メチ７Ｃ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒ
ドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩
、テレフタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンス
ルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、−ｊ−シレ
ンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン
酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒド
ロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩
、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタ
レン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸
塩および類似の塩。好ましい本発明の塩は、無機酸（特
に塩酸〕から誘導される塩である。

従って、本発明は先に定義した化合物［１１の製法を提
供するものであって、該方法は ｔａ＋一般式： の化合物を、一般式Ｒ２Ｎ１−ｊＮＨ２の化合物と反応
させるか。

ｆｂｌ化合物（ＩＩ（Ｒは水素）を、一般式Ｒ２Ｙ（Ｙ
は脱離基）のアルキル化剤によってアルキル化するか、 ｔｃ＋化合物（Ｉｌ（Ｒ３および、Ｒ４およびＲ５の一
方が水素〕を脱水素化するか、所望により＋ｄ１反応生
成物を塩化することを特徴とするものである。

次の実施例で本発明化合物の製法をさらに説明する。実
施例は単に説明であって１本発明の範囲を限定するもの
ではない。

実施例１ ３．３−ジメチル−５−（１，４，５％６−テトラヒド
ロ−６−オキソ−３−ピリダジニル〕−２−インドリノ
ン Ａ、３．３−ジメチル−５−（４−ケトブタン酸）−２
−インドリノンの製造 無水塩化アルミニウム２２．０９にジメチルホルムアミ
ド（３，６πｌ）を流加した。その結果、元部し、スラ
リー（泥状物）の温度は室温から４０℃に上がった。こ
のスラリーに、コバ“り酸無水物（１，６５ｇ）および
３，３−ジメチル−２−インドリノン（２，６７ｇ〕の
混合物を加えた。混合物を４０℃で１時間、さら（こ９
０℃で２．５時間攪拌した。反応混合物を氷４００ゴに
ゆっくりと注いた後、ａ塩酸５０＋ｇＪを加えた。混合
物を１晩冷却し、沈殿をろ取した。生成物をジメチルホ
ルムアミド／水から再結晶し、オフホワイト（灰色がか
った白）の粉末として所望の副題の中間体３．６ｇを得
たＯ Ｂ、　　３．３−ジメチル−５−（１，４，５，６−テ
トラヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジニノリー２−イ
ンドリノンの製造 無水エタノール２５０　ｍｌ中の、上記実施例１（Ａ）
による中間体のスラリ３．６ｇにヒドラジン水和物１．
８ゴを加えた。反応混合物を１６時間加熱還流した後室
温に冷却し、生成した沈殿をろ取した。

ジメチルホルムアミド／水から結晶化させ、白色粉末と
して所望の標題化合物１．８＆を得た。融点〉３００℃
。

元素分析　〔Ｃ工４Ｈ□５Ｎ３０□〕 ＣＩ−Ｉ　　　　　　　　　Ｎ 理論値：　　６５．３６　　５．８８　　１６．３３実
測値：　　６５，１４　　５．７６　　１６．０５実施
例１記載の製法または一般に当業者に知られた他の方法
によって以下の化合物を合成できる。

３．３−ジメチル−５−（ｌ、４，５．６−チトラヒド
ロー４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）−２
−インドリノン。

３．３−ジメチル−５−（１，６−シヒドロー６−オキ
ソー３−ピリダジニル）−２−インドリノン。

３．３−ジメチル−５−（１，４，５，６−テトラヒド
ロ−６−オキソ−３−ピリダジニル）インドリン。

１−アセチル−３，３−ジメチル−５−（１゜４．５．
６−チトラヒドロー４．４−ジメチル−６−オキソ−３
−ピリダジニル）−２−インドリノン。

１−インプロピル−３，３−ジメチル−５−（１，４，
５，６−テトラヒドロ−１−オクチル−４−ヒドロキシ
メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル〕−インドリン
。

１−（４−クロロベンゾイル）−３，３−ジメチル−５
−〔１，６−シヒドロー１−（３−ピペラジノプロピル
〕−６−オキソ−３−ピリダジニル〕−インドリン。

１−メチルスルホニル−３，３−’；メチルー５−〔１
，４，５，６−チトラヒドロー１−（２−ナフチルオキ
シメチル〕−４−エチル−４−メチル−６−オキソ−３
−ピリダジニル〕インドリン′。

１−（３−メトキシ−４−メチルベンゾイル）−３，３
−ジメチル−５−〔１，６−シヒドロー４−ブチル−６
−オキソ−３−ピリダジニルクー２−インドリノン。

１−イソブクノイル−３，３−ジメチル−５−（１，４
，５，６−チトラヒドロー４−メチルー４−プロパノイ
ルオキシメチル−６−オキソ−ピリダジニル）−インド
リン。

１−イソプロピル−３，３−）メチル−５−〔１，６−
シヒドロー１−（４−カルバモイルヘキシル）−４−エ
チル−６−オキソ−３−ピリダジニル〕インドリン。

３．３−ジメチル−５−（１，４，５，６−チトラヒド
ロー１，４．４−！−リメチルー６−オキソー３−ピリ
ダジニル）−２−インドリノン。

ｌ−メチルスルホニル−３％３−ジメチル−５−（ｌ、
６−シヒドロー１−（４−オキソオクチル）−６−オキ
ソ−３−ピリダジニル〕インドリン。

および、 １−エチル−３，３−ジメチル−５−〔１，４゜５．６
−チトラヒドロー１−〔３−ヒドロキシプロピルクー４
−ブチル−６−オキソ−ピリダジニルクー２−インドリ
ノン。

実施例２ １．３，３−トリメチル−５−（１％４．５．６−テト
ラヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジニル〕−２−イン
ドリノン Ａ、１．３．３−）ジメチルオキシンドールの製造 オキシンドール（３０，０１のジメチルホルムアミド＜
３００ｖｒｌ）溶液に、０℃に冷却したジメチルホルム
アミド（２００＋ｚＪ）中の水素化ナトリウム（３１，
５ｉのスラリを加えた。水素の発生が止まった後１反応
混合物にヨウ化メチル（６９，９ｍ１）を加えた。混浴
物を室温で３時間攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽
出した。抽出有機物を水および飽和食塩液で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾燥した。粗生成物をシ
リカゲルを用いたクロマトグラフィーにより、赤色の油
として所望の副題の中間体３２．６１を得た。

実測値：　　７５．３７　　７．４２　　７．８０Ｂ、
　　１．３．３−トリメチル−５−（４−ケトブタン酸
り−２−インドリノンの製造 実施例１Ａの製法に従い、１．３．３−トリメチルオキ
シンドール（１０，０１およびコハク酸無水物Ｃ５，７
，２９）を、ジメチルホルムアミド（１２，５Ｍｅ）お
よび無水塩化アルミニウム（７６，２９）の溶解物に加
えた。反応混合物を実施例ＩＡと同様に後処理し、目的
とする副題の中間体（１１，８ｇ。

ｍ、Ｐ、Ｊ６２−１６３℃）を得た。

元素分析　（Ｃ１，■４□７ＮＯ４） ＣＨＮ 理論値二　６５４４　６．２２　　５．０９実測値：　
　６５．４５　　６，２９　　４．９９５．６−チトラ
ヒドローダキンー３−ピリダジニル）−２−インドリノ
ンの製造 実施例１Ｂの製法に従い、ｌ、３．３−トリメチル−５
−（４−ケトブタン酸）−２−インドリノン（１１，６
ｇ）およびヒドラジン水和物（５，５ｍ１）を、エタノ
ール（５００肩ｌ）中で４時間加熱還流した口 冷却すると、目的の本発明化合物Ｃ７，０ｆ／）が溶液
から沈殿し、それをろ取した（　ｍ、Ｐ、２°４７−２
４８℃〕。

元素分析　（Ｃ工、Ｉ（□７Ｎ３０□〕ＣＨＮ 理論値：　　６６．４０　　６．３２　　１５．４９実
測値：　　６６．６９　　６．０６　　１５．４２実施
例３〜８ 適当なインドロン置換体および照水物試薬を用い、実施
例１の製法に従って以下の化合物を合成した。収率は最
終段階（例えば、４−ケトブタン酸中間体とヒドラジン
の反応〕で計算した。

実施例３．１．３．３−トリメチル−５−（ｌ、４．５
．６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピ
リダジニルクー２−インドリノン。

収率６４％、ｍ、Ｐ、２２５−２２６℃元素分析　（Ｃ
□６Ｈ□９Ｎ３０□〕 ＣＨＮ 理論値：　　６７．３５　　６．７１　　１４．７３実
測値：　　６７．４５　　６．８７　　１４．６１実施
例４．３．３．７−）ジメチル−５−（１，４、５，６
−テトラヒドロ−゛６−オキソー３−ピリダジニル）−
２−インドリノン、収率９３％、ｍ、Ｐ、　　＞３０　
ｏ℃ 元素分析　（Ｃ□５Ｈ□７Ｎ３０２） Ｃ’　　　　　　Ｉ−Ｉ　　　　　　　　　Ｎ理論値：
　　６６．４０　　６．３２　　１５．４９実測値：　
　６６．４１　　６．３２　　１５．２１実施例５．３
．３．６−ドリメチルー５−（１，４，５，６−テトン
−ドロ−６−オ牛ンー３−ピリダジニル）−２−インド
リノン、収率５８％　ｍ、ｐ。

２８５℃（分解〕 元素分析（Ｃ工５Ｉ］１７Ｎ３０２） ＣＨＮ 理論値＝６６．４０　　６．３２　　１５．４９実測値
：　　６６．４３　　６．１５　　１５．６８実施例６
．３．３−　ジメチル−５−（１，４，５゜６−テトラ
ヒドロ−５−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）
−２−インドリノン、収率５９％、ｍ、Ｐ、２７３−２
７４℃ 元素分析　（Ｃ□５Ｈ□７Ｎ３０□） ＣＨＮ 理論値：　　６６．４０　　６．３２　　１５．４９実
測値：　　６６．１１　　６．２４　　１５．２５実施
例７．３．３−ジメチル−５−（１，４，５゜６−テト
ラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル
クー２−イ゛ンドリノン、収率８５％、　　ｍ、Ｐ、　
　２７３−２７６．５℃元素分析　（０１５Ｈ１７Ｎ３
°２） ＣＨＮ 理論値：　　６６．４０　　６．３２　　１５．４９実
測値：　　６５．３１　　６．３０　　１４．５０実施
例８．３−メチルー５−（１，４，５，６−テトラヒド
ロ−６−オキソ−３−ピリダジニル〕−２〜インドリノ
ン、収率７６％、ｍ、ｐ、）３００℃元素分析　（０１
３Ｈ１３Ｎ３°２〕 ＣＨＮ 理論値：　　６４．１９　　５．３９　　１７．２７実
測値＝　６３，９１　　５，５６　　１７．１２化合物
ｆＩｌは、その効力、持続性および経口投与での有効性
により変力剤として特に有用なので、心不全の治療およ
び予防に有用である。例えは。

本発明化合物は次の試験系における薬力学的作用につい
て試験した。対照化合物として、アメリカ特許第４，２
５８．１８５号に（他の名称ではあるが〕開示されてい
る、５−　（１，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキ
ソ−３−ピリダジニル）−２−インドリノン（化合物Ａ
〕および４．４−ジメチル−１，２，３，４−ｙ−トラ
ヒドロ−６−（１，４゜５．６−テトラヒドロ−６−オ
キン〜３−ピリダジニル〕キノリン−２−オン（化合物
Ｂ）についてもまた試験した。

単離−イ、コ乳頭筋における陽性変力剤活性雌性および
雄性のネコにＭｅｔｏｆａｎｅ（１，１−ジフルオロ−
２，２−ジクロロエチル・メチルエーテル、Ｐｉ　ｔ　
ｔｍａｎ　−Ｍｏｏｒｅ　）で麻酔をかけた。即座に心
臓を摘出し乳頭筋を切除してそれぞれ組織浴に懸濁した
。プラチナ製の鉤で筋の１端を組織浴の底部に取付けた
電極に固定し、簾を絹糸で５ｔａｃｈａｍの等強性圧力
変換器に接続した。洛中には下記の組成のＫｒｅｂｓ−
Ｈｅｎｓｅｌ　ｅｉ　を溶液（３６℃、酸素（９５％）
−炭酸ガス（５％）を吹込まれている）を入れた：　Ｋ
ｒｅｂｓ　−Ｈｅｎ５ｅｌｅｉｃ溶液の組成（ｍＭ）　
；　ＮａＣ１。

１１８　；　ＫＣＩ　、　、４，５；　ＣａＣｌ２．２
．５　；　ＫＨ２ＰＯ４，１、１；ＭｇＳＯ４，１，２
；　ＮａＨＣＯ３，２５；およびグルコース、１１゜ 各筋肉に１．５ｇの張力を与え基線とした。短形波（保
持時間５．Ｑ　ｒｎ　Ｓｅｃ　、、閾値電圧の２０％以
上）を鉤電極および筋肉の頂上付近に付けた第２の電＋
ｊｉヲ介して与えると１分当り１２回の収縮が起きた。

これをガラスポリグラフ上に記録した。６０分後に筋肉
が平衡状態に達してから、ペンの偏りが１０闘になる様
に、記録計のゲイン（増加）を調整した。被検薬物を、
通常の食塩水中に、最終的に薬物濃度が１０”または１
０−４モル濃度となる様にして与えた。収縮の増大は基
線値からのペンの振れ巾四として表わされた。各実験毎
の最大収縮を求めた。結果を、対照を１００％としたと
きの対照に対する比率（％）として、表■にまとめた。

表中の値は、２〜８個の筋肉における平均値である。

表　■　化合物の、ネコ乳頭筋の収縮性に及ぼす作用　
　　　− 化合物濃度 実施例１　　　　　２’０２　　　　　２’０８化合物
Ａ　　　　　　１４７　　　　　１５２化合物Ｂ　　　
　　　１７８　　　　　１６９木　上に示した化合物濃
度におけるピーク応答に関する値であり、対照（対照を
１００％とする）に対する比率（％）で示されている。

雌性および雄性の雑種犬（体Ｍ７〜１４ｋｇ）を用いた
。ペンドパルビタール・ナトリウム塩（３０〜／ｋｇ、
静注〕によって麻酔をかけ、必要に応じて補充し麻酔を
維持した。気管内チューブを介し、陽圧ポンプで換気（
１８搏動／分、２０．　ｍｅ　／　ｋｇ搏動）すると共
に、ヒーティングパッドで体温ヲ３７〜３８℃に保持し
た。

ヘパリン溶液（１６単位／　ｍｌ　）を充填したポリエ
チレン製カテ！チルをＳｔａｃｈａｍ圧カ変換器に接続
し、これを介して大腿動脈血圧を測定した。左心室に取
り付けた張力計の弓で心筋の収縮性を測定した。この張
力計に５０ｇの張力を負荷し、５０ｇで１０−騎のペン
の振れを生ずる様に記録計（Ｂｅｃｌａｎａｎダイノグ
ラフ）のゲイン（増加）を調整し、心筋収縮に伴なう張
力変化をペンの振れ（ａｍ）または張力（ｇｌとして測
定した。このイヌには３０〜４５分間の平衡時間の後、
被検化合物を通常の食塩賦形剤中に入れて静凛内投与用
丸剤（２−５ゴ〕として、投与した。対照実験において
は、５％デキストラン５０ゴの迅速な静注および大動脈
の機械的な圧迫を与えても、収縮に関する測定値の変化
は、負荷前、負荷後で独立であることがわかった。心搏
数は、動脈圧のパルス信号によって誘導され、・−ポリ
グラフ上に描写されるカルディオタコから求めた。様々
な没年レベルでの収縮に対する最大効果を測定してプロ
ットし、収縮を５０％増加させるのに必要な用量（ＥＤ
５ｏ）を補間法で求めた。

各被検化合物のｈ　Ｄ　５ｏを表口にまとめた。

表　■　化合物の、麻酔イヌにおける。Ｌ：？室の心筋
収縮に及ぼす作用 実施例　１５ 〃　　２　　　　　　　　１０ 〃３５ ”　　　４　　　　　　　　　　８．５〃　　５　　　
　　　　　２０ 〃　　６　　　　　　　　２１ １１７　　　　　　　　　　２．５ ／／　　　８６．３ 化合物　Ａ　　　　　　　　　　１０ 〃　　Ｂ　　　　　　　　　４８ ＊　収縮ピーク（最大収縮）を５０％増加させるに必要
な、被検化合物の静注投与量。

意識下のイヌにおける実験 雌性および雄性の雑種犬（体重１５〜３６　ｋｇ　）に
、最大心臓収縮圧、心拍数、左・Ｄ室圧およびそ（Ｄ　
−次ＪｉＰＡ数、　ｅ　ｏｔｎｍＨｇ　ｘｃオケるＬＶ
ｄｐ／ｄｃのモニターのために常に器具をとりつけた。

ハロタン−亜酸化窒素麻酔下で、検定済みのＫｏｎｉｇ
ｓｈｅｒ、ｇ社製Ｐ２２圧力変換機を心尖部分の穿刺創
傷を通して左・し室内に埋め込んだ。手術から回復後、
少くとも２週間、イヌを４時間周期で静かに横たわらせ
るよう訓練した。この調整は、安定で、日毎に再現性の
ある結果を得るために必要であった。

試験前１８時間、イヌを絶食させた口動物の全行動監視
は、各項目を通して行なった。化合物またはプラシーボ
（乳糖）をゼラチンカプセルに入れて投与した。様々な
投与レベルでの収縮に対する゛　最大効果を測定してプ
ロットし、収縮を５０％増加させるのに必要な用量（Ｅ
Ｄ５ｏ）を捕間法で求めた。各被検化合物のＥ　Ｄ　ｓ
　ｏを表■にまとめた。

表■　化合物の、意識下のイヌにおける心室の心筋収縮
に及ぼす作用 実施例　１　　’　　　　　　　　２５”　　　２　　
　　　　　　＞４００ 〃　　７　　　　　　　　５０ 〃　　８　　　　　　　　２５ 化合物　Ａ　　　　　　　　５００ ”　　　Ｂ　　　　　　＞ｓｏ。

＊収縮ピーク〔最大収縮〕を５０％増加させるのに必要
な、被検化合物の経口投与量 本発明化合物は、経口、経直腸、経皮、皮下、静脈内、
筋肉内または鼻腔内投与を含む種々の経路から投与され
る。これらの化合物が、経口投与　′て効果的な陽性変
力剤、血管拡張剤または気管支拡張剤であることは特筆
すべき特徴である。本化合物は通常、医薬組成物の形で
使用され葛。そのような組成物は製薬業界周知の方法で
製造することができ、それらには少な（とも１個の活性
化合物が含有されている。従って、本発明は、薬学的に
許容し得る担体よ共に、活性成分として化合物山を含有
する医薬組成物を提供するものである。

本発明の組成物の製造にあたっては、通常、活性成分を
担体と混合するか担体で薄めるか、あるいは、カプセル
の形状の担体１袋、紙その他の容器内に入れる。担体が
希釈剤として役立つ場合は、それは固型、半固型または
液状物質のいずれでもよく、活性成分の賦形薬、補薬ま
たは媒質の作用をするものである。この様に、本発明の
組成物は、錠剤、丸剤、粉剤、ロゼンジ、サシエ剤、カ
シェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳濁剤、溶液剤、シロ
ップ剤、噴霧剤（固体または液体媒質）、軟膏剤〔例え
ば活性成分を最高１０重量％含有するもの〕、ゼラチン
軟カプセルまたは硬カプセル、生薬、滅菌注射液および
滅菌包装した粉剤の形をとることができる。

適当な担体、補薬および希釈剤には、例えば乳糖、Ｄ−
１”ルコース、シュクロース、ソルビトール、マンニト
ール、デンプン、アカシアゴム、すん酸カルシウム、ア
ルギネート類、トラガカント。

ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリ
ビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチル
セルロース、メチル−およびプロビルヒドロキシベンフ
ェート類、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱
物油等が含まれる；製剤中には潤滑剤、湿潤剤、乳化剤
および懸濁化剤、防腐剤、甘味料または着香ｒｌ（フレ
ーバー）類をも含有させてよい。また、本発明の組成物
は、当業者にとって周知な様に、患者への投与の後、素
早く。

持続的に、または遅延して活性成分を放出する様に製°
剤化することができる。

この組成物は、活性成分を約１′二約９５重量％、好ま
しくは約０．５〜約５００〜、より一般的には１〜約３
００〜を含有する様な投与単位剤型の形に製剤化するの
が好ましい。「投与単位剤型」という語句は、ヒトまた
は他の哺乳類動物にとって１回の投薬量として適当であ
る様な、物理的に分けられた単位であって、各単位中に
は所望の治療効果を引き起こすとして計鉢された量の活
性物質と、適当な製薬用担体とが含有されている。

活性化合物は広範囲の用量域で有効であり、１日当り・
の典型的な用量は通常的０．０２０〜３００／ｋｇの範
囲内にある。ヒト成人の治療においては。

約０．０２０〜５０〜／　ｋｇの範囲内で、１回または
分割投与するのが好ましい。しかしながら、周知のクロ
＜、美際に投与される化合物の阻は、治療状況、投与化
合物の選択、選択された投与経路、個々の患者の年令、
体重および反応、並びに患者の定状の重篤度を含む適切
な状況を考慮し、医師か決定するものであり、従って、
上記の用量域は、いずれにしても本発明を制限するもの
ではない。

すなわち、本発明はさらに、薬学的に許容し得る担体、
希釈剤または賦形剤と共に、活性成分として化合物［Ｉ
］を含有する医薬製剤を提供する。

以下の製剤の実施例は、活性成分として何らかの本発明
薬物を使用する。実施例は単なる例示であり、いかなる
意味においても本発明を制限しようとするものではない
。

実施例９ 以下の成分からゼラチン硬カプセル剤を調製する。

量（〜／カプセル〕 ３．３−ジメチル−５−（１，４，５，６−テトラヒド
ロ−６−オキソ−３−ピ　　　２５０リダジニル）−２
−インドリノン 乾燥デンプン　　　　　　　　　　　　２００ステアリ
ン酸マグネシウム１０ 上記の成分を混合し、ゼラチン硬カプセル中に４６０〜
、充填する。

実施例１０ 以下の成分から錠剤を調製する。

置（〜／錠） ３．３−ジメチル−５−（１，４，５、オキソ−３−ピ
リダジニル）−２−イ ンドリノン セルロース、微結晶セルロース　　　　　　　４０〇二
酸化ケイ素（いぶしたもの）１０ ステアリン酸　　　　　　　　　　　　　　５構成成分
を混合し、各々の重着が６６５〜の錠剤に打錠する。

実施例１１ 以下の成分から噴霧溶液を調製する。

重置（％〕 ３．３−ジメチル−５−（１，４，５，６−ケドラヒド
ロー６−オキソー３−ピリタ０．２５ジニル〕−インド
リノン エタノール　　　　　　　　　　　　　２９．７５プロ
ペラント（Ｐｒｏｐｅｌ　Ｉａｎｔ）　２２　　　７０
（クロロジフルオロメタン） 活性化合物とエタノールを混合し、この混合物をプロペ
ラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填装置
に移す。次いで必要量をステンレス製の容器に入れ、残
りのプロペラントで希釈する。次いでこの容器にバルブ
一式を取り付ける。

実施例１２ 下記のクロ＜にして活性成分６０■を含有する錠剤を製
造する。

１−アセチル−３％３−ジメチル−５ −（１，４，５，６−チトラヒドロー４　６０〜−メチ
ル−６−オキソ−３−ピリダジ ニル）−２−インドリノン デンプン　　　　　　　　　　　　　４５〜微結晶セル
ロース　　　　　　　　３５　ｙ／ポリビニルピロリド
ン （１０外水溶液として９　　　　　４〜カルボキシメチ
ルスターチ・ナトリウム塩　　　　４．５〜ステアリン
酸マクネシウム　　　　　０５〜タルク　　　　　　　
　　　　　　　１〜計　　　　　　　　　　　　　　　
　　　１５０　■活性成分、デンプンおよびセルロース
をアメリカ標準ふるい隘４５メツシュのふるいにかけ、
充分に混合する。得られた粉末にポリビニルピロリドン
溶液を加え、次いでアメリカ標準ふるいＮｏ、１４メツ
シユのふるいに通す。こうして形成した顆粒を５０〜６
０℃で乾燥し、アメリカ標準ふるい隅１８のふるいに通
す。次いてこの顆粒に、予めアメリカ標準ふるいＮＬ１
６０メツシュのふるいに通しておいたカルボキシメチル
でんぷん・ナトリウム塩、ステアリン酸マグネシウムお
よびタルクを加えて混合した後、錠剤成型機上で打錠し
、１錠か１５０〜の錠剤を得る。

実施例１３ 下記のＲ口＜にして薬物８０〜を含有するカプセル剤を
調製する。

■、３．３−トリメチル−５−（１，４、リン デンプン　　　　　　　　　　　　　　　５９■微結晶
セルロース　　　　　　　　　　５９〜ステアリン酸マ
グネシウム　　　　　　　２り計　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　２００〜活性成分、セルロース
、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、
アメリカ標準ふるい隔４５メツシュのふるいに通し、ゼ
ラチン硬力に プセノー容＠２００〜となる様、充填する。

実施例１４ 以下の如くにして活性成分を各々２２５　Ｍｆ／含有す
る生薬を調製する。

１−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−３，３−ジメ
チル−５−（１，６− シヒドロー４−インプロピル−６−オ　２２５クキソー
３−ピリダジニル）−２−イン ドリノン 飽和脂肪酸グリセリンエステルを加えて２０００１〃ｙ
とする。

活性成分をアメリカ標準ふるいＮ】６０メツシユのふる
いに通し、予め最少必要量の加熱によって融解させてお
いた飽和脂肪酸のグリセリンエステルに＠濁させる。次
いてこの混合物を表示容置２ｇの生薬型に注き入れて冷
やす。

実施４ＩＡ１５ 以下の如くにして、用量５　ｍｌ中に薬物を５■含有す
る懸濁剤を調製する。

３．３−ジメチル−５−（１，４，５、メチル−４−メ
チル−６−オキソ−３ −ピリダジニル）−２−インドリノン カルボキシメチルセルロース・ナトリウム塩　　　５０
　〜シロップ　　　　　　　　　　　　　　１．２５肩
ｌ安息香酸溶液　　　　　　　　０．ｌＯ肩１着若番　
　　　　　　　　　　　９．ｖ。

着ｇ３利　　　　　　　　　　　９．ｖ。

精製水　　　　　　　　適量を加えて５ｍｌとする 薬物をアメリカ標準ふるいＮｕ４５メツシュのふるいに
通し、カルボキシメチルセルロースおよびシロップと混
合してなめらかなペーストを作る。安息香酸溶液１若番
月および着色料を幾らかの黴の水で薄めたものを攪拌下
に加える。

次いで必要な容置を得るのに充分な水を加える。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒａは水素またはメチル； Ｂ＝Ｃ＜はＯ＝Ｃ＜またはＨ＿２Ｃ＜； Ｒ＿１は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿２−Ｃ＿
   ４アルカノイル、メチル−またはエチル−スルホニル、
   または、フェニル環がハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキ
   ル、メトキシまたはエトキシのうちから選択される１〜
   ３個の置換基で置換されていることもあるベンゾイル； Ｒ＿２は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿２＿２アルキル、ヒドロキ
   シ−置換Ｃ＿１−Ｃ＿３アルキル、カルバモイル−置換
   Ｃ＿１−Ｃ＿１＿１アルキル、ナフチルオキシ−メチル
   または−エチル、オキソ−置換Ｃ＿１−Ｃ＿１＿１アル
   キル、またはＲ＿７Ｒ＿８Ｎ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−（Ｒ
   ＿７およびＲ＿８は各々独立して水素またはＣ＿１−Ｃ
   ＿４アルキルであるか、またはそれらが結合している窒
   素原子とともにピロリジン、ピペリジン、モルフオリン
   、ピペラジンまたはＮ−メチルピペラジン環を形成して
   いてもよく、ｎは２または３である）； Ｒ＿３は水素； Ｒ＿４は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、ヒドロキシメ
   チルまたはＣ２−Ｃ４アルカノイルオキシメチル；Ｒ＿
   ５は水素またはＣ＿１−Ｃ＿４アルキルを表わすか；ま
   たはＲ＿３はＲ＿４およびＲ＿５の一方と結合を形成す
   ることもあり； Ｒ＿６は水素またはメチルを表わす〕 で示されるインドリンまたは２−インドリノン誘導体ま
   たはその塩。 ２、Ｒａがメチルであり、Ｒ＿６が水素である第１項記
   載の化合物。 ３、Ｂ＝Ｃ＜がＯ＝Ｃ＜である第１項記載の化合物。 ４、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３が水素である第１〜３
   項のいずれかに記載の化合物。 ５、３，３−ジメチル−５−（１，４，５，６−テトラ
   ヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジニル）−２−インド
   リノンまたはその薬学上許容される塩。 ６、３，３−ジメチル−５−（１，４，５，６−テトラ
   ヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）
   −２−インドリノンまたはその薬学上許容される塩。 ７、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿ａは水素またはメチル； Ｂ＝Ｃ＜はＯ＝Ｃ＜またはＨ＿２Ｃ＜； Ｒ＿１は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿２−Ｃ＿
   ４アルカノイル、メチル−またはエチル−スルホニル、
   または、フェニル環がハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキ
   ル、メトキシまたはエトキシのうちから選択される１〜
   ３個の置換基で置換されていることもあるベンゾイル； Ｒ＿２は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿２＿２アルキル、ヒドロキ
   シ−置換Ｃ＿１−Ｃ＿３アルキル、カルバモイル−置換
   Ｃ＿１−Ｃ＿１＿１アルキル、ナフチルオキシ−メチル
   または−エチル、オキソ−置換Ｃ＿１−Ｃ＿１＿１アル
   キル、またはＲ＿７Ｒ＿８Ｎ−（ＣＨ＿２）ｎ（Ｒ＿７
   およびＲ＿８は各々独立して水素またはＣ＿１−Ｃ＿４
   アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原
   子とともにピロリジン、ピペリジン、モルフオリン、ピ
   ペラジンまたはＮ−メチルピペラジン環を形成していて
   もよく、ｎは２または３である； Ｒ＿３は水素； Ｒ＿４は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、ヒドロキシメ
   チルまたはＣ＿２−Ｃ＿４アルカノイルオキシメチル；
   Ｒ＿５は水素またはＣ＿１−Ｃ＿４アルキルを表わすか
   ；またはＲ＿３はＲ＿４およびＲ＿５の一方と結合を形
   成することもあり； Ｒ＿６は水素またはメチルを表わす〕 で示されるインドリンまたは２−インドリノン誘導体、
   あるいはその薬学的に許容し得る塩の製造方法であつて
   、 （ａ）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） で示される化合物を、一般式：Ｒ＿２ＮＨＮＨ＿２の化
   合物と反応させるか、 （ｂ）Ｒ＿２が水素である化合物（ I ）を一般式：Ｒ
   ＿２Ｙ（Ｙは脱離基）で示されるアルキル化剤でアルキ
   ル化するか、 （ｃ）Ｒ＿３および、Ｒ＿４とＲ＿５の一方が水素であ
   る化合物（ I ）を脱水素し、要すれば （ｄ）反応生成物を塩化することからなる方法。 ８、活性成分として第１〜６項のいずれかに記載の化合
   物を含む医薬。