JPS5852244A

JPS5852244A - Ｘ線造影剤に有用なブロモベンゼン化合物

Info

Publication number: JPS5852244A
Application number: JP57149832A
Authority: JP
Inventors: イオアナ・デイモ; ブルノ・ボンマイン; ミシエル・ジヤン−シヤルル・アルドウイン; ジヤン・ロウトロウ
Original assignee: Guerbet SA
Current assignee: Guerbet SA
Priority date: 1981-08-28
Filing date: 1982-08-28
Publication date: 1983-03-28
Also published as: FR2512014B1; AU8747382A; FR2512014A1; DD205892A5; EP0073715A1; ZA826034B; YU191382A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明はＸ線造影剤に有用なブロモベンゼン化合物に関
する。

ベンゼン核上に数個のヨー素原子（一般にベンゼン核１
個当シ３個のヨー素原子）および種々のその他の置換基
を有するヨーｒベンゼン化合物が長い間、Ｘ線造影剤に
使用されてきた。上記のその他の置換基はこの化合物を
ヒトおよび動物に投与できる生理学的に使用可能な基で
ある。このような置換基は一般に、この化合物を水溶液
として投与できるように、十分な水溶性を有する化合物
を提供すべく選択される。

ｘＩ！造影剤として使用されるヨーｒベンゼン化合物の
耐容性を増すために、従来から多大の方法が示唆されて
きた。

第１の方式の方法は２個または６個の）　＋７ヨーＰ−
ベンゼン核を有する構造の合成を包含して（・る（たと
えば、米国特許第３．２９０．３６６号および英国特許
第１，３４６，７９５号）。

第２の方式の方法は改善され九耐容性の達成に、ヨー素
原子以外の置換基を選択することを包含する。特に、こ
の種の方法は非イオン性構造、すなわちカル？キシ基の
ようないずれのイオン化性置換を示さない構造を包含す
る（たとえば、特許Ｄｐ　−Ａ　２．Ｑ　５１，７２４
およびＦＲ−Ａ２．２５３，５０９　）　。

第６の方式の方法は１個のイオン化性基を有する非対称
多ヨードージーまたはト１ノーベンゼン化合物の合成を
包含する（たとえば、米国特許第４．Ｑ　ｉ　４，９８
６号）。

本発明者は従来達成されていた方法とは基本的に異なる
方法で、ヨードベンゼン化合物の耐容性を増大させる問
題の解決を試みた。

本発明によ凱予想に反して、既知のＸ線造影ロモベンゼ
ン化合物を使用すると、造影剤の耐容性が増大するばか
りでなく、また生じる不透明度が同じ程度の大きさに留
まることが見い出されもこの不透明度の点は、通常、ヨ
ードベンゼン化合物をブロモベンゼンで部分的に代用す
ると、不透明度の実質的な減少が生じることが予想され
ていたことから、特に驚くべきことである。Ｘ１ｉｌに
対する原子の不透明度がその原子番号の第３次力に実質
的に比例することは確かに既知である（　、Ｔ、　Ｄｕ
ｈｅｉｘ、　Ｖ、　Ｂｉｓｍｕｔｈ、　Ｍ、　Ｌａｖａ
ｌ−Ｊｅａｎｔｅｔ。

Ｔｒａｔｔ４　ａｅ　Ｒａｄｉｏｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ
、　１巻、Ｌ’ｉｍａｇθｒａｄｉｏｌｏｇｉｑｕｅ、
　Ｍａａｓｏｎ　＆　（３１ｅ　、　　１９６９　）、
臭素の原子番号は６５であり、他方ヨー素の原子番号は
５６である。従って、臭素により付与される不透明度は
６または４倍低いはずである。従って、ヨー素原子の１
部分の代シに臭素原子が存在すると、不透明度の実質的
な減少が生じると予想できる。これに反して、ヨードベ
ンゼン化合物をブロモベンゼン化合物で部分的に置き換
えることにより、ヨードベンゼン化合物だけを含む造影
斉ｊにより得られるものと同じ程度の大きさの不透明度
を得ることができる。これは臭素が現時点でヨー素より
も安価であることから、経済的に実質的に有利である。

比較研究において、Ｋ１１１ｏｔｔ　Ｏ，ＸＪａｓｓｅ
ｒはＡｍｅｒ、　＋Ｔ、ｏｆ　ｕｏｅｎｔｇ、、　１９
６２　、旦７．２，３３゜〜６６０で、ナトリウム　ア
セトリゾエート〔ウロコン（ｔＴｒｏｋｏｎ　）のブロ
モ同族体、すなわち２．４．６−ドリデロモー５−アセ
トアミｒ−ベンゾエートを用いている。他方、特許ＰＲ
−Ａ　−１，１７２，９５３ハノ・ロダン化アミノイソ
フタル酸を記載している。この特許は基本的にヨーｒ誘
導体に関するものであるが、２種のブロモ化合物、すな
わち２，４．６−）リデロモー６−アミノーイソフタル
酸および２　、４　、６−　）　ＩＪゾロモー５−アセ
トアミＰ−イソフタル酸を記載して（Ｓる。

本発明の目的はヨーげベンゼン化合物の同族体である新
規なブロモベンゼン化合物を提供することにある。

従って、本発明は次の群ｂ・ら選）ｆれる化合物に関す
る：１、式；〔式中Ｑ、ＩＩＬは基−０００Ｈおよび生理学的に使用
可能な塩基により塩に変換された基−０００Ｈ力）ら選
ばれ：低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基お上
び低級アルカノイルオキシ低級アルキル基力）ら選ばれ
、そしてＲ６は低級ヒドロキシアルキル基および低級プ
ルカッイルオキシ低級アルキル基カムら選ばれる）の基
を表わし：そしてＱ３１Ｌはアミノ基および式−Ｎ　−ｃＯＲ７（とこで
Ｒ）８は低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基および低
級アルコキシ低級アルキル基から選ばれ、そしてＲ８は
水素原子、低級アルキル基および低級ヒドロキシアルキ
ル基から選ばれる）の基から選ばれる〕で示される化合
物：２、式：〔式中Ｑ’ｌ　ａは基−０００Ｈおよび生理学的に使用
可能な塩基によシ塩に変換された基−０００Ｈから選ば
れ：ＩＯハ低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基および低
級アルコヤシ低級アルキル基から選ばれ、そしてＲＩＯ
は水素原子、低級アルキル基および低級ヒドロキシアル
キル基から選ばれる）の基力）ら選ばれ；そしてＱ′３１はアミノ基および式ヒドロキシアルキル基および低級アルコキシ低級アルキ
ル基から選ばれ、そしてＲ１２は水素原子。

低級アルキル基および低級ヒドロキシアルキル基から選
ばれる）の基から選ばれる〕で示される化合物：６、式：〔式中Ｑ″ｌａは基−０００Ｈおよび生理学的に使用可
能な塩基によシ塩に変換された基−０００Ｈから選ばれ
＝Ｑ％ａは水素原子を表わし：そしてＲ１番ル基、低級ヒドロキシアルキル基および低級アルカノイ
ルオキシ低級アルキル基から選ばれ、そしてＲ１４は低
級アルキル基および低級ヒｒロキシアルキル基から選ば
れる）の基を表わす〕で示される化合物：４、式：〔式中Ｑｌｌ）　ｔｄ式−Ｎ　−００１４５（コｊ　テ
Ｒ４ｓ　＃を多ヒＰＲ′１５０キシ低級アルキル基であシ、そしてＲ′１５は水素お
よび低級アルキル基から選ばれる）の基を表わし；Ｒ１？は個別に、水素原子、低級アルキル基、低級ヒド
ロキシアルキル基および低級アルカノイルオキシ低級ア
ルキル基から選ばれる）の基を表わしそしてＲ１，は個別に、水素原子、低級アルキル基、低級ヒｒ
ロキシアルキル基および低級アルカノイルオキシ低級ア
ルキル基から選ばれる）の基および式−Ｎ−００Ｒ，Ｏ
（ここでＲ２０は低級アルキル基、低級２１ヒドロキシアルキル基および低級アルコキシ低級アルキ
ル基から選ばれ、そしてＲ２１は水素原子、低級アルキ
ル基および低級ヒドロキシアルキル基から選ばれる）の
基から選ばれる〕で示゛される化合物：５、式：〔式中Ｑ、１０は式−０ＯＮＨ−Ｒ２２（ここでＲ２２
は糖残基および多ヒｒロキシ低級アルキル基から選ばれ
る）の基を表わし；Ｑ２ｏは式　−トｏｏＦｔ２３　（ここでＲ２３は低級
アルキＲ２番ル基、低級ヒドロキシアルキル基および低級アルコキシ
低級アルキル基から選ばれ、そしてＲ２，は水素原子、
低級アルキル基および低級ヒドロキシアルキル基から選
ばれる）の基を表わし；そしては個別に水素原子、低級
アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基および低級アル
カノイルオキシ低級アルキル基から選ばれる）の基およ
び式−Ｎ−００Ｒ２フ（ここでＲ２’Ｆは低級アルキル
基、低級２Ｂヒドロキシアルキル基および低級アルコキシ低級アルキ
ル基から選ばれ、そしてＲ２８は水素原子、低級アルキ
ル基およげ低級ヒドロキシアルキル基から選ばれる）の
基から選ばれる〕で示される化合物；６、式：（式中Ｑ１ｄは基−０００Ｈおよび生理学的に使用可能
な塩基によシ塩に変換された基−０００Ｈから選ばれ：
ＱｇｄおよびＱ３ｄは相互に別々に、水素原子、式別に
、水素原子、低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル
基および低級アルカノイルオキシ低級アルキル基から選
ばれる）の基、アミノ基および３２級ヒＰロキシアルキル基および低級アルコキシ低級アル
キル基から選ばれ、そしてＲ３２は水素原子、低級アル
キル基および低級ヒドロキシアルキル基から選ばれる）
の基から選ばれ、そしてＱ２ｄはまた基−ＣＨ２０Ｈを
表わすことができる：Ｑ４ｄは基−ＮＨ２および式　−
Ｎ−００Ｒ３３（ここでＲ３３Ｒ３番は低級アルキル基、低級ヒげロキシアルキル基、低級ア
ルコキシ低級アルキル基から選ばれ、そしてＲ３，は水
素原子、低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基お
よび低級アルカノイル基から選ばれる）の基から選ばれ
：２はＨおよびＯＨから選ばれ；ｎｌは１〜５の整数であシ：そしてｎ２は０〜６の整数である〕で示される化合物；Ｚ　式
：（）〔式中Ｑ１＋３は基−０００Ｈおよび生理学的に使用可
能な塩基によシ変換された基−０００Ｈから選ばれ；お
よびＲ３１５は相互に個別に、水素原子、低級アルキル
基、低級ヒドロキシアルキル基および低級アルカノイル
オキシ低級アルキル基から選ばれる）の基、アミノ基お
よび式　−Ｎ−００Ｒ３７（ここでＲ３’２３８は低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基および低
級アルコキシ低級アルキル基から選ばれ、そしてＲ３Ｂ
は水素原子、低級アルキル基および低級ヒドロキシアル
キル基から選ばれる）の基から選ばれる〕で示される化
合物；８、式：Ｂｒ（ｍ）〔式中Ｑ１ｆは基−０００Ｈおよび生理学的に使用可能
な塩基によル塩に変換された基−０００Ｈから選ばれ：
Ｑ２ｔ％Ｑ、３ｔ％Ｑ４ｆ　ｈ　ＱｓｊおよびＱｅｆは
相互に別よびＲ２Ｏは相互に別々に、水素原子、低級ア
ルキル基、低級ヒドロキシアルキル基および低級アルカ
ノイルオキシ低級アルキル基から選ばれる〕のＲ番２低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基および低級
アルコキシ低級アルキル基から選ばれ、そしてＲ４２は
水素原子、低級アルキル基および低級ヒドロキシアルキ
ル基から選ばれる）の基から選ばれ：２はＨおよびＯＨから選ばれ；そしてｎは０〜６の整数である〕で示される化合物＝９　式：（）ロキシ低級アルキル基であシ、そしてＲ′４３は水素原
子および低級アルキル基から選ばれる）の基を表わし：Ｑ２ｇおよびＱｓｇは相互に別々に、式に、水素原子、
低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基および低級
アルカノイルオキシ低級アルキル基から選ばれる）の基
、アミノ基および式ヒドロキシアルキル基および低級ア
ルコキシ低級アルキル基から！ばれ、そしてＲ４フは水
素原子、低級アルキル基および低級ヒドロキシアルキル
基から選ばれる）の基から選ばれ：２およびｚ２は相互に別々に％ＨおよびＯＨから選ばれ
：ｎｌおよびＲ２は個別に、０〜６の整数であり：そしてＲ３は０〜４の整数である〕で示される化合物：および１０、式：〔式中Ｑｘｈ　％　Ｑ２ｈ、およびＱｓｈは相互に別々
に、基−０００Ｈ、生理学的に門用可能な塩基によシ塩
に変換された基−０００Ｈおよび式別に、水素原子、低級アルキル基、低級ヒドロキシアル
キル基および低級アルカノイルオキシ低級アルキル基か
ら選ばれる〕の基から選ばれる〕で示される化合物。

上記定義において、アルキル、アルコキシマタはアルカ
ノイル基に使用されている「低級」なる用語は一般に１
〜６個の炭素原子を有することを意味する：さらに、「
ヒドロキシアルキル」なる用語はモノ−または多ヒドロ
キシアルキル基ヲ意味する。

上記の新規なブロモベンゼン化合物は多ヨーｒ同族体の
製造に用いられる方法によシ製造できる。

この目的には、多ヨーｒ同一体について広く記載されｔ
いる慣用のブロム化、アルキル化、アシル化（酸クロリ
ドとアミンまたはアルコールとの縮合による）および塩
形成反応を使用できる。

従って、式（Ｉａ）、（Ｉ’ａ）および（■“ａ）の化
合物は代表的には、アミンまたはモノ置換アミノ基を有
する相当する化合物のアルキル化および（または）アシ
ル化によシ製造できる。

式（Ｉｂ）の化合物はアミノ基を有する相当する化合物
を式ＣｊＯＯＲ１δの酸クロリドでアシル化することに
よシ製造でき、この場合に、ヒＰロキシル基は保膜され
ていると好ましく、その後、場合によシ脱保護化および
アルキル化を行なう。

処理条件は特許ＦＲ２，２５３，５０９に記載の条件を
使用できる。

式（Ｉｃ）の化合物は弐ＮＨ２，−Ｒ１２２のアミンを
相当する酸クロリド、すなわち式：の化合物でアシル化することによシ製造できる。

処理条件は特許ＦＲ２，０５３，０３７に記載の条件を
使用できる。

式（ＩＩａ）の化合物は式：のアミンを式：の酸クロリｒでアシル化することによシ製造できる。

処理条件は米国特許４，０１４，９８６に記載の条件を
使用できる。

式（ＩＩｂ）の化合物は式：ｒのアミンと式：％式％の酸クロリＰとの縮合によシ製造できる。

処理条件は米国特許３，２９０，３６６に記載の条件を
使用できる。

式（ＩＩＩ）の化合物は式：ｂｒ　（ｃＨ２）ｎＨのアミンを式：のクロル誘導体と反応させることによ如製造できる。

処理条件は特許ＦＲ２，２７２，６４０に記載の条件を
使用できる。

式（１％’）の化合物は式：のアミンを式：％式％の酸クロリドでアシル化することによシ製造でき、この
場合に、ヒＰロキシ基は保護すると好ましく、アシル化
の後に脱保護蒸化できる。

処理条件は特杵ＦＲ２，３１３，０１８に記載の条件を
使用できる。

式（Ｖ）の化合物については、これらの化合物は２．４
．６−ドリデロモー５−シアノ−イソフタル酸から、ア
ミｒに加水分解し、所望により、次いでアミｐを酸に変
換し、次いで所望によシ、アミンＨＮＲ４８Ｒ，９と反
応させる（酸クロリｒに変換したＶｔ）ことによシ製造
できる。

法例はブロモベンゼン化合物の製造を例示するものであ
る。

例１（１）２，４．６−ドリデロモー６−ヒドロキシエチル
ーカルバモイルー５−アミノ−安息香酸の製造」ｒ３−Ｈ−とドロキシエチルカルバモイル−５−アミノ−
安息香酸１モルを水４１および濃塩酸８２０１１Ｌｌ中
に懸濁する。臭素（９モル）を滴下して加える。攪拌を
室温で２４時間続ける。生成する物質を吸引Ｆ取し、沈
殿を水２１で９０℃で洗浄し、次いで１１０℃で２４時
間乾燥させる。

収率：　　９６．５％純度管理：ベンゼ：ｙ／ＭＥＫ／ａｆ’酸６０：２５：２０浴離液
中のＴＬＯ原料物質のＲｆ　　：　０．０５ブロモ化合物のＲｔ　：　０．５５臭素滴定による純度：１００チ（２）２．４．６−１リデロモ−３−Ｎ−ヒーロキシエ
チルーカルバモイル−５−Ｎ−アセチルアミノ−安息香
酸の製造ｒａ）縮合２．４．６−）リデロモー６−Ｎ−ヒＰロキシエチルカ
ルバモイルー５−アミノ−安息香酸（０，５モル）を無
水酢酸（２００ｍ）および酢酸（１００ｓｔ／）中に懸
濁する。そこに、濃硫酸（６０１／）を、５５〜６０℃
の温度に維持しながら滴下して加える。硫酸添加の完了
時点で、混合物を５５℃で１時間攪拌する。生成する溶
液を水＋氷１ノ上に注ぎ入れる。沈殿が生じる。混合物
管室温で２４時間攪拌し、次いで吸引炉取し、水で洗い
、次いで８０℃のオープン中で１６時間乾燥させる。

収率ニア５．５チｂ）精製精製はアンモニウム塩の結晶化により行なう。

粗製酸（４２，！ｉりを水４５ｔ／中に懸濁する。

ＩＱＮアンモニアを溶解が完了するまで加える（−７〜
８）。結晶化が生じる。生成する生成物を吸引炉取し、
水１０１Ｒ１で清明にする。沈殿を水５ｏｏｌｌ／中に
９０℃で溶解し、次いで木炭３ＳＡを用いて８０℃で２
時間木炭処理する。生成する生成物を１７、。塩酸で沈
殿させる。沈殿を吸引炉取し、水で洗浄し、８０℃で一
夜にわたシ乾燥させる。

精製収率：　　６５．５％０純度管理：ベンゼン／ＭＥＫ／ギ酸６０：２５：２０浴離液中のＴ
ＬＯ原料物質のＲｆ：ｏ、５５アセチル化生成物のｍｆ：　０．２５臭素滴定による純度＝　　　１０１チナトリウムメトキシドを用いる滴定による純度：１００
％例２Ｂｒ　　（Ｈ３ａ）メチル化２．４．６−）リデロモー３−Ｎ−ヒｒロキシエチルカ
、シバモイル−５−Ｎ−アセチルアミノ−安息香酸（０
，４モル）を５Ｎ水酸化ナトリウム（１８４ｄ：０．９
２モル）中に溶解する。ヨー化メチル（３２，４ゴ：　
０．５２モル）をそこに加え、混合物を室温で２４時間
攪拌する。反応の完了はブタノール／酢酸／水５Ｑ：１
１：２５溶離液中でのＴＬＯにより管理する。この溶液
を水３００１Ｅ／および濃塩酸７５ｍ／上に注ぐ。沈殿
が生成する０５時間、結晶化を生起させておき、その後
で生成物を吸引戸数する。沈殿を水５００ｄ中に取り入
れる。１ＯＮ水酸化ナトリウムを溶解が完了するまで加
え、次いで−を酢酸の添加によシ４に調整する。亜硫酸
水素す）　ＩＪウム溶液１ｓｔ／を加えて、溶液を脱色
させる。生成物を酸性媒質中で沈殿させ、吸引戸数し、
水で洗浄し、次いで８０℃で２４時間乾燥させる。

ｂ）ｎ製精製はエタノール−水からの再結晶によシ行なう。

粗製酸（１００，！？）を水５００１１１／に懸濁する
。

懸濁液を８０℃に加熱し、９５％エタノール（１３［］
ｍ／）を溶解が完了するまでゆつ〈シ加える。混合物を
炉遇し、２４時間攪拌しながら再結晶させておき、その
後で吸引濾過し、水−エタノールで清明にし、ついで８
０℃のオープン中で２４時間乾燥させ、生成物６２．８
９を得る。生成物を水２００ｄおよび水酸化ナトリウム
中に溶解する。−を酢酸で４〜５に調整し、溶液を２回
、木炭処理する。ついで、−過し、濃塩酸で酸性にし、
吸引濾過し、水で洗浄し、ついで８０℃で２４時間乾燥
させる。

総合収率（メチル化＋精製）：　　２０％。

純度管理：ベンゼン／　Ｍ　Ｂ　Ｋ　／ギ酸６０：２５：２０溶離
液中のＴＬ（３：原料物質のＲｆ：０．２５メチル化生成物のＲｆ：ｏ、２５エタノール／　０Ｈ５０００Ｈ／水５０：１１：２５溶
離中のＴＬＯ：原料物質のＲｆ：０．２０メチル化生成物のｕｆ：０．１８〜０．３２ナトリウム
メトキシｒを用いる滴定による純度：９８％臭素滴定による純度：、１０４％。

例３ｔ　　２，４．６−ドリゾロモー３−アミノ安息香酸の
製造Ｂｒ２．４．６−ドリプロモー３−アミノ−安息香酸は例１
−１のとおシにして、３−アミノ−安息香酸から製造す
る。

収率：　９５．２％純度管理：ベンゼン／　ＭＥＫ　／ギ酸６０：２５：２０溶離液中
のＴＬＣ：原料物質のＲｆ　：　０．２ブロモ化合物のＲｆ　：　０．８５臭素滴定による純度；９９％。

２、　２　、４　、６−　）リデロモー３−Ｎ−アセチ
ルアミノ−安息香酸の製造ｒ２．４．６−ドリデロモー３−Ｎ−アセチルアミノ−安
息香酸は例１−２と同様にして２−．４゜６−ドリデロ
モー５−Ｎ−アセチルアミノ−安息香酸から製造する。

収率：　８４．５％純度管理：ぺ／ゼン／威に／ギ酸＜５０：２５：２０溶離液原料物
質のｐ、ｔ　：　０．８５アセチル化生成物のＲｆ　：　０．６ナトリウム　メトキシドを用いる滴定による純度：９７
％３．２，４．６−）リデロモー３−Ｎ−メチルーＮ−７
セチルアミノー安息香酸の製造Ｂｒ　　ＣＨ＋１２．４．６−）リゾコモ−３−Ｎ−メチル−Ｎ−アセチ
ルアミノ−安息香酸は例２のとおりにして、２，４．６
−ドリデロモー３−Ｎ−アセチルアミノ−安息香酸から
製造する。

総合収率（メチル化および精製）　：　６４．５％純度
管理：　　　′ ベンゼン／　ＭＥＫ　／ギ酸６０　：　２５　：　２０
溶離液中の’Ｉ’ＬＣ：原料物質のＲｆ　：　０．６メチル化生成物のｎｔ　：　０．７５デタノール／　、ＣＨ３ＣＯ０Ｈ／水５０：１１：２５
溶離液中のＴＩ、Ｃ：原料物質のＲｆ　：　０．４５メチル化生成物のＲｆ　：　０．５５ナトリウム　メトキシドを用いる滴定による純度＝９８
％臭素滴定による純度：９９％。

例４Ｙ　ＣＨ３１、２、４、６−）リデロモー６−アミノー５−Ｎ−ア
セチルアミノ−安息香酸の製造ＯＯＨｒ２．４．６−）リデロモー３−アミノー５−Ｎ−アセチ
ルアミノ−安息香酸は例１−１におけるとおシにして、
３−アミノ−５−Ｎ−アセチルアンノー安息香酸から製
造する。

収率：９５％純度管理：ベンゼン／■に／ギ酸６０　：　２５　：　２０溶離液
中のＴＬｃ　：原料物質のＲｆ　：　０．０７ブロモ化合物のＲｆ　：　０．６５臭素滴定による純度：９７％。

２．２，４．６−）リデロモー３−アミノー５−Ｎ−メ
チル−Ｎ−７セチルアミノー安息香酸の製２．４，６−
ドリデ四モー３−アミノー５−Ｎ−メチル−Ｎ−アセチ
ルアミノ−安息香酸は例２におけるとおシにして、２，
４．６−）リゾ冒モー６−アミノー５−Ｎ−アセチルア
ミノ−安息香酸から製造する。

収率：８１％純度管理：ブタノール／酢酸／水５０：１１：２５溶離液中のＴＬ
Ｃ：原料物質のＲｆ　：　０．４メチル化生成物のＲｔ　：　０．３２＞よび０．４７臭
素滴定による純度：９８％ナトリウム　メトキシドを用いる滴定による線側５ａ）縮合２．４．６−）リデロモー３−Ｎ−メチルカルバモイル
−５−アミノ−安息香酸（１５０ＩＩ；０．５４８モル
）をジメチル　アセトアミド５２０ｄに溶解する。アジ
ポリ　クロリド（２５，５ｄ　；　０．２モル）を、２
０〜２５℃の温度を維持しながら滴下して加える。混合
物を室温で１２時間攪拌する。反応の完了はＴＬＣ’に
より管理する。

溶液を水９００履！上に注ぎ入れる。沈殿力裟生起する
。攪拌を１６時間続け、その後に生成物を吸引濾取し、
水で洗浄し、６０℃で２４時間乾燥させ、目的生成物１
３５．９を得る（収率；８０％）。

ｂ）精製精製はアンモニウム塩の結晶化により行なう。

生成物（１５５１１）を水１６５ｄ中に懸濁し、１ＯＮ
アンモニアを溶解が完了するまで加える（ｐＨ７〜Ｂ）
。攪拌を２４時間続ける。

結晶化が生起する。吸引濾過し、水２０ｓｌで洗浄した
後に、沈殿を水５００ｄに溶解し、ついで木炭３８Ａで
処理する。溶液を濾過し、濃塩酸で酸性にし、ついで吸
引濾過し、水で洗浄し、次いで８０℃のオーブン中で１
６時間乾燥させ、精製した生成物５８．９　ｇを得る（
精製の収率：　４５．６％）。

純度管理：ベンゼン／　ＭｇＫ／ギ酸６０：２５：１０溶離液中の
’Ｉ’ＬＣ：原料物質のｘｔ　：　０．７縮合生成物のＲｔ　：　０．４５臭素滴定による純度：１０４％ナトリウム　メトキシドを用いる滴定による純度：９３
％テトラゾチルアンモニウムによる滴定による純度：１０
４％。

例６Ｃ０ＯＨＣ００Ｈ５，５／−アジポリジイミノ−♂スー（２，４゜６−ト
リゾロモー６−アミノ−安息香）酸は例５におけるとお
りにして、２．４．６−ドリデロモー６−アミノー安息
香酸から製造する。

縮合収率：１００％精製収率：１００％純度管理：ベンゼン／　ＭＥＫ　／ギ酸６０：２５：１０溶離液中
のＴＬＣ：原料物質のｎｒ　：　０．８５縮合生成物のＲｔ　：　０．５臭素滴定による純度；９９％ナトリウム　メトキシドを用いる滴定による純度：１０
１％。

例７１．２，４警６−ドリデロモー３−Ｎ−ヒドロキシエチ
ル−カルバモイル−５−アミノアセトアミド−安息香酸
の製造ａ）２，４．５−）リデロモー３−Ｎ−フタルイオドー
アセトキシエチルヵルパモイルー５−７タルイミドアセ
チルアミノー安息香酸の製造αχＨ２，４，６−）リデロモー３−Ｎ−ヒドロキシエチルカ
ルバモイル−５−アミノ−安息香酸（３２２９；　０．
７モル）をジメチルアセドア電ドロ００ｄに溶解する。

フタリルグリシ／酸クロリド（３９２ｇ；　１．７５モ
ル）をそこに１少しづつ加える。室温で４８時間攪拌し
た後に、溶液を７０℃で水２１上に注ぐ。沈殿が生起す
る；攪拌をさらに０．５時間続け、生成物を吸引濾取す
る。

生成物は乾燥することなく、またさらに精製することな
く、次の工程で使用する。

純度管理：ベンゼン／■に／イ酸６０：２５：２’Ｏ溶離液中のＴ
ＬＣ：Ｒｔ　：　０．７　（Ｉｌ料物質：　ａｔ　　Ｏ，５５
）。

ｂ）２ｓ４ｅ６−ｈリデロモ−３−Ｎ−ヒドロキシエチ
ルカルバモイル−５−アミノアセトアミド−安息香酸の
製造ＯＯＨｒ上記工程で得られた生成物を水２．４１ヒドラジン　ヒ
トレート２０４ｄ中に懸濁する。９０°Ｃで１時間加熱
し、攪拌を室温で４８時間続ける。

結晶化が生起する。生成物を吸引濾取し、水で洗浄し、
７タルヒＶラジド１０〜１５％を含有する生成物を得る
。生成物を水および濃硫酸１００Ｍ１中に取）入れ、混
合物を９０℃に加熱する。不溶性物質を濾去し、濾液の
−をアンモニアで６〜４に調整する。室温で一夜にわた
り結晶化を進行させる。

吸引濾過し、水で洗浄し、オープン中で乾燥させ、生成
物１７５ＪＮ収率４８．５％）を得る。

純度管理：ベンゼン／　ＭＥＫ　／ギ酸６０：２５：２０溶離液中
のＴＬＣ：Ｒｔ　：　０．０５　（二／ヒＰリンで展開させるとオ
レンジ−黄色スポフト）。

Ｒｔ　Ｏ，７５に約１％のフタルヒドラジドが残留。

臭素滴定による純度：９８％。

２．２，４．６−）リゾロモー３−Ｎ−メチルカルバモ
イル−５−Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−安息香酸
クロリＰの製造０Ｃｊ２．４．６−ドリゾロモー３−Ｎ−メチルカルバモイル
−５−Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−安息香酸（２
９６１１；０゜５９モル）を塩化チオニル６００〜に懸
濁する。懸濁液を８０℃に攪拌しながら３時間加熱する
。溶液が得られる；過剰の塩化チオニルを減圧で蒸発さ
せる。ペースト状残留物をイソプロぎル　エーテル（５
００ｍ７り中に取シ入れ、室温で２４時間攪拌する。結
晶化が生起する。吸引濾過し、イソゾロビル　エーテル
で洗浄した後、沈殿をアセトン（２５０ＩＩＩ２）によ
シ室温で２４時間、攪拌しながら洗浄する。ついで、吸
引濾過し、アセトン５３ｄで清浄にし、生成物を減圧で
乾燥させ、明るいベージュ色の生成物１５０ｇ（収率：
　５０．５％）を得る。

純度管理：ベンゼン／　ＭＥＫ　／ギ酸６０：２５：２０溶離液中
のＴＬＣ（、ジメチルアセトアミド中で過剰のモノエタ
ノールアミンと反応させた後）：原料物質のＲｆ　：　０．５７モノエタノールアミン縮合生成物のｘｆ：［１，３５ゾ
ｐぎルアミノによる酸クロリド滴定＝１０５％０３．２
．４．６−ドリゾロモー３−Ｎ−ヒドロキシエチルカル
バモイル−５−（２，４，６−）リデロモー３−Ｎ−メ
チルカルバモイル−５−Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミ
ノ−ベンゾ・ビル）−クリシルアミノ−安息香酸の製造ａ）縮合２．４．６−）リデロモー３−Ｎ−ヒドロキシエチルカ
ルバモイル−５−Ｎ−アミノ−アセトアミド−安息香酸
（１３５ＪＦ；０．２９６モル）をジメチルアセトアミ
ド（３００１１７）とトリエチルアミン（１０７ｄ；０
．７４モル）との混合物に懸濁する。この懸濁液に、２
，４．６−）リゾロモー６−Ｎ−メチルカルバモイル−
５−Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−安息香酸クロリ
ド（１５０，９；　０．２９６モル）を加え、混合物をつ
いで４５℃で３時間攪拌する。反応の完了はＴＬＣによ
シ管理する；３％より少ない原料物質が残る。溶液を水
１ｊ上に注ぎ入れ１ついで濃塩酸で酸性にする。僅かな
沈殿が生じる；攪拌を室温で８日間続ける。

生成する物質を吸引濾取し、水で洗い、ついで６０℃で
２４時間乾燥させ、生成物６８．２．９　（収率：２４
％）を得る。

１３）精製生成物（６８，２，９）を還流無水エタノール１６０ゴ
に溶解し、ついで室温で２４時間結晶化させる。吸引濾
過し、洗浄した後に、生成物を水および水酸化ナトリウ
ム２００ｍ／に溶解する。−を酢酸で４〜５に調整し、
生成物を２回、木炭処理し、濾過し、ついで濃塩酸で酸
性にする。

吸引濾取し、水で洗浄し、６０℃で２４時間乾燥させた
後に、生成物４６９を得る（収率；精製について６６％
）。

純度管理：ベンゼン／　ＭＥＫ　／ギ酸６０：２５：２０溶離液中
のＴＬ、Ｃ’　：アミンのＲｔ　：　０．０７酸クロリドに相当する酸のＲｆ　：　０．７縮合生成物
のＲｆ　：　０．４臭素滴定による純度：１００％ナトリウムメトキシｒを用いる滴定による純度＝９７％
。

例８ｃＯａＩ　　　　鳴−Ｎ−温式％式％アセチルアミノ−安息香酸の製造０ＯＨ２，４，６−）リゾ目モー５−Ｎ−ヒ「ロキシエチルカ
ルパモイルー５−Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−安
息香酸（２７０，９；０．５２−Ｅル）をジオキサン１
．６ｊに懸濁する。そこに塩化アセチル（７８ｉ１；　
１．０４モル）を加え、混合物を８（７’Ｃで８時間加
熱する。ジオキサンを減圧蒸発にょシ除去し、生成物２
９０ｇ（収率：　９８．６％）を得る。

この生成物はさらに精製することなく使用する。

純度管理：ベンゼン／　ＭＢＫ　／　’ｉ’酸６０：２５：２０溶
離液中のＴＬＣ：原料物質のＲｆ　：　０．２５０−アセチル化生成物のＲｔ　：　０．４０２．２．４
．６−ドリデロモー３−Ｎ−アセト今ジエチルーカルバ
モイル−５−Ｎ−メチル−Ｎ−７セテルアミノー安息香
酸クロリドの製造０Ｃｊ２．４．６−）リプ口モー３−Ｎ−アセトキシエチルカ
ルバモイル−５−Ｎ−メチル−Ｎ−７−にチルアミノ−
安息香酸（２９０ｇ；　０．５２モル）を塩化チオニル
５００ｄに懸濁する。懸濁液を８０℃で４時間加熱する
。過剰の塩化チオニルをついで減圧下に除去する。

乾燥後に、生成物３００＃　（収率：１００％）を得る
。この生成物はさらに精製することなく用いる。

６、縮合２．４．６−ドリプロモー３−Ｎ−ヒＰロキシエチルカ
ルパモイルー５−（２，４，６−）！ｊデ０％−３−Ｎ
−アセトキシエチルカルバモイル−５−Ｎ−メチル−Ｎ
−アセチルアミノ−ペンクイル）−グリシルアミノ−安
息香酸を例７におけるとおりにして、２．４．６−）リ
ゾ付モー３−Ｎ−ヒドロキシエチルカルバモイル−５−
アミノアセトアミド−安息香酸および２゜４．６−）リ
プ口＜−５−Ｎ−７セトキシエチルカルバモイルー５−
Ｎ−メチル−Ｎ−アセテルアミノ−安息香酸から製造す
る。

縮合の収率：　６２．５％生成物はさらに精製することなく用いる。

４、ケン化２．４．６−ドリデロモー３−１Ｎ−ヒドロキシエチル
カルバモイル−５−（２，４，６−）リテロモー３−Ｎ
−アセトキシエチルカルバモイル−５−Ｎ−メチル−Ｎ
−アセチルアミノ−ベンゾイル）−グリシルアミノ−安
息香酸（１４６ｇ；　０．１３８モル１）を２Ｎ　水酸
化ナトリウム（２７０７）に溶解する。溶液を４５℃で
２時間加熱する。−を塩酸で６〜７に調整し、次いで２
回、木炭処理する。濾過し、酸性媒質（ｐＨ１）中に沈
殿させる。生成する生成物を吸引濾取し、清浄ＫＬ、つ
いで６０℃のオープン中で２０時間乾燥させ、所望の生
成物５４ｙ（収率：２４％）を得る。

純度管理：ベンゼン／避に／イ酸６０：２５：２０溶離液中のｒＬ
ｃ　：原料物質のＲｔ　：　０．１ケン化生成物のＲで：　０．０５５、精製精製はインゾロパノールからの結晶化によシ行なう。

粗製生成物（５４ｇ）をインゾロパノール５４ｍ１に懸
重する。懸濁液を８０℃で２時間加熱する。ついで、室
温で一夜にわたシ攪拌する。

結晶化が生起する。生成物を吸引濾取し、インプロパツ
ールで洗浄した後に、水で洗浄し、その後に、８０℃の
オープン中で１６時間乾燥させ、所望の生成物２１１Ｉ
（精製の収率５４％）を得る。

純度管理：ベンゼン／　ＭＥＫ　／ギ酸６０　：　２５　：　２０
溶離液中のＴＬＣ：Ｒｒ　：　０．０５ブタノール／酢酸／水５０：１１：２５溶離液中のＴＬ
Ｃ：Ｒｆ　：　０．２および０．３゜例９ル）−グリシルアミノ−安息香酸の製造　ｒＢ　ｒ１、　２　、４　、６−　）リゾローＥ−３−Ｎ−メチ
ルカルバモイル−５−アミノアセチルアミノ−安息香酸
の製造ｒこの酸は例７−１のとおりにして、２，４．６−ドリゾ
ロモー３−Ｎ−メチルカルバモイル−５−アミノ安息香
酸から製造する。

得られた収率：４５％純度管理： ’Ｌ’ＬＣ−ベンゼン／■に／ギ酸６０　：　２５　：
　２０溶離箪中：　　　Ｒｔ　：　０．１デタノール／酢酸／水５０：１１：２５溶離液中：　　
　Ｒｆ：０．０７臭素滴定による純度：　　９６％。

２．２，４．６−）リプロモー３−Ｎ−メチルーＮ−ア
セチルアミノ−安息香酸クロリドの製造この化合物は例
７−２のとおりにして、２，４゜６−ドリプロモー５−
Ｎ−メチル−Ｎ−アセチル−アミノ−安息香酸を用いて
製造する。

得られた収率；８５％純度管理； ’ｒＬＣ（ジメチルアセトアミド中で過剰のモノエタノ
ールアミンを反応させた後）−ベンゼン／■に／ヤ酸６
０：２５：２０溶離液中：原料物質のＲｆ：　　　０．
７モノエタノールア之ン縮合生成物のＲｆ　：　０．５゜
３、　２　、４　、６−　）リプロモー３−Ｎ−メチル
カルバモイル−５−（２，４，６−）リゾ四モー３−Ｎ
−メチルーＮ−アセチルアミノ−ベンゾイル）−グリシ
ルアミン−安息香酸の製造Ｃ０ＯＨＣＨ３−Ｎ−ＣＯＣＨ５２，４，６−）リプロモー３−Ｎ−メチルカルバモイル
−５−Ｃ２，４，６−ドリプロモー３−Ｎ−メチル−Ｎ
−アセチルアミノ−ベンゾイル）−グリシルアミノ−安
息香酸は例７のとおりにして、２，４．＜５−）リプロ
モー３−Ｎ−メチルカルバモイル−５−アミノアセトア
ミド−安息香酸および２，４，６−ドリデロモー１５−
Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−安息香酸クロリドか
ら製造する。

縮合収率：８５％精製収率：　１３．５％純度管理：ＴＬＣ−ベンゼン／■に／ギ酸６０　：　２５　：　２
０溶離液中：アミンのＲｆ　：　０゜０５酸クロリドに相応する酸のＲｔ　：　０．８５縮合生成
物のＲｆ　：　０．５臭素滴定による純度：９６％ナトリウム　メトキシドを用いる滴定による純度：１０
６％例１０ルパモイルーフェニル）−カルバモイル−メチ２０亀ＯＮＨｒ１、　２　、４　、６−　）リゾロモー３．５−ビス（
ヒＰ口キシエチルカルバモイル）−クロルアセトアニリ
ドの製造ＮＨに０ＣＲ２Ｃｊｒａ）２，４．６−ドリプロモー５−アミノ−イソフタル
酸の製造ＮＨ２ｒこの酸は例１−１のとおシにして、３−アミノ−イソフ
タル酸から製造する。

収率：　８６．５％純度管理：ＴＬＣ−ベンゼン／■に／ギ酸６０：２５：２０溶離液
中：原料物質のＲｆ　：　０．１ブロモ化合物のＲｔ　：　０．８ｂ）２，４．６−ドリデロモー５−アミノ−イソフタル
酸りロリｒの製造Ｈ２ｒ２．４．６−ドリプロモー５−アミノ−イソフタル酸（
７２９ｇ；１．７３モル）を塩化チオニル１８００ｍｌ
に懸濁する。懸濁液を８０℃で８時間加熱する。過剰の
塩化チオ・、ニルを減圧で除去し、濃縮物をイソゾロぎ
ル　エーテル１１中に取る。結晶化が生起する。生成物
を吸引ｒ取し、イソプロぎル　エーテルで清浄にし、つ
いで減圧下に乾燥させて、所望の生成物４６５ｇ（収率
：６０％）を得る。

純度管理：ＴＬＣ−ベンゼン／　ＭｇＫ　’／イ酸６ｏ：２５：２
０溶離液中：原料物質のＲｆ　：　０．８モノエタノールアミンを縮合後の生成物のＲｔ　：　０
．４プロピルアミンを用いる酸りｐリドの滴定による純度＝
１０５％。

Ｃ）２，４．６−）リプロモー３，５−ビス（ヒドロキ
シエチルカルバモイル）−アニリンの製造Ｈ２２，４，６−）リプロモー５−アミノーイソフタル酸ク
ロリ）”　（１８４ｇ；　０．４０４モル）をジメチル
アセトアミ）”１８０１ｕに溶解する。

温度を２０〜２５℃に維持しながら、モノエタノールア
ミン（１４５１ｄ；２．４モル）を滴下して加える。反
応混合物を室温で１６時間攪拌する。ついで、氷水１ノ
上に注ぎ入れる。沈殿が生起する。室温で２４時間攪拌
した後に、生成物を吸引ｆ取し、水で洗浄し、ついで８
０℃で１６時間乾燥させ、生成物１６８ｇ（収率：８４
％）を得る。

純度管理：ＴＬＣ−ベンゼン／■に／ギ酸６０：２５：２０溶離液
中：　　　ＲｆＯ，４臭素滴定による純度：９８％。

ａ）２ｔ４，６−）リゾロモー６．５−ビス（ヒドロキ
シエチルカルバモイル）−／ロルアセトアニリドの製造縮合上記生成物（５１５，！ｉｌ；　１．０２モル）をジメ
チルアセトアミド７７５１に溶解する。クロルアセチル
　クロリド（３７７ｊｌＡ’；４．７モル）をそこに、
２０〜３０℃の温度を維持しながら滴下して加え、反応
混合物を次に室温で１６時間攪拌し、氷水４．５１上に
注ぎ入れる。沈殿が生じる。生形物を吸引ｒ取し、水で
清浄にする。生成物は乾燥することなく使用する。

純度管理：ＴＬＣ−ヘｙ　セ：／　／　ＭＥＫ　／ギ酸６０：２５
：２０溶離液中：原料物質のＲｔ　：　０．４縮合生成物のＲｔ　：　０．８５ケン化上記生成物を２Ｎ水酸化ナトリウム（１７５０Ｆｄ）Ｋ
懸濁し、室温で１６時間攪拌する。反応混合物を塩酸で
酸性（−１）にし、吸引ｒ過し、水で洗浄し、８０℃で
１６時間乾燥させ、所望の生成物２１５ｇを得る（収率
：３６％）。

純度管理：ベンゼン／　ＭＥＫ　／ヤ酸６０：２５：２０溶離液中
の’Ｉ’ＬＣ：原料物質のＲｆ：　０．４クロルアセチル化生成物のＲｆ　：　０．２臭素滴定に
よる純度：９９％塩素滴定による純度＝１０５％２．２．４．６−）リプロモー３−Ｎ−メチルカルバモ
イル−５−ビス（（２，４，６−ドリデロモー３．５−
ビス（Ｎ−ヒドロキクエチルカルバモイル＞−フェニル
）カルバモイル−メチルコアミノ−アセトアミド−安息
香酸の製造ａ）縮合１Ｎ水酸化ナトリウム（１８ｍＪ）中の２．４゜６−）
リプロモー３−Ｎ−メチルカルバモイル−５−７安ノー
アセトアミｒ−安息香酸（１０ｇ；０゜０２モル）の溶
液を１Ｎ水酸化ナトリウム（４ＱＴｌｌｌ）中の２．４
．＋５−）リゾロモ−３゜５−ビス（ヒトｔ＝ｒ−？シ
エチ〃カルバモイル）−クロルアセチル化リ￥　（２３
，２、ｆ　；　０．０４モル）の溶液と混合する。

８５°Ｃで１時間加熱した後、１Ｎ水酸化ナトリウム（
１８ｍ）を再び加え、加熱を８５℃で２０時間続ける。

溶液を２０℃に冷却させ、濃塩酸でｐＨ１に酸性にする
。ガム状物が生成する。

生成物は室温で１６時間後に結晶化する。吸引ｆ取し、
水で洗浄し、ついで６０℃のオープン中で２４時間乾燥
させ、粗製酸２９１を得る。

ｂ）精製粗製酸２９ｇを水６０ｔＲ１に懸濁し、懸濁液を水酸化
す）ＩＪウムでｐＨ７に調整する。不溶性物質をｒ去し
ｆ液を濃塩酸で１またはそれ以下のｐＨＫ酸性にする。

沈殿を吸引ｒ取し、水で洗浄する。

沈殿を水１０ｄに懸濁し、アンモニアを中性になるまで
加える。塩化アンモニウム（２Ｉ）を溶液に加え、つい
で室温で４８時間攪拌する。

結晶化が生起する。反芯混合物を吸引ｒ遇する。

沈殿を水５０１１Ｌｌに溶解し、２回、木炭処理する。

生成物は塩酸によシ沈殿させる。沈殿を吸引ｅ取し、水
で洗い、乾燥させて、精製された生成物５．２ｇを得る
。

純度管理：ブタノール／酢酸／水５０：１１：２５溶離液中の’Ｉ
’ＬＣ：原料クロル化合物のＲｔ　：　０．６５原料アミノ化合
物のＲｔ　：　０．０７縮合生成物のＲｔ　：　０．２臭素滴定による純度：　９８．７％ナトリウム　メトキシｒを用いる滴定による純度：９５
％。

例１１製造しれ３１、　２　、４　、６−　）リプロモー３−Ｎ−メチル
ーＮ−アセチルアミノ−５−アンノー安息香酸クロリド
の製造ｏｃｉ２．４．６−）リプロモー３−Ｎ−メチルーＮ−アセチ
ル−５−アミノ−安息香酸（２００，９；０．４４６モ
ル）ヲイソゾロビル　エーテル２００１１７に懸濁する
。塩化チオニル（２００ｍ１）をそこに加える。反応混
合管を８０℃で４時間攪拌し、次いで室温で一夜にわた
υ攪拌する。混合物を回転蒸発器で蒸発させ、残留物を
イソゾロぎル　エーテル４００１中に取り入れる。これ
を室温で２４時間攪拌する。結晶化が生起する。吸引ｒ
取し、洗浄し、４０℃で２４時間乾燥させた後に、生成
物１６５．！ｉｉ’（収率：　７９．３％）を得る。

純度管理：ベンゼン／　ＭＥＫ　／　’Ｉ’酸６ｏ：２５：２０溶
離液中のＴＬＣ：原料物質のＲｆ　：　０．７〜０．８酸クロリドのＲｆ：　０．５　（モノエタノールアミン
との縮合後）ゾロぎルアミノを用いる滴定による純度＝９０．５％。

２．２．４．Ｓ−）リプロモー３−Ｎ−ヒドキシエチル
カルバモイル−５−Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−
アニリン籠２．４．＜Ｓ−）リプロモー３−Ｎ−メチルーＮ−アセ
チルアミノ−５−アミノ−安息香酸クロリド（６５，３
９；　０．１４０モル）をジメチルアセトアミド１００
ｄに溶解する。エタノールアミン（２５，２′１１１；
　０．４２モル）をそこに、必要に応じて温度が２５℃
を超えないように冷却させながら、滴下して加える。反
応混合物を室温で２時間攪拌する。

溶液を水（４０Ｑｍ）と氷（８０ｇ）との混合物上に注
ぎ入れる。沈殿が生成する。攪拌を４８時間続け、生成
物を吸引ｒ取し、洗浄し、清浄にし、次いで乾燥させ、
所望の生成物５６．４ｇを得る（収率：　８２．５％）
。

純度管理：ぺ：／　セン／　ＭＥＫ　／　’Ｐ酸６０　：　２５　
：　２０溶離液中のＴＬＣ：原料物質ｏ　Ｒｆ　：　０．７〜０．８縮合生成物のＲ
ｆ　：　０．５５３．２，４．６−）リゾ−モー３−Ｎ−アセトキシエチ
ルカルバモイル−５−Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ
−アニリンの製造２．４．５−）リプロモー３−Ｎ−ヒドロキシエチルカ
ルバモイル−５−Ｎ−メチル−Ｎ−７セチルアミノーア
ニリン（５６，４，９；　０．１１５モル）を酢酸７４
．８　ＷＬｌと硫酸０．７８−との混合物中に懸濁する
。これを８０℃で３時間ついで室温で１２時間攪拌する
。溶液をイオン交換水２６０８１および数個の氷片上に
注ぐと、結晶化が生じる。生成物を清浄にし、乾燥させ
、所望の生成物４６ｇ（収率：　７５．４％）を得る。

純度管理：ベンゼン／　ＭＥＫ　／　’ｌ［’酸＜Ｓｏ：２５：２
０溶離液中のＴＬＣ：アミンＯＨのＲｔ　：　０．５５０−アセチレート化アミンのＲｔ　：　０．７５−４．
２，４．６−）リプロモ−６−（Ｎ−メチルアセチルア
ミド）−５−（Ｎ−アセトキシエチルカルバモイル）−
ペンタアセトキシ−グルコニルアニリンの製造ｙＨｃｏ　（ＣＨＯＣＯＣＨ３）　５Ｈ２，４，６−ド
リプロモー、１５−Ｎ−アセトキシエチルカルバモイル
−５−Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−アニリン（２
８９；　０．０５７３モル）をジメチルアセトアミド３
６ＨＩＫ懸濁し、そこにペンタアセチル化グルコン酸ク
ロリド（３６，５１１；　０．０８６モル）を少しづつ
加える。

反応混合物を室温で４８時間攪拌する。この溶液に水（
７８１１７）を加え、３０分間攪拌する。水性相を４Ｘ
１５Ｄｄジクロルエタンで抽出する。有機相を５％重炭
酸ナトリウム溶液４ｘ１５０ｓｌで、次いで水２　Ｘ　
５００　Ｋｌで洗浄する。生成物を塩化カルシウム上で
乾燥させ、ｒ過し、ついでジクロルエタンを減圧下に蒸
発させ、所望の生成物５０．５　ｇを得る（収率：６３
％）。

純度管理：ブタノール／酢酸／水５０：１１：２５溶離液中のＴＬ
Ｃ’　：アミンＯＨのＲｆ　：　０．２０−アセチレート化アミンのＲｆ：　０．６５縮会生成
物のＲｆ：　０．５　（ケン化前）５、　２　、４　、
６−　）リプロモ−６−（Ｎ−メチルアセトアミド）−
５−（Ｎ−ヒドロキシエチルカルバモイル）−Ｎ−グル
コニルーアニリンノ製造ＮＨＣＯ（ＣＨＯＨ）ｓＨ２，４，６−）リゾロモ−６−（Ｎ−メチルアセトアミ
ド’）−５−（Ｎ−アセトキシエチルカルバモイル）−
Ｎ−ペンタアセトキシ−グルコニル−アニリン（３０，
５ｇ；　０．３３モル）を水（８ゴ）、ヒドラジン　ヒ
トレート（１１４りおよびメタノール（１５−）の混合
物に溶解する。溶液を４５°Ｃで６時間、ついで室温で
１２時間攪拌する。混合物に水（４ＱｌＲｌ）および無
水７タル酸（３６ｇ）を加え、次いで７０℃で４時間、
次に室温で４８時間攪拌する。

吸引ｆ過後ＫＦ液を木炭３．　ＳＡで６０℃で３時間木
炭処理し、その後もとの容量の／３に蒸発させ、ついで
酢酸エチル６Ｘ２００Ｉ！７！で抽出する。

生成する抽出液を蒸発乾燥させ、所望の生成物１３ｇを
得る（収率：６０％）。

純度管理：ベンゼン／■に／ギ酸６０：２５：１０溶離液中のワＬ
Ｃ：ケン化前の生成物のｗｆ：　Ｏ，Ｑ　５ケ／化後の生成
物のｎｆｓ　０．５５例１２および１６例７および８と同じ方法を使用して次のイし金物を得る
。

例１４ａ）２，４．６−ドリデロモー３−Ｎ−メチルアセドア
ｆ）’−５−アミノー安息香酸クロリＹの製造５ｏｃ７．（４Ｑ　ｄ　）　Ｋ溶解した相当する酸（２
０１＞を８０℃で２時間加熱する。塩化チオニルの蒸発
後、油状物がイソプロｔルエーテル１０　Ｑｍ中に沈殿
する。生成する生成物を１時間攪拌し、吸引ｒ過し、酢
酸エチルで洗浄し、吸引ｒ過し、乾燥させ、所望の化合
物１７１１を得る（収率：　８１．５係）。

ｂ）１ｍ２−Ｎ、Ｎ／−ビス−（２，４，６−）リプロ
モー５−Ｎ−メチルアセトアミド−５−アミノ−ペンテ
イル）−ジアミノ一二タンの製造ＤＭＡＣ（１９０ゴ）に溶解した％ａ）で得られた酸り
四リド（１００ｇ；　０．２１５モル）にエチレンジア
ミン（１０ａｌ；０・１５モル）およびトリエチルアミ
ン（３Ｑｍｌ）を加えるｇ、室温で４日間攪拌した後に
、不溶性物質を吸引ｒ取し、Ｆ液をＨｇ０９５０ｍで沈
殿させる。吸引沢取し、洗浄し、乾燥させた後に、所望
の生成物８５．３．９（収率：４４優）を得る。

ＴＬＣ−ヘ：ｙセｙ　／　ＭＥＫ　／ギ酸５０：２０：
３０溶離液中：酸クロリド＋エタノールア電ンのＲｆ＝０．７０〜０．
７４得られた生成物のＲｆ　：　０．９０Ｃ）　　１　ｈ２−Ｎ　＃　Ｎ’−ビス−（２，４，６
−）リプロモー３−ドーメチルーアセトア建ドー５−Ｎ
−ペンタアセ′トキシーグルコニルア之ノーペン・戸イ
ル）−ジアミノ−エタンの製造−上記で得られた化合物
（０，０８９モル）をＤＭＡＣ１８０ｄに溶解する。ペ
ンタアセチレート化メルコン酸クロリド（０，４４５モ
ル）を、添加されると溶解する粉末としてそこに加える
。

室温で２０時間攪拌した後に、混合物を氷−水１．３ノ
で沈殿させろ、攪拌を一夜にわたり続ける。

吸引ｒ過後、粗生成物をジクロルエタン中に取り入れる
。有機相を５　憾Ｎ５１ＨＣＯ５で１次に水で洗浄し、
ついで蒸発させる。油状物を石油エーテルから結晶化さ
せる。

収率：４０優ＴＬＣ−ベンゼン／　ＭＨＫ　／ギ酸６０：２５：２０
溶離液中：　Ｒｔ　：　０．３８　（原料物質のｐｔ　
：０．４６　）。

ｄ）脱保護基脱保護基はナトリウム　メトキシド／メタノールを用い
て行なう。

ＴＬＣ−デＩ　／−ル／　Ｔｌ２Ｏ／酢酸（５０：２５
：　２０　）　：　Ｒｆ　Ｏ，３，４〜０．４０　。

例１５２．４．６−ドリゾロモー１．３．５−ベンゼントリカ
ルボン酸およびその誘導体の製造！Ｌ）　　２．４．６
−）リプルモー５−シアノ−イソフタル酸の製造２．４．６−）リプロモー５−ア之ノーイソフタル酸（
２３２ＩＩ；　０．５５５モル）を濃硫酸（５００１１
１）に溶解し、溶液を水浴により０〜５℃の温度に冷却
させる。亜硝酸ナトリウム（７７ＩＩ；１．１１モル）
を、０〜５℃の温度を維持しながら、１時間にわたり少
しづつ加え、混合物をこの温度でさらに２時間攪拌する
。混合物を氷上に攪拌しながらゆっくり注ぎ入れ、つい
で過剰の亜硝酸ナトリウムを十分量の尿素溶液により分
解する。０〜５℃の温度をまだ維持しながら、懸濁液を
５Ｎ水酸化ナトリウムの添加により−６に°中性にする
。

混合物をついで、水１１中の塩化第一銅（６９，９；０
．６９４モル）およびシアン化ナトリウム（８９＃；１
．８２モル）の溶液に加え、溶液を室温で−゛夜にわた
り攪拌する。溶液の−を塩酸の添加により３に調整し、
銅塩沈殿を吸引濾過し、Ｆ液の−を塩酸で１に調整する
。溶液を水浴中で冷却させ、攪拌をさら［１６時間続け
る。生成する沈殿を吸引ｒ取し、水４００ｄ中に攪拌し
ながら取り入れ、溶解および中性ＩＨＫするに十分な量
の水酸化ナトリウムを加える。溶液を木炭３８Ａととも
に１時間攪拌することにより脱色させ、木炭をＰ去した
後に、生成物を稀塩酸により沈殿させ、吸引ｆ取し。

少量の水で洗浄してから、白色生成物１３０Ｉ（収率：
５５憾）を得る。

メタノール４００ｄから再結晶させると、精製された生
成物７７．５．９が得られる。融点３００℃以上。

Ｎ　　２　ａ　４　＃　６−　トリゾロモー５−カルバ
モイル−イソフタル酸の製造ｒ２．４．６−ドリゾロモー５−シアノ−イソフタル酸（
６０ｇ；０．１４０モｙ）を５Ｎ水酸化ナトリウム（１
２０Ｍ；０．６モル）ＶＣ溶解する。溶液をついで５０
℃で３時間攪拌し、濃塩酸（５０ｃｃ）を室温でここに
加える１反応混合物を水浴中で冷却させ、２時間攪拌す
る。生成する沈殿を吸引ｒ取し、少量の氷水で洗浄し、
乾燥させて、白色生成物６０Ｉｉ（収率：９６％）を得
る。

融点３００℃以上。

ＴＬ（！　：ベンゼンＺＭＴＩＫ／＝ｖ′酸６０：２５
：２０：　Ｒｔ　：　ｏ、３゜ｅ）２．４．６−ドリデロモー１．３．５−ベンゼント
リカルがン酸の製造Ｃｏｏ！！ｒ２．４．６−ドリデロモー１．３．５−ぺνぜンートリ
カルボン酸は２，４．Ｓ−）リゾ田モー５−カルバモイ
ルーイソフタルｉから、ニドｐ化剤（硫酸または塩酸中
の硝酸ナトリウムまたは有機溶媒中のニトロソニウムテ
トラフルオロポレートまたは亜硝酸アルキルでありうる
）の作用により得ることができる。２，４．６−）リプ
ロモー５−カルバモイルーイソフタル酸（５２・５Ｉ；
０．１２３モル）を水７００ｍと濃塩酸７００−との混
合物に懸濁する。懸濁液を９０’Ｃで加熱し。

水７００耐中の亜硝酸ナトリウム（４１ｇ；０．５９５
モル）を７時間にわたってここに少しづつ加える。添加
の完了時に、攪拌を１時間続け。

その後に生成する溶液を蒸発乾燥させ、残留物９０Ｉｉ
を得る。これをエーテル５００ｄ中［２時間攪拌しなが
ら取り入れる。不溶性の塩化ナトリウムをｒ去する。エ
ーテル相を蒸発乾燥させ、白色粉末４９ｇ（収率：９３
％）を得る。融点３００℃以上。

ＴＬＣ：　ヘ：／　セン／　ＭＢＫ　／　Ｊｉ’酸６０
：２５：２０；Ｒｆ　：　０．４゜ｄ）　　２　＃　４　ｅ　６−　）リゾロモー１．３．
５−ベンゼントリカルざン酸トリク四リドの製造２．４
．６−）リジルモー１．３．５−ベンゼンートリカルが
ン酸（４５ｇ；　０．１モル）を塩化チオニル８３ｍ（
１，１モル）に懸濁する。ジメチルホルムアミド（２ｄ
）をそとに加え、混合物を２時間、攪拌しながら還流さ
せる。次いで、冷却させる。白色固形物が結晶化する。

この結晶を吸引ｒ取し、少量のシクロヘキサンで洗浄し
、乾燥させて、生成物４３．ｆを白色針状物として得る
（収率：８５％）。融点＝２０２℃。

・）　　２．４．６−）リゾロモー１．３．５−トリス
（２，３−ジヒドνキシプロピルーカルバモイル）ベン
ゼンの製造２，４．６−ドリデロモー１．３．５−ベンゼン−トリ
カルボン酸トリクロリＰ　Ｃ２５１；　０．０５モル）
をジメチルアセトアミド（５００ｃ）Ｋ溶解する。ジメ
チルアセトアミド（６Ｑｄ）中のア電ノゾ冒パンー２．
５−ジオール（５０ｇ；　０．５５モル）をそこに滴下
して加える。゛反応混合物をついで、５０℃で３時間攪
拌する；−を塩酸の添加により中性に調整し、混合物を
次いで蒸発乾燥させる。残留物を少量の水中に堆り、フ
ェノールで抽出する。フェノール相をエチル　エーテル
で処理し、水で抽出した後に、呆性相を減圧下に蒸発さ
せ、白色生成物２５ｇ（収率ニア６１）を得る。

ＴＬ（！　：ベンゼン／■に／イ酸６０：２５：２０Ｒ
ｆ　：　０．０５イソシタノール／イソゾロパノール／アンモニア３０：
３０：４０ｎｔ　：　０．５５〜０．６０゜ｆ）２８１６−）リゾ−モー１．３．５−トリス（Ｎ−
メチル−２，３，４，５，６−ベンタヒｒロキシヘキシ
ルーカルパモイル）ベンゼンの製造この化合物は上記化合物（ｅ）と同じ方法で製造する。

ＴＬＣ！　：へ７セン／　ＭＫＫ　／ａ？酸６０　：　
２５　：　２０Ｒｔ　：　０．０５イソシタノール／イソゾロパノール／アンモニア３０：
３０：４０Ｒｆ　：　０．１０オヨヒ０．１５゜ｇ）２＠４ｇ６−）リプロモ−１，３，５−）リス（ビ
ス−ヒドロキシエチル−カルバモイル）ベンゼンの製造この化合物は上記化合物（８）と同じ方法で製造する。

ＴＬｃ　：へ／　（’　／　／　ＭＨＫ　／　Ａ’　酸
６０　：　２５　：　２０Ｒｆ：０．０５イソシタノール／イソゾロパノール／アンモニア３０：
３０：４０Ｒｔ　：　０．４５＠ブロモベンゼン化合物とヨードベンゼン化合物との混合
物を用いて行なった比較試験結果を以下に示す。

ｔ　不透明度不透明度は被験化合物の水蘇溶液を含有する細胞にＸ＠
−一ムを通すことにより、写真フィルム上に生成された
プリントを用いて間接的に測定した。現像後のフィルム
の透明度を光学濃度計により測定する。各場合に、測定
は同じフィルムに対し、同じＸ線源（７０１’Ｊ　’）
を用い、対照造影物質との比較により行なった。

対照物質として使用した「′ＨＩｃｘＡＢＲＩｘ」は冒
つ素６２９６を含有するイオキサグリン酸のナトリウム
およびメチルグルカミン塩の溶液である。

混合物はＨＥＸＡＢＲＩＸと同じ化合物の終り混合物は
ＨＥＸＡＢＲＩＸと同じ化合物の総モル数を含有するヨ
ウドおよびブロモ化合物のメチルグルカミン塩の混合物
の水溶液として試験した。

得られた結果を下記第１表に示す。

上記結果から、混合物の不透明度がＨＥＸＡＢＲＩＸの
不透明度に非常に接近していることは明白である。ヨウ
Ｐ化化合物を単独で１モル用いて得られた不透明度と同
じ不透明度を混合物により得よ５とすると、ヨウド化合
物０．５５モルおよびブロモ化合物０．５５モルを用い
ることが必要であるだけである。

２、急性小脳延髄槽内（１ｎｔｒａｃｙｓｔｅｒｎａｌ
　）毒性急性小脳延髄槽内毒性はＥ、Ｍｅｌａｒｔｉｎ
、　Ｐ。

Ｔｕｏｈｉｍａａ、　Ｒ，Ｄａｂｂの方法（Ｉｎｖｅｓ
ｔｉｇａｔｉｖｅＲａｄｉｏｌｏｇｙ、１９７０．５巻
、Ｎｏ、１．１３−２１）によりマウスで測定した。

得られた結果を下記第２表に示す。

第２表３、　タンパク質結合性タンパク質との相互反応度は造影剤の耐容性の指標であ
る。相互反応性が低いほど、耐容性は良好である。

タンパク質結合性はＢ　ｒＯｄ　８　ｒ−ａ−＠ｒＸ技
法（Ｊ、　ｏｆＣｌｉｎｉｃａｌ　工ｎｖｅｓｔｉｇａ
ｔｉｏｎ、　　１９７４．４巻、１６５３〜１３６４）
に従い検査した。

得られた結果を下記第３表に示す。

従って、ヨウｒ化合物とブロモ化合物との混合物はＸ線
造影剤として有用である。

好ましい、調剤形はヨウｒ化合物とブロモ化合物との混
合物の水溶液よりなる。

水溶液は一般にヨウｒ化合物とブロモ化合物との混合物
５〜１００ｇを含有し、このような溶液の注射可能量は
一般に５〜１０００ｍの範囲で変化しうる。

さらにまた、本発明のブロモ化合物はそれ自体、ジギタ
リス投与血管造影のような診断技法で有用である。

代理人　浅　村　　　皓外４名第１頁の続き０発　明　者　ミシエル・ジャンーシャルル・アルドウ
ィンフランス国オルネイースーボワ・リュ・ジャンーシャプタル１６２４０発　明　者　ジャン・ロウドロウフランス国オルネイースーボワ・リュ・ジャンーシャプタル１６２４

Claims

【特許請求の範囲】（ａ１式：（〔式中Ｑｘａは基−ｏｏｏａおよび生理学的に使用可能
な塩基によシ塩に変換された基−０００Ｈから選ばれ低
級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基および低級ア
ルカノイルオキシ低級アルキル基から選ばれ、そしてＲ
６は低級ヒドロキシアルキル基および低級アルカノイル
オキシ低級アルキル基かも選ばれる）の基を表わし；そ
して８は低級アルキル基、低級ヒげロキシアルキル基および低
級アルコキシ低級アルキル基から選ばれ、そしてＲ８は
水素原子、低級アルキル基および低級Ｉｂ）式〔式中Ｑ’ｌ　ａは基−０００Ｈおよび生理学的に使用
可能な塩基によシ塩に変換された基−０００Ｈから選ば
れ：ｌ０Ｒ９は低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基およ
び低級アルコキシ低級アルキル基から選ばれ、そしてＲ
ＩＯは水素原子、低級アルキル基および低級ヒＰロキシ
アルキル基から選ばれる）の基から選ばれ；そして１２Ｒ１１は低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基お
よび低級アルコキシ低級アルキル基から選ばれ、そして
Ｒ１２は水素原子、低級アルキル基および低級ヒドロキ
シアルキル基から選ばれる）の基から選ばれる〕で示さ
れる化合物：ｔｃｌ　　式：〔式中Ｃ１は基−０００Ｈおよび生理学的に使用可能な
塩基によシ塩に変換された基−０００Ｈから選ばれ；Ｑ
″２ａは水素原子を表わし；そしてｑ’ｒｓ　ａは式−Ｎ−００−Ｒ１３（ここでＲ１３は
低級アル■ Ｒ１番キル基、低級ヒドロキシアルキル基および低級アルカノ
イルオキシ低級アルキル基から選ばれ、そしてＲ１，は
低級アルキル基および低級ヒドロキシアルキル基から選
ばれる）の基を表わす】で示される化合物。Ｔｄｌ　　式：〔式中Ｑｌｂは式−Ｎ　−００ＲＩＩＳ　（コこテＲ１
５は多ヒＹ■ Ｒ′１５０キシ低級アルキ、ル基であシ、そしてＲ′０．は水素
および低級アルキル基から選ばれる）の基を表わは個別
に、水素原子、低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキ
ル基および低級アルカノイルオキシ低級アルキル基から
選ばれる）の基を表わし、；そしては個別に、水素原子、低級アルキル基、低級ヒドロキシ
アルキル基および低級アルカノイルオキシ低級アルキル
基から選ばれる）の基および式〜Ｎ−ＣｊＯ−Ｒ２ｏ（
ここでＲ２０は低級アルキル基、低級２１ヒドロキシアルキル基および低級アルコキシ低級アルキ
ル基から選ばれ、そしてＲ２１は水素原子、低級アルキ
ル基およ、び低級ヒドロキシアルキル基から選ばれる）
の基から選ばれる〕で示される化合物；〔式中Ｑ工。は式　−０ＯＮＨ−Ｒ２２（ここでＲ２２
は糖残基および多ヒドロキシ低級アルキル基から選ばれ
る）の基を表わし：Ｑ２ｃは式　−Ｎ−００Ｒ２３（ことでＲ’３は低級ア
ルキ２４ル基、低級ヒドロキシアルキル基および低級アルコキシ
低級アルキル基から選ばれ、そしてＲ２４は水素原子、
低級アルキル基および低級ヒドロキシアルキル基から選
ばれる）の基を表わし：そしては個別に、水素原子、低
級アルキル基、低級ヒＰロキシアルキル基および低級ア
ルカノイルオキシ低級アルキル基から選ばれる）の基お
よび式−Ｎ−Ｃｏ−Ｒ２〒（ここでＲ２？は低級アルキ
ル基、低級２Ｂヒ）＋Ｔ　ｔ、キシアルキル基および低級アルコキシ低
級アルキル基から選ばれ、そしてＲ２８は水素原子、低
級アルキル基および低級ヒＰロキシアルキル基から選ば
れる）の基から選ばれる〕で示される化合物；〔式中Ｑ１ｄは基−０００Ｈおよび生理学的に使用可能
な塩基によ）塩に変換された基−０００Ｈから選ばれ：
Ｑ２ａおよびＱ３４は相互に別々に、水素原子、別々に
水素原子、低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基
および低級アルカノイルオキシ低級アルキル基から選ば
れる）の基、アミノ基および３２級ヒドロキシアルキル基および低級アルコキシ低級アル
キル基から選ばれ、そしてＲ３２は水素原子、低級アル
キル基および低級ヒＰロキシアルキル基から選ばれる）
の基から選ばれ；そしてＱ２ｄはまた基−０Ｈ２０Ｈを
表わすことができ：Ｑ４ｄは基−ＮＨ２および式　−ト
０Ｏ−Ｒ３３（ここでＲ３゜Ｒ３３は低級アルキル基、低級ヒＰロキシアルキル基、
低級アルコキシ低級アルキル基から選ばれ、そしてＲ３
，は水素原子、低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキ
ル基および低級アルカノイル基から選ばれる）の基から
選ばれ：２はＨおよびＯＨから選ばれ：ｎｌは１〜５の整数であυ：そしてｎ２は０〜６の整数である〕で示される化合物。Ｉｇｌ　　式：〔式中Ｑ工。は基−ｃｏｏｎおよび生理学的に使用可能
な塩基によシ塩に変換された基−０００Ｈから選ばれ：
およびＲ３６は相互に別々に、水素原子、低級アルキル
基、低級ヒＰロキシアルキル基および低級アルカノイル
オキシ低級アルキル基ｂｚら選１ｆれる）の基、アミノ
基および式−Ｎ−００Ｒ３テ（ここで１３゜３Ｂは低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基および低
級アルコキシ低級アルキル基力１ら選）ぼれ、そしてＲ
３Ｂは水素原子、低級アルキル基および低級ヒドロキシ
ル基から選ばれる）の基カ）ら選）ぼれる〕で示される
化合物：（ｈｌ　式：（）〔式中Ｑｘでは基−Ｃ！ＯＯＨおよび生理学的に使用可
能な塩基によシ塩に変換された基−０００Ｈから選ばれ
：Ｑ２ｆ　ｓ　Ｑ３ｆ　％　Ｑ４ｆ　ｓ　Ｑ５ｆおよび
Ｑ６ｆは相互に別（ここでＲ３，およびＲ４ｏは相互に
別々に、水素原子、低級アルキル基、低級ヒドロキシア
ルキル基および低級アルカノイルオキシ低級アルキル基
から選ばれる）の基、アミノ基および式−Ｎ−００Ｒ，
１４２（ここでＲ４１は低級アルキル基、低級ヒドロキシアル
キル基および低級アルコキシ低級アルキル基から選ばれ
、そしてＲ４２は水素原子、低級アルキル基および低級
ヒドロキシアルキル基から選ばれる）の基から選ばれ：２は■およびＯＨから選ばれ：そしてｎは０〜６の整数である〕で示される化合物。（［Ｖ）ロキシ低級アルキル基であシ、そしてＲ′４３は水素原
子および低級アルキル基から選ばれる）の基を表わし：９２ｇおよび９３ｇは相互に別々に、式別に、水素原子
、低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基および低
級アルカノイルオキシ低級アルキル基から選ばれる）の
基、アミノ基および４７低級ヒドロキシアルキル基および低級アルコキシ低級ア
ルキル基から選ばれ、そしてＲ４，は水素原子、低級ア
ルキル基および低級ヒドロキシアルキル基から選ばれる
）の基から選ばれ：２およびｚ２は相互に別々に、■およびＯＨから選ばれ
；ｎｌおよびＲ２は個別に、０〜６の整数を表わし：そし
てＲ３は０〜４の整数である〕で示される化合物：および＋ｊｌ　　式：〔式中Ｑ１ｈ％Ｑ２ｈおよびＱｓｈは相互に別々に、基
−ＣＯＯＨ、生理学的に使用可能な塩基によシ塩に変（
ここでＲ４８およびＲ４゜は相互に別々に、水素原子、
低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基および低級
アルカノイルオキシ低級アルキル基から選ばれる）の基
から選ばれる〕で示される化合物；から遺ばれる化合物。