JPS6152150B2 - - Google Patents
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- JPS6152150B2 JPS6152150B2 JP15790281A JP15790281A JPS6152150B2 JP S6152150 B2 JPS6152150 B2 JP S6152150B2 JP 15790281 A JP15790281 A JP 15790281A JP 15790281 A JP15790281 A JP 15790281A JP S6152150 B2 JPS6152150 B2 JP S6152150B2
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- Japan
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- benzene
- methoxyphenyl
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Description
この発明は１・５−ベンゾチアゼピン誘導体の
製造方法に係るものである。 本発明によれば次に示すごとくして、１・５−
ベンゾチアゼピン誘導体が得られる。 即ち、 〔式中R1は水素原子またはアセチル基を、R2は水
素原子またはβ−ジメチルアミノエチル基を、Ｘ
はハロゲン原子を示す〕 ここにおいて、式（）で示される化合物を適
宜溶媒中、銅粉または銅化合物及び塩基の存在下
加熱することによつて反応は進められる。 尚、式（）で示される化合物は新規化合物で
あり、かつ、この反応は、この種の縮合環化合物
の合成方法としては新規なものである。 式（）で示される化合物におけるＸとしては
Cl、Br、Ｉであり、銅化合物としては酸化銅、
塩化第一銅、臭化第一銅、沃化第一銅、塩化第二
銅、臭化第二銅、炭酸銅、水酸化銅などの無機化
合物、酢酸銅、EDTA銅などの有機化合物があげ
られる。また、用いられる溶媒としては反応に関
与しない溶媒であれば何でも良いが、好ましい溶
媒としてはジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、Ｎ−エ
チル−２−ピロリドン、アミルアルコールなどが
あげられる。更に、これらと芳香族溶媒、例えば
ベンゼン、トルエン、キシレン、又はこれらのハ
ロゲン化化合物などとの混合物も使用できる。こ
こで使用される塩基としては例えば、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウムなどの無機塩基、トリエチル
アミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの有機塩基が
あげられる。 本発明において用いられる化合物（）は（
ａ）、（ｂ）で示され、例えば次の様にして合成
される。 〔式中Ｘはハロゲン原子を、R2は水素原子または
β−ジメチルアミノエチル基を、R3は低級アル
キル基を示す〕 (1) ｏ−ハロゲノチオフエノールとｐ−メトキシ
フエニルグリシドエステルを無溶媒もしくは適
宜溶媒中で反応させる。 (2) 得られた化合物（）を稀アルカリ水溶液で
加水分解して化合物（）を得る。 (3) 得られた化合物（）をアセチル化すること
によつて化合物（）を得る。 (4) 化合物（）を縮合剤の存在下またはカルボ
ン酸の反応性誘導体に変換して、アンモニア或
いはβ−ジメチルアミノエチルアミンと反応さ
せ化合物（ｂ）を得る。 (5) 化合物（）をアンモニアまたはβ−ジメチ
ルアミノエチルアミンとカルボジイミド縮合剤
（例えばD.C.C.）の存在下反応させ化合物（
ａ）を得る。 (6) 化合物（ｂ）を加水分解して、化合物（
ａ）を得る。又は、逆に化合物（ａ）をアセ
チル化して化合物（ｂ）を得る。 本発明によれば１・５−ベンゾチアゼピン誘導
体、とりわけＮ−置換体を造る場合に、従来技術
で使用されていたアルカリ金属化合物、例えばナ
トリウム、カリウム、水素化ナトリウム、水素化
カリウム、ナトリウムアミド、カリウムアミドな
どの危険な金属化合物を使用しないので、従来技
術では避けることのできなかつた工業的製造の場
における危険性を回避できる利点がある。 尚、本発明によつて得られる化合物は心蔵疾患
治療薬として有用なものである。 尚、本明細書の記載において、使用されている
「エリトロ」なる表示は、化合物の立体配置を定
めるに際し、フイツシヤーの投影図法に倣つて、
下に図示する構造の化合物に対する表示である。
（参考文献Chem.Pharm.Bull.、18 2284（1970））
製造方法に係るものである。 本発明によれば次に示すごとくして、１・５−
ベンゾチアゼピン誘導体が得られる。 即ち、 〔式中R1は水素原子またはアセチル基を、R2は水
素原子またはβ−ジメチルアミノエチル基を、Ｘ
はハロゲン原子を示す〕 ここにおいて、式（）で示される化合物を適
宜溶媒中、銅粉または銅化合物及び塩基の存在下
加熱することによつて反応は進められる。 尚、式（）で示される化合物は新規化合物で
あり、かつ、この反応は、この種の縮合環化合物
の合成方法としては新規なものである。 式（）で示される化合物におけるＸとしては
Cl、Br、Ｉであり、銅化合物としては酸化銅、
塩化第一銅、臭化第一銅、沃化第一銅、塩化第二
銅、臭化第二銅、炭酸銅、水酸化銅などの無機化
合物、酢酸銅、EDTA銅などの有機化合物があげ
られる。また、用いられる溶媒としては反応に関
与しない溶媒であれば何でも良いが、好ましい溶
媒としてはジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、Ｎ−エ
チル−２−ピロリドン、アミルアルコールなどが
あげられる。更に、これらと芳香族溶媒、例えば
ベンゼン、トルエン、キシレン、又はこれらのハ
ロゲン化化合物などとの混合物も使用できる。こ
こで使用される塩基としては例えば、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウムなどの無機塩基、トリエチル
アミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの有機塩基が
あげられる。 本発明において用いられる化合物（）は（
ａ）、（ｂ）で示され、例えば次の様にして合成
される。 〔式中Ｘはハロゲン原子を、R2は水素原子または
β−ジメチルアミノエチル基を、R3は低級アル
キル基を示す〕 (1) ｏ−ハロゲノチオフエノールとｐ−メトキシ
フエニルグリシドエステルを無溶媒もしくは適
宜溶媒中で反応させる。 (2) 得られた化合物（）を稀アルカリ水溶液で
加水分解して化合物（）を得る。 (3) 得られた化合物（）をアセチル化すること
によつて化合物（）を得る。 (4) 化合物（）を縮合剤の存在下またはカルボ
ン酸の反応性誘導体に変換して、アンモニア或
いはβ−ジメチルアミノエチルアミンと反応さ
せ化合物（ｂ）を得る。 (5) 化合物（）をアンモニアまたはβ−ジメチ
ルアミノエチルアミンとカルボジイミド縮合剤
（例えばD.C.C.）の存在下反応させ化合物（
ａ）を得る。 (6) 化合物（ｂ）を加水分解して、化合物（
ａ）を得る。又は、逆に化合物（ａ）をアセ
チル化して化合物（ｂ）を得る。 本発明によれば１・５−ベンゾチアゼピン誘導
体、とりわけＮ−置換体を造る場合に、従来技術
で使用されていたアルカリ金属化合物、例えばナ
トリウム、カリウム、水素化ナトリウム、水素化
カリウム、ナトリウムアミド、カリウムアミドな
どの危険な金属化合物を使用しないので、従来技
術では避けることのできなかつた工業的製造の場
における危険性を回避できる利点がある。 尚、本発明によつて得られる化合物は心蔵疾患
治療薬として有用なものである。 尚、本明細書の記載において、使用されている
「エリトロ」なる表示は、化合物の立体配置を定
めるに際し、フイツシヤーの投影図法に倣つて、
下に図示する構造の化合物に対する表示である。
（参考文献Chem.Pharm.Bull.、18 2284（1970））
【式】又は
以下本発明を具体的に記述するために実施例を
示す。 実施例 １ エリトロ−２−ヒドロキシ−３−（ｐ−メトキ
シフエニル）−３−（ｏ−ヨードフエニルチオ）−
プロピオン酸アミド351.6mgをジメチルホルムア
ミド５ml、ベンゼン５mlに加え、ダーンスターク
装置を用いて内温110℃まで加熱撹拌した。ヨウ
化銅15.5mg、炭酸カリウム124.5mgを加え、更に
２時間加熱撹拌した。減圧下に溶媒を溜去し、残
渣にクロロホルムを加えた。クロロホルム層を水
洗乾燥、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーで精製（ベンゼン：酢酸エチル
＝８：２で溶出）し、ベンゼンで再結晶させシス
−３−ヒドロキシ−２−（ｐ−メトキシフエニ
ル）−２・３−ジヒドロ−１・５−ベンゾチアゼ
ピン−４（5H）−オンの白色針状結晶を得た。 得量100mg（収率45％）m.p.183〜185.5℃ ΓTLC（展開溶媒クロロホルム：エタノール： 酢酸＝60：10：1V／Ｖ）；Rf値0.64に単一ス
ポツトを認め、これは別途合成した標品と一致
した。 ΓIRcm-1：3350（OH）、1680（アミド型CO）、
1600、1505（ベンゼン核） ΓNMRδＤＭＳＯ ＴＭＳ：3.75（3H、ｓ、OCH3）、4.35
（1H、ｄ、C3−Ｈ）、4.43（1H、ｓ、OH）、
5.08（1H、ｄ、C2−Ｈ）、6.83〜7.75（8H、芳
香環水素） C2−C3の水素のカツプリング定数（Ｊ2、3）
がシス型を示す7cpsであつた。 （Chem.Pharm.Bull.19 598（1971）参照） 実施例 ２ エリトロ−２−アセトキシ−３−（ｐ−メトキ
シフエニル）−３−（ｏ−ヨードフエニルチオ）−
プロピオン酸アミド230mgをジメチルホルムアミ
ド５ml、ベンゼン５mlに加え、ダーンスタークの
装置を用いて、内温110℃まで加熱撹拌した。ヨ
ウ化銅9.3mg、炭酸カリウム74.4mgを加え更に５
時間加熱撹拌した。溶媒溜去したのち残渣にベン
ゼンを加え、1N−塩酸、水で洗浄乾燥後、実施
例１と同様に処理して、シス−３−アセトキシ−
２−（ｐ−メトキシフエニル）−２・３−ジヒドロ
−１・５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オンを
得た。 ΓTLC（展開溶媒クロロホルム：エタノール： 酢酸＝18：１：0.1V／Ｖ）；Rf0.62に単一スポ
ツトを認め、これは別途合成した標品と一致し
た。 ΓIRcm-1：1735（アセチルCO）、1685（アミド
CO）、1240（メトキシＣ−Ｏ−Ｃ） ΓNMRδＣＤＣｌ３ ＴＭＳ：1.90（3H、ｓ、CO−CH3）、
3.8
（3H、ｓ、Ｏ−CH3）、5.15（1H、ｄ、C2−
Ｈ）、5.38（1H、ｄ、C3−Ｈ）、6.75〜7.75
（8H、芳香環水素）、Ｊ2、3＝7cpsであつた。 実施例 ３ エリトロ−Ｎ−〔β−ジメチルアミノエチル〕−
２−ヒドロキシ−３−（ｐ−メトキシフエニル）−
３−（ｏ−ヨードフエニルチオ）−プロピオン酸ア
ミド200mgを、ジメチルホルムアミド５ml、ベン
ゼン５mlに加え、ダーンスタークの装置を用いて
内温110℃まで加熱撹拌した。ヨウ化銅７mg、炭
酸カリウム56mgを加え更に2.5時間加熱撹拌し
た。溶媒を溜去し、残渣にベンゼンを加え1N−
塩酸を加えた。水層を取り出し炭酸カリウムを用
いてアルカリ性としたのち、ベンゼン抽出を行つ
た。ベンゼン層を水洗、乾燥し、ベンゼンを溜去
して、シス−３−ヒドロキシ−２・３−ジヒドロ
−５−（β−ジメチルアミノエチル）−２−（ｐ−
メトキシフエニル）１・５−ベンゾチアゼピン−
４（5H）−オンを得た。 ΓTLC（展開溶媒エタノール：クロロホルム： 水：酢酸＝12：10：３：1V／Ｖ）：Rf0.70 ΓNMRδＣＤＣｌ３ ＴＭＳ：2.25（6H、ｓ、Ｎ（CH3）2
）、
3.75（3H、ｓ、Ｏ−CH3）、4.68（1H、ｄ、C3
−Ｈ）、4.83（1H、ｄ、C2−Ｈ）、6.68〜7.75
（8H、芳香環水素） Ｊ2、3＝7cpsであつた。 実施例 ４ エリトロ−Ｎ−（β−ジメチルアミノエチル）−
２−アセトキシ−３−（ｐ−メトキシフエニル）−
３−（ｏ−ヨードフエニルチオ）−プロピオン酸ア
ミド１ｇをジメチルスルホキシド20ml、ベンゼン
2.0mlに加え、ダーンスタークの装置を用い、内
温110℃まで加熱撹拌した。ヨカ化銅33.5mg、炭
酸カリウム280.0mgを加え、更に５時間加熱撹拌
した。溶媒を溜去し、残渣にベンゼンを加え水洗
乾燥後減圧濃縮し、黒色オイル状物650mgを得
た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフイー
で精製（酢酸エチルで溶出）し、シス−３−アセ
トキシ−２・３−ジヒドロ−５−（β−ジメチル
アミノエチル）−２−（ｐ−メトキシフエニル）−
１・５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オンを得
た。 得量200mg（収率26.1％）m.p.139〜141℃ ΓTLC（展開溶媒エタノール：クロロホルム： 水：酢酸＝２：10：１：1V／Ｖ）Rf0.49別途
合成した標品と一致した。 ΓIRcm-1：1740（アセチルＣ＝Ｏ）、1680（アミ
ドＣ＝Ｏ）、1600、1510（ベンゼン核）1250、
1030（メトキシＣ−Ｏ−Ｃ） ΓNMRδＣＤＣｌ３ ＴＭＳ：1.90（3H、ｓ、CO−CH3）、
2.33（6H、ｓ、Ｎ＜ＣＨ３ ＣＨ３）、3.83（3H、ｓ、Ｏ
−CH3）、5.0（1H、ｄ、C2−Ｈ）、5.2（1H、
ｄ、C3−Ｈ）、6.88（8H、芳香環水素） Ｊ2、3＝7cpsであつた。 参考例 (1) ｐ−メトキシフエニルグリシド酸メチルエス
テル4.0ｇをアセトニトリル６mlに加え、これ
にｏ−ヨードチオフエノール40ｇを８mlのアセ
トニトリルにとかした溶液を滴加した。室温で
４日間反応させ析出した結晶を取し、エリト
ロ−２−ヒドロキシ−３−（ｐ−メトキシフエ
ニル）−３−（ｏ−ヨードフエニルチオ）−プロ
ピオン酸メチルエステルを得た。 得量4.8ｇ（収率60.4％）m.p.133〜134℃ ΓTLC（ベンゼン：アセトン＝95：５）：
Rf0.43 ΓIRcm-1：3500（OH）、1720（エステルＣ＝
Ｏ）、1600、1510（ベンゼン環）、1240、1025
（Ｃ−Ｏ−Ｃ）、 ΓNMRδＣＤＣｌ３ ＴＭＳ：3.30（1H、ｄ、OH）、3.5
5
（3H、ｓ、−CO−OCH3）、3.71（3H、ｓ、Ｏ
−CH3）、4.48（1H、ｍ、C3−Ｈ）、4.65
（1H、ｄ、C2−Ｈ）、6.7〜7.9（8H、芳香環
水素） (2) (1)で得たエリトロ−２−ヒドロキシ−３−
（ｐ−メトキシフエニル）−３−（ｏ−ヨードフ
エニルチオ）−プロピオン酸メチルエステル2.7
ｇを稀苛性ソーダ水溶液中室温で１時間撹拌し
た。 反応混合物をエーテルで洗浄したのち、水層
を塩酸酸性とし、エーテル抽出した。エーテル
層を集め、水洗乾燥後、エーテル溜去してエリ
トロ−２−ヒドロキシ−３−（ｐ−メトキシフ
エニル）−３−（ｏ−ヨードフエニルチオ）−プ
ロピオン酸を得た。 ベンゼンから再結晶した。 得量2.24ｇ（収率85.4％）m.p.131〜132℃ ΓTCL（クロロホルム：エタノール：酢酸＝ 60：10：１）：Rf0.38 ΓIRcm-1：3500（OH）、3200〜2000（カルボン
酸OH）、1710（カルボン酸−Ｃ＝Ｏ）、
1600、1510（ベンゼン環） ΓNMRδＣＤＣｌ３ ＴＭＳ：3.73（3H、ｓ、Ｏ−CH3）
、
4.55（1H、ｄ、C3−Ｈ）、4.75（1H、ｄ、C2
−Ｈ）、5.51（1H、ブロード、OH）、6.68〜
7.85（8H、芳香環水素） (3) (2)で得た化合物600mgに無水酢酸３ｇを加
え、60℃で２時間反応させた。 濃縮後、シリカゲルクロマトグラフイーにて
精製（ベンゼン：酢酸エチル＝４：１で溶出）
し、エリトロ−２−アセトキシ−３−（ｐ−メ
トキシフエニル）−３−（ｏ−ヨードフエニルチ
オ）−プロピオン酸を得た。 得量560mg（収率84.0％） ΓTLC（クロロホルム：エタノール：酢酸＝ 60：10：１）：Rf0.61 ΓIRcm-1：3600〜2400（COOH）、1750（エス
テル＝CO）、1720（カルボン酸＝CO）、
1600、1520（ベンゼン環） ΓNMRδＣＤＣｌ３ ＴＭＳ：2.1（3H、ｓ、−CO−CH3
）、
3.73（3H、ｓ、Ｏ−CH3）、4.83（1H、ｄ、
C2−Ｈ）、5.5（1H、ｄ、C3−Ｈ）、6.68〜
7.98（8H、芳香環水素） (4) (3)で得た化合物6.1ｇをクロロホルム20mlに
とかし、これに塩化チオニル3.07ｇを加え２時
間加熱還流した。減圧濃縮して、エリトロ−２
−アセトキシ−３−（ｐ−メトキシフエニル）−
３−（ｏ−ヨードフエニルチオ）−プロピオン酸
クロライドを得た。 得量6.21ｇ（収率94.9％） ΓIRcm-1：1790（−CO−Cl）、1750（エステル
＞Ｃ＝Ｏ）、1600、1510（ベンゼン環） (5) Ｎ・Ｎ−ジメチルエチルアミン1.24ｇ、トリ
エチルアミン1.57ｇをクロロホルム８mlにとか
し、これに(4)で得た化合物6.21ｇをクロロホル
ム25mlにとかした溶液を加えた。反応後、減圧
濃縮し、残渣をベンゼンにとかし稀塩酸を加え
た。得られた稀塩酸層を炭酸カリウムでアルカ
リ性とし、ベンゼンで抽出した。 ベンゼン層を後処理して、エリトロ−Ｎ−
（β−ジメチルアミノエチル）−２−アセトキシ
−３−（ｐ−メトキシフエニル）−３−（ｏ−ヨ
ードフエニル）−ブロピオン酸アミドを得た。 得量4.98ｇ（収率75.0％） ΓTLC（エタノール：クロロホルム：水：酢
酸 ＝２：10：１：１）：Rf0.50 ΓIRcm-1：3300（NH）、1730（エステル＞Ｃ＝
Ｏ）、1670（アミド＞Ｃ＝Ｏ）、1600、1510
（ベンゼン環） ΓNMRδＣＤＣｌ３ ＴＭＳ：2.1（3H、ｓ、−CO−CH3
）、
2.25（6H、ｓ、Ｎ（CH3）2）、2.45（2H、
ｔ、Ｃβ−H2）、3.3（2H、ｑ、Ｃα−H2）、
3.78（3H、ｓ、Ｏ−CH3）、4.93（1H、ｄ、
C2−Ｈ）、5.50（1H、ｄ、C3−Ｈ）、6.75〜
7.93（8H、芳香環水素） (6) (5)で得た化合物4.48ｇをエタノール20mlにと
かし、炭酸カリウム17ｇを含む水溶液20mlを加
えた。50℃で２時間撹拌した。減圧濃縮し、残
渣にクロロホルムを加えた。クロロホルム層に
1N−塩酸を加えた。塩酸層を取り炭酸カリウ
ムで中和した。次にクロロホルムで抽出し、水
洗乾燥溶媒溜去して、エリトロ−Ｎ−（β−ジ
メチルアミノエチル）−２−ヒドロキシ−３−
（ｐ−メトキシフエニル）−３−（ｏ−ヨードフ
エニルチオ）−プロピオン酸アミドを得た。 ベンゼンから再結晶した。 得量2.87ｇ（収率69.45％）m.p.124〜127℃ ΓTLC（エタノール：クロロホルム：水： 酢酸＝２：10：１：１）：Rf0.31 ΓIRcm-1：1660（アミド＞Ｃ＝Ｏ）、1240、
1035（Ｃ−Ｏ−CH3） ΓNMRδＣＤＣｌ３ ＴＭＳ：2.15（6H、ｓ、Ｎ（CH3）
2）、
2.4（2H、ｔ、Ｃβ−H2）、3.33（2H、ｑ、
Ｃα−H2）、3.78（3H、ｓ、Ｏ−CH3）、4.53
（1H、ｄ、C3−Ｈ）、5.0（1H、ｄ、C2−
Ｈ）、6.83〜7.95（8H、芳香環水素） (7) (4)において得た化合物2.37ｇをベンゼン10ml
にとかし、これを氷冷下28％アンモニア水に滴
加した。徐々に室温にもどしベンゼンで抽出、
水洗乾燥濃縮し、残渣をベンゼンから再結晶
し、融点150〜153℃の白色結晶であるエリトロ
−２−ヒドロキシ−３−（ｐ−メトキシフエニ
ル）−３−（ｏ−ヨードフエニルチオ）−プロピ
オン酸アミドを得た。 ΓTLC（クロロホルム：エタノール：酢酸＝ 60：10：１）：Rr0.62 ΓIRcm-1：3450〜3170（OH、NH）、1670（ア
ミドCO） ΓNMRδＤＭＳＯ ＴＭＳ：3.70（3H、ｓ、Ｏ−CH3）、
4.20（1H、ｑ、C3−Ｈ）、4.90（1H、ｄ、C2
−Ｈ）、6.08（1H、ｄ、OH）、6.75〜7.90
（8H、芳香環水素）、7.33（2H、ｓ、NH2） 実施例 ５ エリトロ−Ｎ−（β−ジメチルアミノエチル）−
２−アセトキシ−３−（ｐ−メトキシフエニル）−
３−（ｏ−ヨードフエニルチオ）−プロピオン酸ア
ミド200mgをジメチルスルホキシド５ml、ベンゼ
ン５mlに加え、ダーンスタークの装置を用いて内
温110℃まで加熱撹拌した。銅粉４mg、炭酸カリ
ウム56mgを加えて５時間加熱撹拌した。溶媒を留
去し、実施例４と同様に処理し、黒色オイル状物
150mgを得た。これをシリカゲルカラムクロマト
グラフイーで精製し、シス−３−アセトキシ−
２・３−ジヒドロ−５−（β−ジメチルアミノエ
チル）−２−（ｐ−メトキシフエニル）−１・５−
ベンゾチアゼピン−４（5H）−オンを得た。 得量36mg（収率23.6％）m.p.137〜139℃。得ら
れた化合物は実施例４で得られたものと一致し
た。 実施例 ６ エリトロ−Ｎ−（β−ジメチルアミノエチル）−
２−ヒドロキシ−３−（ｐ−メトキシフエニル）−
３−（ｏ−ヨードフエニルチオ）−プロピオン酸ア
ミド250mgをジメチルホルムアミド５ml、ベンゼ
ン５mlに加え、ダーンスタークの装置を用いて内
温110℃まで加熱撹拌した。酸化第一銅５mg、炭
酸カリウム70mgを加えて３時間加熱撹拌した。溶
媒を留去し、実施例３と同様に処理した。ベンゼ
ンを留去してシス−３−ヒドロキシ−２・３−ジ
ヒドロ−５−（β−ジメチルアミノエチル）−２−
（ｐ−メトキシフエニル）−１・５−ベンゾチアゼ
ピン−４（5H）−オンを得た。 得られた化合物は実施例３で得られたものと一
致した。 実施例 ７ エリトロ−Ｎ−（β−ジメチルアミノエチル）−
２−アセトキシ−３−（ｐ−メトキシフエニル）−
３−（ｏ−ヨードフエニルチオ）−プロピオン酸ア
ミド500mgをジメチルスルホキシド10ml、ベンゼ
ン10mlに加え、ダーンスタークの装置を用いて内
温110℃まで加熱撹拌した。臭化第一銅13mg、炭
酸カリウム140mgを加えて５時間加熱撹拌した。
溶媒を留去し、実施例４と同様に処理しシス−３
−アセトキシ−２・３−ジヒドロ−５−（β−ジ
メチルアミノエチル）−２−（ｐ−メトキシフエニ
ル）−１・５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オ
ンを得た。 得量94mg（収率24.6％）m.p.138〜140℃。得ら
れた化合物は実施例４で得られたものと一致し
た。 実施例 ８ エリトロ−２−ヒドロキシ−３−（ｐ−メトキ
シフエニル）−３−（ｏ−ヨードフエニルチオ）−
プロピオン酸アミド200mgをジメチルホルムアミ
ド５ml、ベンゼン５mlに加え、ダーンスタークの
装置を用いて内温110℃まで加熱撹拌した。炭酸
銅10mg、炭酸カリウム80mgを加えて３時間加熱撹
拌した後、実施例１と同様に処理して、シス−３
−ヒドロキシ−２・３−ジヒドロ−２−（ｐ−メ
トキシフエニル）−１・５−ベンゾチアゼピン−
４（5H）−オンの白色針状結晶を得た。 得量50mg（収率35.6％）。得られた化合物は実
施例１で得られたものと一致した。 実施例 ９ エリトロ−２−ヒドロキシ−３−（ｐ−メトキ
シフエニル）−３−（ｏ−ヨードフエニルチオ）−
プロピオン酸アミド350mgをジメチルホルムアミ
ド５ml、ベンゼン５mlに加え、ダーンスタークの
装置を用いて内温110℃まで加熱撹拌した。
EDTA−銅35mg、炭酸カリウム120mgを加え更に
２時間加熱撹拌した。実施例１と同様に処理し
て、シス−３−ヒドロキシ−２・３−ジヒドロ−
２−（ｐ−メトキシフエニル）−１・５−ベンゾチ
アゼピン−４（5H）−オンを得た。 得量95mg（収率38.6％）。得られた化合物は実
施例１で得られたものと一致した。
示す。 実施例 １ エリトロ−２−ヒドロキシ−３−（ｐ−メトキ
シフエニル）−３−（ｏ−ヨードフエニルチオ）−
プロピオン酸アミド351.6mgをジメチルホルムア
ミド５ml、ベンゼン５mlに加え、ダーンスターク
装置を用いて内温110℃まで加熱撹拌した。ヨウ
化銅15.5mg、炭酸カリウム124.5mgを加え、更に
２時間加熱撹拌した。減圧下に溶媒を溜去し、残
渣にクロロホルムを加えた。クロロホルム層を水
洗乾燥、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーで精製（ベンゼン：酢酸エチル
＝８：２で溶出）し、ベンゼンで再結晶させシス
−３−ヒドロキシ−２−（ｐ−メトキシフエニ
ル）−２・３−ジヒドロ−１・５−ベンゾチアゼ
ピン−４（5H）−オンの白色針状結晶を得た。 得量100mg（収率45％）m.p.183〜185.5℃ ΓTLC（展開溶媒クロロホルム：エタノール： 酢酸＝60：10：1V／Ｖ）；Rf値0.64に単一ス
ポツトを認め、これは別途合成した標品と一致
した。 ΓIRcm-1：3350（OH）、1680（アミド型CO）、
1600、1505（ベンゼン核） ΓNMRδＤＭＳＯ ＴＭＳ：3.75（3H、ｓ、OCH3）、4.35
（1H、ｄ、C3−Ｈ）、4.43（1H、ｓ、OH）、
5.08（1H、ｄ、C2−Ｈ）、6.83〜7.75（8H、芳
香環水素） C2−C3の水素のカツプリング定数（Ｊ2、3）
がシス型を示す7cpsであつた。 （Chem.Pharm.Bull.19 598（1971）参照） 実施例 ２ エリトロ−２−アセトキシ−３−（ｐ−メトキ
シフエニル）−３−（ｏ−ヨードフエニルチオ）−
プロピオン酸アミド230mgをジメチルホルムアミ
ド５ml、ベンゼン５mlに加え、ダーンスタークの
装置を用いて、内温110℃まで加熱撹拌した。ヨ
ウ化銅9.3mg、炭酸カリウム74.4mgを加え更に５
時間加熱撹拌した。溶媒溜去したのち残渣にベン
ゼンを加え、1N−塩酸、水で洗浄乾燥後、実施
例１と同様に処理して、シス−３−アセトキシ−
２−（ｐ−メトキシフエニル）−２・３−ジヒドロ
−１・５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オンを
得た。 ΓTLC（展開溶媒クロロホルム：エタノール： 酢酸＝18：１：0.1V／Ｖ）；Rf0.62に単一スポ
ツトを認め、これは別途合成した標品と一致し
た。 ΓIRcm-1：1735（アセチルCO）、1685（アミド
CO）、1240（メトキシＣ−Ｏ−Ｃ） ΓNMRδＣＤＣｌ３ ＴＭＳ：1.90（3H、ｓ、CO−CH3）、
3.8
（3H、ｓ、Ｏ−CH3）、5.15（1H、ｄ、C2−
Ｈ）、5.38（1H、ｄ、C3−Ｈ）、6.75〜7.75
（8H、芳香環水素）、Ｊ2、3＝7cpsであつた。 実施例 ３ エリトロ−Ｎ−〔β−ジメチルアミノエチル〕−
２−ヒドロキシ−３−（ｐ−メトキシフエニル）−
３−（ｏ−ヨードフエニルチオ）−プロピオン酸ア
ミド200mgを、ジメチルホルムアミド５ml、ベン
ゼン５mlに加え、ダーンスタークの装置を用いて
内温110℃まで加熱撹拌した。ヨウ化銅７mg、炭
酸カリウム56mgを加え更に2.5時間加熱撹拌し
た。溶媒を溜去し、残渣にベンゼンを加え1N−
塩酸を加えた。水層を取り出し炭酸カリウムを用
いてアルカリ性としたのち、ベンゼン抽出を行つ
た。ベンゼン層を水洗、乾燥し、ベンゼンを溜去
して、シス−３−ヒドロキシ−２・３−ジヒドロ
−５−（β−ジメチルアミノエチル）−２−（ｐ−
メトキシフエニル）１・５−ベンゾチアゼピン−
４（5H）−オンを得た。 ΓTLC（展開溶媒エタノール：クロロホルム： 水：酢酸＝12：10：３：1V／Ｖ）：Rf0.70 ΓNMRδＣＤＣｌ３ ＴＭＳ：2.25（6H、ｓ、Ｎ（CH3）2
）、
3.75（3H、ｓ、Ｏ−CH3）、4.68（1H、ｄ、C3
−Ｈ）、4.83（1H、ｄ、C2−Ｈ）、6.68〜7.75
（8H、芳香環水素） Ｊ2、3＝7cpsであつた。 実施例 ４ エリトロ−Ｎ−（β−ジメチルアミノエチル）−
２−アセトキシ−３−（ｐ−メトキシフエニル）−
３−（ｏ−ヨードフエニルチオ）−プロピオン酸ア
ミド１ｇをジメチルスルホキシド20ml、ベンゼン
2.0mlに加え、ダーンスタークの装置を用い、内
温110℃まで加熱撹拌した。ヨカ化銅33.5mg、炭
酸カリウム280.0mgを加え、更に５時間加熱撹拌
した。溶媒を溜去し、残渣にベンゼンを加え水洗
乾燥後減圧濃縮し、黒色オイル状物650mgを得
た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフイー
で精製（酢酸エチルで溶出）し、シス−３−アセ
トキシ−２・３−ジヒドロ−５−（β−ジメチル
アミノエチル）−２−（ｐ−メトキシフエニル）−
１・５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オンを得
た。 得量200mg（収率26.1％）m.p.139〜141℃ ΓTLC（展開溶媒エタノール：クロロホルム： 水：酢酸＝２：10：１：1V／Ｖ）Rf0.49別途
合成した標品と一致した。 ΓIRcm-1：1740（アセチルＣ＝Ｏ）、1680（アミ
ドＣ＝Ｏ）、1600、1510（ベンゼン核）1250、
1030（メトキシＣ−Ｏ−Ｃ） ΓNMRδＣＤＣｌ３ ＴＭＳ：1.90（3H、ｓ、CO−CH3）、
2.33（6H、ｓ、Ｎ＜ＣＨ３ ＣＨ３）、3.83（3H、ｓ、Ｏ
−CH3）、5.0（1H、ｄ、C2−Ｈ）、5.2（1H、
ｄ、C3−Ｈ）、6.88（8H、芳香環水素） Ｊ2、3＝7cpsであつた。 参考例 (1) ｐ−メトキシフエニルグリシド酸メチルエス
テル4.0ｇをアセトニトリル６mlに加え、これ
にｏ−ヨードチオフエノール40ｇを８mlのアセ
トニトリルにとかした溶液を滴加した。室温で
４日間反応させ析出した結晶を取し、エリト
ロ−２−ヒドロキシ−３−（ｐ−メトキシフエ
ニル）−３−（ｏ−ヨードフエニルチオ）−プロ
ピオン酸メチルエステルを得た。 得量4.8ｇ（収率60.4％）m.p.133〜134℃ ΓTLC（ベンゼン：アセトン＝95：５）：
Rf0.43 ΓIRcm-1：3500（OH）、1720（エステルＣ＝
Ｏ）、1600、1510（ベンゼン環）、1240、1025
（Ｃ−Ｏ−Ｃ）、 ΓNMRδＣＤＣｌ３ ＴＭＳ：3.30（1H、ｄ、OH）、3.5
5
（3H、ｓ、−CO−OCH3）、3.71（3H、ｓ、Ｏ
−CH3）、4.48（1H、ｍ、C3−Ｈ）、4.65
（1H、ｄ、C2−Ｈ）、6.7〜7.9（8H、芳香環
水素） (2) (1)で得たエリトロ−２−ヒドロキシ−３−
（ｐ−メトキシフエニル）−３−（ｏ−ヨードフ
エニルチオ）−プロピオン酸メチルエステル2.7
ｇを稀苛性ソーダ水溶液中室温で１時間撹拌し
た。 反応混合物をエーテルで洗浄したのち、水層
を塩酸酸性とし、エーテル抽出した。エーテル
層を集め、水洗乾燥後、エーテル溜去してエリ
トロ−２−ヒドロキシ−３−（ｐ−メトキシフ
エニル）−３−（ｏ−ヨードフエニルチオ）−プ
ロピオン酸を得た。 ベンゼンから再結晶した。 得量2.24ｇ（収率85.4％）m.p.131〜132℃ ΓTCL（クロロホルム：エタノール：酢酸＝ 60：10：１）：Rf0.38 ΓIRcm-1：3500（OH）、3200〜2000（カルボン
酸OH）、1710（カルボン酸−Ｃ＝Ｏ）、
1600、1510（ベンゼン環） ΓNMRδＣＤＣｌ３ ＴＭＳ：3.73（3H、ｓ、Ｏ−CH3）
、
4.55（1H、ｄ、C3−Ｈ）、4.75（1H、ｄ、C2
−Ｈ）、5.51（1H、ブロード、OH）、6.68〜
7.85（8H、芳香環水素） (3) (2)で得た化合物600mgに無水酢酸３ｇを加
え、60℃で２時間反応させた。 濃縮後、シリカゲルクロマトグラフイーにて
精製（ベンゼン：酢酸エチル＝４：１で溶出）
し、エリトロ−２−アセトキシ−３−（ｐ−メ
トキシフエニル）−３−（ｏ−ヨードフエニルチ
オ）−プロピオン酸を得た。 得量560mg（収率84.0％） ΓTLC（クロロホルム：エタノール：酢酸＝ 60：10：１）：Rf0.61 ΓIRcm-1：3600〜2400（COOH）、1750（エス
テル＝CO）、1720（カルボン酸＝CO）、
1600、1520（ベンゼン環） ΓNMRδＣＤＣｌ３ ＴＭＳ：2.1（3H、ｓ、−CO−CH3
）、
3.73（3H、ｓ、Ｏ−CH3）、4.83（1H、ｄ、
C2−Ｈ）、5.5（1H、ｄ、C3−Ｈ）、6.68〜
7.98（8H、芳香環水素） (4) (3)で得た化合物6.1ｇをクロロホルム20mlに
とかし、これに塩化チオニル3.07ｇを加え２時
間加熱還流した。減圧濃縮して、エリトロ−２
−アセトキシ−３−（ｐ−メトキシフエニル）−
３−（ｏ−ヨードフエニルチオ）−プロピオン酸
クロライドを得た。 得量6.21ｇ（収率94.9％） ΓIRcm-1：1790（−CO−Cl）、1750（エステル
＞Ｃ＝Ｏ）、1600、1510（ベンゼン環） (5) Ｎ・Ｎ−ジメチルエチルアミン1.24ｇ、トリ
エチルアミン1.57ｇをクロロホルム８mlにとか
し、これに(4)で得た化合物6.21ｇをクロロホル
ム25mlにとかした溶液を加えた。反応後、減圧
濃縮し、残渣をベンゼンにとかし稀塩酸を加え
た。得られた稀塩酸層を炭酸カリウムでアルカ
リ性とし、ベンゼンで抽出した。 ベンゼン層を後処理して、エリトロ−Ｎ−
（β−ジメチルアミノエチル）−２−アセトキシ
−３−（ｐ−メトキシフエニル）−３−（ｏ−ヨ
ードフエニル）−ブロピオン酸アミドを得た。 得量4.98ｇ（収率75.0％） ΓTLC（エタノール：クロロホルム：水：酢
酸 ＝２：10：１：１）：Rf0.50 ΓIRcm-1：3300（NH）、1730（エステル＞Ｃ＝
Ｏ）、1670（アミド＞Ｃ＝Ｏ）、1600、1510
（ベンゼン環） ΓNMRδＣＤＣｌ３ ＴＭＳ：2.1（3H、ｓ、−CO−CH3
）、
2.25（6H、ｓ、Ｎ（CH3）2）、2.45（2H、
ｔ、Ｃβ−H2）、3.3（2H、ｑ、Ｃα−H2）、
3.78（3H、ｓ、Ｏ−CH3）、4.93（1H、ｄ、
C2−Ｈ）、5.50（1H、ｄ、C3−Ｈ）、6.75〜
7.93（8H、芳香環水素） (6) (5)で得た化合物4.48ｇをエタノール20mlにと
かし、炭酸カリウム17ｇを含む水溶液20mlを加
えた。50℃で２時間撹拌した。減圧濃縮し、残
渣にクロロホルムを加えた。クロロホルム層に
1N−塩酸を加えた。塩酸層を取り炭酸カリウ
ムで中和した。次にクロロホルムで抽出し、水
洗乾燥溶媒溜去して、エリトロ−Ｎ−（β−ジ
メチルアミノエチル）−２−ヒドロキシ−３−
（ｐ−メトキシフエニル）−３−（ｏ−ヨードフ
エニルチオ）−プロピオン酸アミドを得た。 ベンゼンから再結晶した。 得量2.87ｇ（収率69.45％）m.p.124〜127℃ ΓTLC（エタノール：クロロホルム：水： 酢酸＝２：10：１：１）：Rf0.31 ΓIRcm-1：1660（アミド＞Ｃ＝Ｏ）、1240、
1035（Ｃ−Ｏ−CH3） ΓNMRδＣＤＣｌ３ ＴＭＳ：2.15（6H、ｓ、Ｎ（CH3）
2）、
2.4（2H、ｔ、Ｃβ−H2）、3.33（2H、ｑ、
Ｃα−H2）、3.78（3H、ｓ、Ｏ−CH3）、4.53
（1H、ｄ、C3−Ｈ）、5.0（1H、ｄ、C2−
Ｈ）、6.83〜7.95（8H、芳香環水素） (7) (4)において得た化合物2.37ｇをベンゼン10ml
にとかし、これを氷冷下28％アンモニア水に滴
加した。徐々に室温にもどしベンゼンで抽出、
水洗乾燥濃縮し、残渣をベンゼンから再結晶
し、融点150〜153℃の白色結晶であるエリトロ
−２−ヒドロキシ−３−（ｐ−メトキシフエニ
ル）−３−（ｏ−ヨードフエニルチオ）−プロピ
オン酸アミドを得た。 ΓTLC（クロロホルム：エタノール：酢酸＝ 60：10：１）：Rr0.62 ΓIRcm-1：3450〜3170（OH、NH）、1670（ア
ミドCO） ΓNMRδＤＭＳＯ ＴＭＳ：3.70（3H、ｓ、Ｏ−CH3）、
4.20（1H、ｑ、C3−Ｈ）、4.90（1H、ｄ、C2
−Ｈ）、6.08（1H、ｄ、OH）、6.75〜7.90
（8H、芳香環水素）、7.33（2H、ｓ、NH2） 実施例 ５ エリトロ−Ｎ−（β−ジメチルアミノエチル）−
２−アセトキシ−３−（ｐ−メトキシフエニル）−
３−（ｏ−ヨードフエニルチオ）−プロピオン酸ア
ミド200mgをジメチルスルホキシド５ml、ベンゼ
ン５mlに加え、ダーンスタークの装置を用いて内
温110℃まで加熱撹拌した。銅粉４mg、炭酸カリ
ウム56mgを加えて５時間加熱撹拌した。溶媒を留
去し、実施例４と同様に処理し、黒色オイル状物
150mgを得た。これをシリカゲルカラムクロマト
グラフイーで精製し、シス−３−アセトキシ−
２・３−ジヒドロ−５−（β−ジメチルアミノエ
チル）−２−（ｐ−メトキシフエニル）−１・５−
ベンゾチアゼピン−４（5H）−オンを得た。 得量36mg（収率23.6％）m.p.137〜139℃。得ら
れた化合物は実施例４で得られたものと一致し
た。 実施例 ６ エリトロ−Ｎ−（β−ジメチルアミノエチル）−
２−ヒドロキシ−３−（ｐ−メトキシフエニル）−
３−（ｏ−ヨードフエニルチオ）−プロピオン酸ア
ミド250mgをジメチルホルムアミド５ml、ベンゼ
ン５mlに加え、ダーンスタークの装置を用いて内
温110℃まで加熱撹拌した。酸化第一銅５mg、炭
酸カリウム70mgを加えて３時間加熱撹拌した。溶
媒を留去し、実施例３と同様に処理した。ベンゼ
ンを留去してシス−３−ヒドロキシ−２・３−ジ
ヒドロ−５−（β−ジメチルアミノエチル）−２−
（ｐ−メトキシフエニル）−１・５−ベンゾチアゼ
ピン−４（5H）−オンを得た。 得られた化合物は実施例３で得られたものと一
致した。 実施例 ７ エリトロ−Ｎ−（β−ジメチルアミノエチル）−
２−アセトキシ−３−（ｐ−メトキシフエニル）−
３−（ｏ−ヨードフエニルチオ）−プロピオン酸ア
ミド500mgをジメチルスルホキシド10ml、ベンゼ
ン10mlに加え、ダーンスタークの装置を用いて内
温110℃まで加熱撹拌した。臭化第一銅13mg、炭
酸カリウム140mgを加えて５時間加熱撹拌した。
溶媒を留去し、実施例４と同様に処理しシス−３
−アセトキシ−２・３−ジヒドロ−５−（β−ジ
メチルアミノエチル）−２−（ｐ−メトキシフエニ
ル）−１・５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オ
ンを得た。 得量94mg（収率24.6％）m.p.138〜140℃。得ら
れた化合物は実施例４で得られたものと一致し
た。 実施例 ８ エリトロ−２−ヒドロキシ−３−（ｐ−メトキ
シフエニル）−３−（ｏ−ヨードフエニルチオ）−
プロピオン酸アミド200mgをジメチルホルムアミ
ド５ml、ベンゼン５mlに加え、ダーンスタークの
装置を用いて内温110℃まで加熱撹拌した。炭酸
銅10mg、炭酸カリウム80mgを加えて３時間加熱撹
拌した後、実施例１と同様に処理して、シス−３
−ヒドロキシ−２・３−ジヒドロ−２−（ｐ−メ
トキシフエニル）−１・５−ベンゾチアゼピン−
４（5H）−オンの白色針状結晶を得た。 得量50mg（収率35.6％）。得られた化合物は実
施例１で得られたものと一致した。 実施例 ９ エリトロ−２−ヒドロキシ−３−（ｐ−メトキ
シフエニル）−３−（ｏ−ヨードフエニルチオ）−
プロピオン酸アミド350mgをジメチルホルムアミ
ド５ml、ベンゼン５mlに加え、ダーンスタークの
装置を用いて内温110℃まで加熱撹拌した。
EDTA−銅35mg、炭酸カリウム120mgを加え更に
２時間加熱撹拌した。実施例１と同様に処理し
て、シス−３−ヒドロキシ−２・３−ジヒドロ−
２−（ｐ−メトキシフエニル）−１・５−ベンゾチ
アゼピン−４（5H）−オンを得た。 得量95mg（収率38.6％）。得られた化合物は実
施例１で得られたものと一致した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中、Ｘはハロゲン原子を、R1は水素原子また
はアセチル基を、R2は水素原子またはβ−ジメ
チルアミノエチル基を示す〕 で示される２−ヒドロキシ（またはアセトキシ）
−３−（ｐ−メトキシフエニル）−３−（ｏ−ハロ
ゲノフエニルチオ）プロピオン酸アミド誘導体を
銅粉または銅化合物及び塩基の存在下縮合閉環さ
せ、 式 〔式中R1は水素原子またはアセチル基を、R2は水
素原子またはβ−ジメチルアミノエチル基を示
す〕 で示される、１・５−ベンゾチアゼピン誘導体を
得ることを特徴とする１・５−ベンゾチアゼピン
誘導体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15790281A JPS58150579A (ja) | 1981-10-02 | 1981-10-02 | １．５−ベンゾチアゼピン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15790281A JPS58150579A (ja) | 1981-10-02 | 1981-10-02 | １．５−ベンゾチアゼピン誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58150579A JPS58150579A (ja) | 1983-09-07 |
| JPS6152150B2 true JPS6152150B2 (ja) | 1986-11-12 |
Family
ID=15659922
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15790281A Granted JPS58150579A (ja) | 1981-10-02 | 1981-10-02 | １．５−ベンゾチアゼピン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58150579A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6219516U (ja) * | 1985-07-18 | 1987-02-05 | ||
| JPH062950A (ja) * | 1992-06-17 | 1994-01-11 | Fujitsu General Ltd | 油炊き温水ボイラの制御方法 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01186875A (ja) * | 1988-01-19 | 1989-07-26 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
-
1981
- 1981-10-02 JP JP15790281A patent/JPS58150579A/ja active Granted
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6219516U (ja) * | 1985-07-18 | 1987-02-05 | ||
| JPH062950A (ja) * | 1992-06-17 | 1994-01-11 | Fujitsu General Ltd | 油炊き温水ボイラの制御方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS58150579A (ja) | 1983-09-07 |
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