JPS5857359A - ケトエステル誘導体及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 しくは非置換フェニル）−３−（２一二トロフエニルチ
オ）一グロピオン酸エステル１秀導体（以下ケトエステ
ル誘導体と略記する）及びその製造法に関する．更Ｋｉ
＃細には、 （式中×１及びｘ２は夫々独立に水素原子、ハルダン原
子、トリフルオロメチル基低級アルキル基ま走は低級ア
ルコキシ基であり、Ｒは水素原子、直鎖もしくは分枝ア
ルキル基、脂環状アルキル基、アリール基またはアラル
キル基である）で示されるケトエステル誘導体及びその
製造法に関する。

上記のケトエステル誘導体〔！〕は、これＫｇ元剤を作
用させることによシ、 （式中Ｘ１　、Ｘ２及びＲは前記の通りである）で示さ
れるコーヒドロキシ−３−（ｆｆ換フェニル）一３−［
２−二トロフェニルチオ）一グロピオン酸エステル誘導
体（以下エステル誘導体と略記する）に変換される。

上記のエステル誘導体〔「〕の一つである一一ヒドロキ
シ−３−（弘一メＦキシフェニル）−３−（一一二トロ
フェニルチオ）−ｆロピオン酸エチルエステルは、冠血
管拡張剤又は精神安定剤として重要な医薬である一一（
４’−メトキシフェニル）一３−アセトキシ−ｓ−（１
−ジメチルアミノエチル）一２３−ジヒドローｌｓーペ
ンゾアゼビン号、同語第ダター３６．２２７号及び同語
第４ｔデー’ＩＩ；３０５号参照のこと）。

従って、本発明の目的は上記の医薬として使用し得るベ
ンゾアゼピン誘導体の製造に有用な新規中間体並びにそ
の製造法を提供することである。

すなわち、本発明は （式中ｘ１、×２及びＲは前記の通シである）で示され
るコーオキソ−３−（＋−置換もしくは非置換フェニル
）−３−＜２−ニトロフェニルチオ）一グロピオン酸エ
ステに誘導体、並びＫＸ　　　　　　　　　　　　　（
ＩＩ）（式中Ｘ，ｘ２及びＲＦｉ前記の通シである）で
示されるハロピルビン酸エステル誘導体Ｋ、 一般式 （式中Ｘ１　１ｄ前記の通シである）で示される一一二
トロチオフエノール誘導体を反応させることを特徴とす
る上記ケトエステル誘導体（１）の製造法に関する。

本発明Ｋｉで使用するハロピルビル酸エステル誘導体（
１）としては、例えば−一オキソ−３−７”ロム−３−
（＋−メトキシフェニル）−プロピオン酸メチル、コー
オ午ソー３−ブロムー３−フェニルグロピオン酸メチル
、ニーオキソ−３−ゾロムー３−（ＩＩ−メトキシフェ
ニル）−グロビオン酸エチルコーオキソ−３−ブロム−
３−７エニルプ胃ピオン酸エチル等が使用される。さら
に一般式（１）においてｘ２　がフッ素、゛塩素等のへ
ロｒン原子、メチル基、エチル基、グロビル基等の低級
アルキル基、メトキシ基、エトキシ基等の低級アルコキ
シ基、トリプルオワメチル基等の基であるハロピルビン
酸エステル誘導体、さらにＲカメチル基、エチル基、ｎ
−グロビル基、ｎブチル基、ｎ−−ｅメチル基、ｎ−ヘ
キシル基等の直鎖アルキル基；イソブチル基、イソブチ
ル基、コ級ブチル基、３級ブチル基、インペンチル基、
イソヘキシル基、等の分校アルキル基；シクロペンチル
基、シクロヘキシル基、メンチル基、ゲルニル基、等ノ
脂項状アルキル基；フェニル基、ノ苧ｙ　ｐ　ａ　ルフ
ェニルＭ、／＃ラニトロフェニル基、パラメチル７ｘ二
ｉｖ基、＋７＋ｋｔｓ’４のアリール基募ベンシル基、
フェネチル基、−一（−一す７チル）エチル基等のアラ
ルキル基であるハロピルビン酸エステル誘導体も使用し
得る。

上記ハロピルビル酸エステル誘導体（Ｉｆ）は、（式中
ｘ２　及びＲは前記の通プである）で示されるピルビン
酸エステル誘導体（＾ｎｎ、ｃｈ１ｍ、（Ｐ訂１ｓ）１
．１ＩｔＩ２（１９５２年）Ｋ記載の方法に準じて製造
しうる）に、ハロゲン化剤を作用させることＫよシ製造
し得る。

上記ピルビン酸エステル誘導体としては、例えばニーオ
キソ−３−（＋−メトキシフェニル）グ筒ピオン酸メチ
ル、ニーオキソ−３−フエニルーノ四ピオン酸メチル、
ニーオキソ−３−（グーメトキシ７エエル）プロピオン
酸メチル、ニーオキソ−３−フェニループロピオン酸エ
チル等が使用し得る。

上記の八ａ）ｆン北側としてはＮ−プロムコ八り醗イミ
ド、Ｎ−ブロムアセトアミド、Ｎ−クロルコハク酸イミ
ド、臭素、塩素等が使用し得る。

上記゛ピルビン酸エステル誘導体とへロダン化剤との反
応は通常四塩化炭素、クロロホルム等の溶媒中で行われ
る（参考例１を参照のこと）。

本発明に於て使用されるニーニトロチオフェノール誘導
体〔厘〕としては、例えばニーニトロチオフェノール、
タークロルーニーニトロチオフェノール、グーエチルー
コー二トｐチオフェノール、ｑ−メトキシーコ−二トロ
チオフェノール、ダートリフルオロメチルーニーニトロ
チオフェノール等が使用される。さらに一般式〔菖〕に
おいて×１がフッ素、塩素等のハロダン原子、メチル基
、エチル基、グロビル基等の低級アルキル基、メトキシ
基、エトキシ基等の低級アルコキシ基、トリフルオロメ
チル基等の基であるニーニトロチオフェノール誘導体を
使用し得る。

一一二トロチオフエノールは文献オルガニツクシンセシ
ス、コレクティブ、？リューム■、コ２０頁（／９ｓ４
年）及びＦａｒｍａｃｏ　（Ｐａｖｌａ）　、王ｄ。

ｓｃｌ、／２．２０１ｓＣ／デＳ７年）に記載の方法で
製造することができる。その他のニー＝）ロチオフエノ
ール誘導体も上記文献の製法に準じて製造することがで
きる。

本発明のケトエステル誘導体〔！〕は、上記ハロピルビ
ン酸エステル誘導体〔…〕を反応溶媒中で上記２−ニト
ロチオフェノール誘導体〔鳳〕のアルカリ金属塩と反応
させることによシ製造し得る０反応は通常、室温もしく
は必要によシ加温又は冷却して７〜７時間行われる。

上記ニーニトロチオフェノール誘導体のアルカリ金属塩
は該誘導体を通常水素化す）　ＩＪウム、水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等と反応させる
ことによ如得られる。

へロビルピン酬エステル誘導体〔鼠〕の使用量はコー二
トローチオフェノール誘導体〔厘）Ｋ対して通常等モル
で使用される。

反応溶媒としては通常テトラヒドロ７ラン、ｌ−−ジメ
トキシエタン、ジオキサン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド等が使用される。該反応溶媒の使用量は特に制限は
ないが一一二トローチオフェノール誘導体に対して通常
５〜７５倍容が使用される。

かくして得られた本発明の＋）エステル誘導体（１）は
、通常カル＆ニル基の還元に使用される１元剤を用いて
有機溶媒中で還元することにより、医薬として有用なベ
ンゾアゼピン誘導体の出発原料となシ得るエステル誘導
体（ＩＶ）を提供する。

この―還元剤の種類によ）又は式（１）で示されるケト
エステル誘導体におけるエステル残基Ｒの種類罠より式
（ｆｆ）のエステル誘導体のスレオ型及Ｂ２Ｈ６、ＬＩ
ＢＨ（ＣＨ（ＣＨ５）ＣＨ２ＣＨ５）５、ＬＬ４／Ｈ（
ｔ−８ｕｏ）５、Ｎａ、Ｕ　Ｈ２（ＯＣＨ２ＣＨ２０Ｃ
Ｈ５）２、される。

反応溶媒としてはメタノール、エタノール、イングロ・
ｆノール、テトラヒドロ７ラン、１２−ジメトキシエタ
ン、ジオキサン、シルエン、ベンゼン等の有機溶媒が使
用される。

反応条件は還元剤の性質に応じて異るが通常−７０Ｃ−
室温で７〜７時間行われる（参考例ユ、？、ＩＩを参照
のこと）。

以下に実施例及び参考例を示して本発明をさらに具体的
に説明する。

実施例１ ６０噂の水素化すＦリウムユ１７１１９をｎ−ヘキサン
ＩＯ−でコ回洗浄した後ＴＨＦ１００−を加えて冷却し
た。これに二一二）ロチオ７工／−ルｑ、１Ｉｓｑ、Ｔ
　ＨＦ　２０ｄｂの溶液を３０分で滴下し死後さらにコ
５Ｃで２０分攪拌した１次にこの溶液にツーオキソ−３
−ブロム−３−（グーメトキシフェニル）プロピオン酸
メチル／７５０、ＴＨＦｌｌＯ−の溶液を一５Ｃで１０
分で滴下した後さらに２ｓＣで１時間攪拌した。ついで
７８Ｆを減圧で留去し死後エーテルで抽出し友、エーテ
ル抽出液を水洗した後ＭｇＳＯ４で乾燥しエーテルを留
去して得た残分をカラムクロマトグラフィー（シ１ツカ
ダル、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン−３８７で展開）によ
り精製してニーオキソー３−（グーメＦキシフェニル）
−３−（２−二トロフェニルチオ）−プロピオン酸メチ
ル（以下ケトエステルと略記する）を／１．３０Ｑ得た
・ ＮＭＲ（ＣＯＣ（３−ＴＭＳ）Ｊ　＋ニア７（ＡＨ，Ｓ
）　、ム０３（／Ｈ，Ｓ）ムｇＯ−ｇ、／７（ｇＨ，ｍ
） ＭＳ　ａ／＠　＋　　ＪＡ／（Ｍ＋）、　　３／２．２
７ダ、コダ／、コ０７参考例／ 一一オキソー３−（’Ｉ−メトキシフェニル）プロピオ
ン酸メチルｌＩＩ’ｌｌ、ｇ、Ｎ−プロムフハク酸イミ
ド１２’１０９に四塩化炭素／ＤＯ−を加えて７時間加
熱還流した。冷却後、不溶物をＰ別し母液を濃縮してツ
ーオキソ−３−ブロム−３−（４’−メトキシフェニル
）！ロピオン酸メチルユ００ｇを得た。

ＮＭＲ（Ｃ（Ｘｊ　！、−ＴＭＳ　）δ：　３．ｇＯ，
３，ｇｌ、（３Ｈｘ２．ｓ）ム２３（ｌＨ９Ｓ）ｕ、７
−７．５ＯＣＩＩＨ，ｍ）参考例コ ＮａＢＨ４０２’Ｉ　Ｑ、ジグリム二〇−の溶液をｅＦ
５エーテル錯塩１５−、ジグリム５ｄの溶液に滴下し発
生する８２　Ｈ６ガスをクトエス、チル／、　／　Ｓ　
５；　Ｑ、ｒＨＦｌｏ−の溶液中へ一５Ｃで吹き込んだ
、過剰のＢ２Ｈ６をエタノールを加えて分、解した後、
溶媒を留去して得た残分をエタノールＳ−から再結晶し
てスレオ型のα−ココ−ヒドロキシ−３−Ｃ’１−メト
キシフエニル−３−（コーニトｃ１７エ二ルチオ）−グ
ロピオン酸メチル０３０２９を得た。

ｍｐ／ＡＪ’−／乙ＳＣ Ｉ　ＲＶ　’、、：１．”　ｃＩＩＬ−１：　３　ｊθ
０．／７３ＯＮ　Ｍ　Ｒ（Ｃ１）ｆｆ３：ＤＭＳＯ−ｄ
４　＝／　：　／　−ＴＭＳ　）δ：ｌｓ７゜３７Ｓ（
３ＨＸユ、Ｓ）’４３３−’Ａ９０（２Ｈ，ｍ）。

ム／２（／Ｈ，ｄ　　Ｄ２０処理消失）１、．７７７７
−１１０（、ｍ＞ 参考例３ ’ｒ　トｘ７．ｆル０．／　ｇ　３９、ＴＨＦ、２ｍ、
イソ！ロノヤノール１０−の溶液Ｋ　Ｎａ８Ｈ４＆　ｇ
ツを加えて室温でコ時間攪拌した。溶媒を減圧留置して
得た残分をエタノール、２−よシ再結晶してα−ココ−
ヒドロキシ−３−１’−メトキシフエニル１３（コーニ
トロフェニルチオ）−プロピオン酸メチルＳ／ツを得た
。

ｍｐ　　／ｌｓ３　　／ＡｊＣ＊ 参考例ダ　　　　　　　　　特開昭５８−５７３５９　
（５）ケトエステルθ９９３ｇ、ＴＨＦｌｏ−の溶液を
一７０Ｃに冷却しし一セレクトライド溶液（アルドリッ
チ製、／Ｍ溶液）３．３−を７０分で滴下した。−７０
Ｃで３時間反応させた後、反応液を水中へ注ぎクロロホ
ルムで抽出した。クロロホルム抽出液を水洗し、乾燥し
１、濃縮して得た残分をエタノールより再結晶してエリ
スロ型のβ−二一と）”ｏ−＋シーＪ−（４−メトキシ
フェニル）−３−Ｃ２−二トロフェニルチオ）−プロピ
オン学メチルθコロ０ｇを得た。

ｍｐ　　　／３７−／３９ｃ ＩＲ’）”ｎ’ａ’ｘ”　ｃｍ−１！　３５００．　／
７３！ＮＭＲ（Ｃ［ＸＪ３　：　ＤＭＳＯ−ｄ６＝／　
：　／−ＴＭＳ　）δ＋　３．ｂ　Ｏ−２７５（Ｊ　Ｈ
ＸＪ　＊　Ｓ　）　−４４５０’Ａｇ　７　（−２８ｍ
）より０（／Ｈ，ｄ、Ｄ２ｏ処理消失）。

ム７．３−ｇ／ｌ（ざＨ，ｍ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ／）一般式 （式中×１及び×２は夫々独立に水素原子、ハロゲン原
   子、トリフルオロメチル基、低級アルキル基または低級
   アルコキシ基であり、ＲＦｉ水素原子、直鎖もしくは分
   校アルキル基、脂環状アルキル基、アリール基、または
   アラルキル基である）で示されるコーオキソ−３−（グ
   ー置［１しくけ非置換フェニル）−３−（２−二）０７
   エエルチオ）−プロピオン酸エステル誘導体。 （式中ｘＶｉハロｒン原子であ郵、×２は水素原子、ハ
   ロゲン原子、トリフルオロメチル基、低級アルキル基ま
   たは低級アルコキシ基であり、Ｒは水素原子、直鎖もし
   くは分校アルキル基、脂環状アルキル基、アリール基、
   またはアラルキル基である）で示されるハロピルビン酸
   エステル誘導体Ｋ。 （式中ｘ１　　は水素原子、ハロゲン原子、トリフルオ
   ロメチル基、低級アルキル基または低級アルコキシ基で
   ある）で示される二−二Ｆロチオフエノール誘導体を反
   応させることを特徴とする特 （式中ｘ１、ｘ２及びＲは前記の通りである）で示され
   るコーオキソ−３−（グ装置［しくは非置換ｙ工二ル’
   ）−，３−＜１−二トロフェニルチオ）−グロビオン酸
   エステル誘導体の製造法。