JPS5857385A - 水和物、その製造法および細菌感染症治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 で表わされるセファロスポリン誘導体の結晶水和物〔以
下水和物（１）とも称す〕、その製造法および水和物（
１）を含有する経口投与用細菌感染症治療剤に関する。

本発明者らは、先に式 で表わされるセファロスポリン誘導体（Ｉｔ）　（以下
、化合物（Ｉｔ）とも称す〕等の経口投与可能でかつ優
れた抗菌性を有する新規セファロスポリン誘導体を創製
した（特Ｉ１１昭５６−４２７１８号明細書番煕）が、
これら化合物について更に研究を重ねたところ、 ■　化合物■を含塩散水溶媒に、又は化合物面の塩酸塩
全含水を喪は含壇酸水溶媒に溶解して晶出させると化合
物■の塩酸塩の結晶水和物、即ち水利？Ｉ　（Ｉ）が得
られること、 ｑ）水利？ｌ　（Ｉ）は化合物面に比べて安定性にすぐ
れており、医薬品としてより好−ましいこと、■　水和
物（１）は、化合物面と同様に経口投与可能であり、し
かも優れた抗菌τｔを有するものであること、 ■　水和物（Ｔ）　Ｔｈ　７ｆ４＠鷹と共に経口投与す
れば、水和物（Ｉ）の血中への吸収性がより高まること
、などの新知見ケ得た。

本発明はかかる新知見に基づいて完成されたものであり
、下記（１）〜（３）に関するものである。

（１）水和物（Ｉ） （２）化合物０又はその塩酸塩を含水又は含塩散水溶媒
に〔ただし、化合物０１）自体を原料−とする場合には
含塩散水溶媒に〕溶解した稜、水和物（Ｉ）ｔ−晶出さ
せることによる水和物（Ｉ）の製造法。

（３）水和物（Ｉ）ｔ−有効成分として含有してなる経
口投与用細菌感染症治療剤。

本発明に関する水和物（１）は、好ましくは１〜３を含
水溶媒あるいは含珈酸水溶媒に溶解させて水和物（１）
を晶出させることによって製造される。

含水溶媒としては、水、水とアルコール（メタノール、
エタノール、プロパツールなト）、アセトン、ジオキサ
ン、テトラヒドロフランなどの自゛＆％浴媒との混合溶
媒などが使用される。

含塩醒水酊媒としては、塩酸水、塩酸水と上述の如き有
機溶媒との混合ｆＰｒｍなどが使用される。

化合物（Ｉｔ）および・その塩酸塩は、たとえは特願昭
５６−４２７１８号明細書に記載の方法によって製造さ
れ、具体的には、たとえは式 の化合物に式 の化合物を反応させることによって、また、式の化合物
と式 の先金物とを反応させることによって製造される。

化合物（７）と化合物（２）との反応に際しては、化合
ｌｆｌ　（Ｖｌ）の２位のアミノ基は、アミノ基の保護
基として公知の保護基（たとえば、ベンジルカルボニル
、２−チェニルアセチル、フタルイｉド、トリチルなど
）で保護されていてもよい。

さらに化合物（ｎ）の塩酸塩は、塩の製造法として既知
の方法によって製造することかできる。

化合物（Ｉｌｌおよびその塩酸塩は、化合物（Ｉｔ）の
合成反応液から単離して、あるいは単離することなく本
発明方法に供される。

本発明にて使用される含塩酸水溶媒に関して塩酸水とし
ては、０．０１％〜２０チ、好ましくは０゜１−１０−
の塩酸水溶液があけられる。

水含有または塩酸水含有溶媒への化合物■またはその塩
の溶解は通常ｌＯ℃〜７０℃、好ましくは２０℃〜５０
℃にて行われる。

水和物（Ｉ）の晶出は、たとえに■適当量まで減圧濃縮
（好ましくは室温下ンするか、■加温溶解後冷却するか
又は■適当量（たとえは５％〜１５９Ｇ）の食塩を加え
て不溶物音除去後放冷するなどの方法にて行われる。

かくして晶出した水和物（Ｉ）ｕ、自体既知の手段、例
えばろ過等にて採取することができる。

このように得られた水和物（Ｉ）は、充分に乾燥した後
、元素分析を行い、その測定値によって、水和物である
こと及び偏光顕微鏡、Ｘ線回折図等により結晶であるこ
とが確認されると共に、その赤外かくして！Ｖ造されろ
水和物（１）を自体公知の手段に従って医薬用賦形剤で
希釈することにより本発明の経口投与用＃１１１菌（舒
染１症治僚剤を製造することかできる。希釈はν合等自
体公知の手段に従って行われる。賦形剤として具体的に
は、たとえはデンプン、乳糖、砂糖、炭酸カルシウム、
リン酸カルシウム等が挙げられる。

ところで、本発明の細閑感東症泊り剤には、さらに有機
酸を添加することか好ましい。かくして水和物（１）の
消化管での俗解性か高まり、ひいては血中への咬収性か
より容易となる。有機酸としては医薬上許容されるもの
であれば特に制限はなく、たとえはマレイン酸、フマル
酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、麹酸、マ
シデル酸、マロン酸、安息香酸などの有機カルポジ酸な
どが好ましいものとしてあげられる。かかる有機酸の添
加厭は、水和物（１）の１モルに対して、通常０１〜２
０モル、好ましくは１〜１０モルである。

本発明に係る細菌感染症治療剤には、所望によりさらに
他の添加剤を配合しそよく例えば結合剤（たとえば、デ
ンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、
ヒドロキシグミピルセルロース、結晶セルロースなど）
、滑沢剤（たとえば、ステアリン酸マグネシウム、タル
クなど）、崩壊剤（たとえは、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム、タルクなど）などが添加剤として挙げ
られる。

本発明に係る細菌感染症治療剤としては、たとえば上述
の如き諸成分を混合したのち、混合物を自体公知の手段
に従い、たとえはカプセル剤、敗剤、細粒剤、顆粒剤、
ドライシロップなど経口投与に適した剤型に製剤化した
ものなどがあげられる０ 本発明の細菌感染症治療剤は、これを経口投与すると有
効成分たる水和物（Ｉ）が速やかに消化管から血中へ吸
収され、かつ吸収後直ちに生体内酵素によって加水分解
されて、化合物（ｍ）に変換される。

ところで、化合物ｑΦは優れた抗菌活性を有するもので
あり、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙ
ｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）などのダラム陽性菌
、エシェリヒア・コリー（Ｅｓｃｈｅｒｊｃｈｉａ　ｃ
ｏｌｉ　）、クレープシラ・＝ユーモニｙ　（Ｋｌｅｂ
ｓｉｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、プロテウス・ブ
ルガリス（ｐｒｏ−ｔｅｕｓ　ｖｕｌｇａｒｉｓ　）、
プロテウス−ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｍ１ｒａｂ
ｉｌｌｉｓ　　）、プロテウス・モルカニイ（Ｐｒｏｔ
ｅｕｓ　ｍｏｒｇａｎｉｉ　　）などのダラム陰性餉な
どに対してすぐれた抗菌活性をもする。しかも化合物（
７）は極めて低毒性で、ｈる。

しかも水和物（１）は、化合物（Ｉｔ）にくらべて極め
て安定である。

従って、本発明の細菌（務染舵治僚剤は、たとえば人を
含む温血動物（犬、ネコ、牛、馬、ラット、マウヌなと
）の細菌に起因する疾病（たとえば化膿性疾病、呼吸器
感染症、胆道感染症、尿路感染！ｉｉｌ：ｒｉｍ対する
治療剤として用いることができる。

水和物（１）の投与量は、投与対綾、症状その他によっ
て異なるが、たとえば成人の化シ性疾患に対して投与す
る場合、化合顎−に％Ｊａして、たとえ＃−ｉｌ同量約
１〜２０〜／峙体重程度全１日３〜４回程度経ロ的に投
与する。

なお、化合ｖＩＪ（Ｖ）は、たとえけ式の化合物と化合
物（ｉＶ）　今七合壷とを反応させることによって製造
することができる。

当該反応に七いては、式（■）中のアミン基は既知の７
ミノ基の保誇基で保帥しておくことが好ましい。

鰺考例１ １′−エトキシカルボニルオキシエチル　７−（フェニ
ルアセトアミドリー３−セフェム−４−カルボキシレー
トの製造 ７−（フェニルアセトアミドつ−３−セフェム−４−カ
ルボン酸カリウム５．０　Ｎｋジメチルホルムアミド１
００ｍに溶解し、水冷下（−２０’Ｃ〜−１◎℃）攪拌
しておき、これにα−ヨードジエチルカルボネー）５．
１Ｆｔ加え、３０分から１時間攪拌する。反応後、酢酸
エチル８００ｇｊを加え、水（３００１Ｌ／ｘ　３）で
、次いで飽和食塩水（１００ｄＸ２）で洗浄し、芒硝で
乾燥した。この溶液を濃縮し、イソプロピルエーテル１
００ａ／に加えると、標記化合物の結晶性白色粉末３．
５９が得られた。

１ １Ｒｌ””　　（Ｎｕｊｏｌ）　：１７７５．　１７５
０．　１ａｘ ７４０．１６８Ｏ ＮＭＲ（（ＣＤａ）３Ｃｏ中、δ値（ｐＰｒｎ）ン：ｘ
、ｚｓ（ｔ＋Ｊ　＝＝７Ｈｚ、　３Ｈ＊　　ＣＨｚ　Ｃ
Ｈｓ）　ｔ　１．５２　（ｄ、Ｊｗ５Ｈｚ、　　３Ｈ，
−ＣＨ−ＣＨ，）、　　３．４〜３．７５　（ｍ。

２Ｈ，Ｓ　ＣＨ２）　ｔ　３．６　（（ａｔ　２Ｈｙ　
Ｑ　ＣＨｔ→、４−’　５（ｑ、　Ｊ＝＝７Ｈｚｔ　２
）（、ＣＨ２ＣＨ３）　ｖ　４．９６　（ｄ、　Ｊ＝５
Ｈｚ、　　ＩＨ，６−Ｈ）ｊ　　５．８２　（ｄＸｄ。

、ｒ＝ｓおよび９Ｈｚ、　　ＩＨ，７−Ｈ）、　６．１
５　（ｄＸｄ。

Ｊ　＝　ｓ、　５および３Ｈｚ、　　ｌＨｔ　３　　Ｈ
）　ｖ　６．８　（ｑｔ　Ｊセ５Ｈｚ、　　１１（）　
　ＣＨＣＨＩ）　１７．２３　（ａｔ　５Ｈ２０−）　
、　７．８７　（ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　ＩＨ，−ＣＯＮ
Ｈ−）を考例２ １−エトキシカルボニルオキシエチル　７−アミノ−３
−セフェム−４−カルボキシレートのパラトルエンスル
ホン酸塩の製造 参考例１で得ら扛た化合物４．３，１ｉｌｔ−無水塩化
メチレン２５０ＩＬｌに鋳解し、−１５℃に冷却する。

無水ピリジン９．７１Ｌｔおよび８％（Ｗ／ｖ）五塩化
り／二塩化メチレン浴液８０ｄ’ｔ−加えて、−１０℃
〜５℃で１時間攪拌し、その後無水メタノール６７ｄを
温就が一１θ℃以上に上昇しないように加え、そのまま
１時間攪拌する。１時間で室温にもどした後、激しい撹
拌下、０．５ＭＫＨ，ＰＯ４溶ｆｆＩ２００ｄ’ｆ：加
え、一ついで５ＭＨ，ＰＯ，にてｐＨ２０とし、室温に
て２０分間攪拌する。有機層を分液後、水層を塩化メチ
レン１３０ｍで２回抽出し、先の有機層と合せて、水で
２回洗浄、芒硝にて乾燥後、Ｉｌｋ縮乾固する０得られ
た残渣を酢酸エテル５ｄに＃解し、酢酸エチル３８ｄに
溶解したパラトルエンスルホン酸Ｚ８ｇｋ加える。その
後濃縮し、少量の塩化メチレンを加え、ざらにエチルエ
ーテルを加えることによシ固形物が析出する。

これをろ取し標記化合物３．２１！を得る。

ＩＲν”　　（Ｎｕｊｏｔ）　：１７９０．　１７５５
ａＸ ＮＭＲ（ＣＤＣｔ、中、δ値（Ｐｐｍ））　　：　１．
２４　　（ｔ　　φｒ）ｔＪ＝＝７Ｈｚ、　３Ｈ１−Ｃ
Ｈ，ＣＨ，）　ｌ　　１．５１　（ｄ　（ｂｒ）ｊＪ　
＝５Ｈｚｔ　　ＣＨＣＨ３）　ｔ　２．３　（ｓ　（ｂ
　ｒ）　ｔ　３ＨｔＣＨ，−１◎−）　、　３．０５〜
３．６　（ｍｔ　２Ｈ，Ｓ−山）。

４．２．　（ｑ（ｂ　ｒ）　ｊ　Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ，
−ＣＨ，ＣＨ３）　。

４．７７〜５．０５　（ｍｔ　　ＩＨ，６−Ｈ）　、　
６．８６　（（１，Ｊ＝５Ｈ２，１Ｈ１ＣＩ４ＣＨ３）
＋　７．０５　（ｃＬ　Ｊ＝８Ｈｚ参考例３ ｌ−−１−）キシカルボニルオキ７エチル　７−〔２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート（シン異性体）の製造？−（２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド
〕−３−セフェム−４−カルボンａｌｌ）リウムｉ、ｏ
ＩＩ會ジメチルホルムアミド１ＯＩＬｌに溶解し、水冷
下撹拌しておき、これにα−ヨードジエチルカルボネー
トｏ、ｓ１！を加え３０分間攪拌する。反応後、酢酸エ
チル８０ｔ（’ｉ加え、水（３ｏａｖｘ３）で、次いで
飽和食塩水（１０ａｄＸ２）で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥した。この溶液を濃縮し、イソプロピルエーテ
ルｌｏｇ／を加えると標記化合物の結晶性白色粉末が得
られた。

収量０．７ＩＩ Ｊ　＝７Ｈｚ、　　ＣＨ３）、１．５５　（ｄｔ　３Ｈ
ｔ　Ｊ＝６Ｈｚ。

−ＣＨａ）、　３．５〜３．８　（ｍ、　２Ｈ，−８Ｃ
Ｈ，−）、　３゜９　（ｓｔ　３Ｈ，−０ＣＨ３）　、
　４．１７　（ｑ、　２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ、　−ＣＩ、　
−）　１５．１７　（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ−５Ｈｚ、　−
纏 ＣＨ−）、６．０１　　（ｄ−ｄ、ＩＨ，Ｊ−５Ｈｚ、
Ｊ＝９Ｈｚ、−ＣＨ−ン、　　６．５〜６．７　（ｍ、
　　ＩＨ，＝ＣＨ−）　、　　６゜５〜７．５　（ｂ＠
　２Ｈｙ　　ＮＨＩ）　ｔ　　６．７６　（ｓｙ　　ｌ
　Ｈｐ　＝ＣＨ−）、ａ８４　　（ｑ、ＩＨ，−ＣＨ−
）、８．４２　（ｄ。

１Ｈ＊　　Ｊ−９Ｈｚ、　　−ＣＯＮＨ）参考例４ １′−エトキシカルボニルオキシエチル　７−〔２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノアセトアミド〕−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト（シン異性体）の製造２−（２−）ジチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸１．２７
ｊ’？、攪拌下、−２０℃〜−１５℃にて、２．２％五
塩化リン・二塩化メチレン溶９２６ｄ中に加え、そのま
ま３０分間攪拌する。その後−２０℃にてトリエチルア
ミン１．１ｄｉ加え、ついで参考例２で得た１′−エト
キシカルボニルオキシエチル−７−アミノ−３−セフェ
ム−４−カルホキシレー）　０．８２．９を溶解した二
塩化メチレン溶液２５ｍを一度に加え、攪拌下、１時間
で反応温度を室温にもどす。

この反応液に水１００ｄｉ加え、二塩化メチレンにて２
１ｍ１　（１２０ｄＸ２）抽出する。この有機層を飽和
１１水にて洗浄、ついで芒硝にて乾燥後、二塩化メチレ
ンを減圧留去し、得られた残渣にイソプロピルエーテル
を加え結晶化することによす１’−エトキシカルボニル
オキシエチル　７−［２−（２−）リテルアミノチアゾ
ールー４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−セフ、エム−４−カルボキシレート（シン異性体
）　１．５１１を得る。この化合物１．５ＩＩ’ｅギ酸
１５ｊに溶解し、水５ｓＱ−加え、室温にて２時間反応
する。その後、この反応液を適量の水に注ぎ、不溶物を
ろ開俵、ろＰを重曹にてアルカリ性とした後、酢酸エチ
ルにて抽出する。このＭ積層を飽和食塩水にて洗浄、つ
いで芒硝にて乾燥した後、酢酸エチルを減圧留去し、こ
の残渣をイソプロピルエーテルを加え結晶化することに
よシ標記化合物０．８６Ｎを得る。

ε考例５ 参考例３の化合＠０．５１’ｆｒ酢酸エチルｌＯｍに溶
解し、１３’ｌｌ）塩化水素イングロバノール溶液３０
０ｍｇとエチルエーテル４ＩＩｊの溶液を加えると白色
粉末が析出する。吸引ろ取後、減圧下に乾燥すると参考
例３の標記化合物の塩酸塩が得られた０収ｔＯ，４１１ ＩＲ（ＫＢｒ、ａｍ　”値）：１７８０，１７５８ＮＭ
Ｒ（（ＣＤ、）、Ｓｏ中、δ値）　　：　１．２５　　
（ｔｔ　　３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ、　　ＣＨｓ）、１５２（
ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ。

ＣＨｓ）　ｔ　３．４６〜３．８６　（ｍｔ　２Ｈ，Ｃ
Ｈ２）　ｙ３．９６　（ｓｔ　３Ｈ２ＯＣＨ３）　１４
．１５　（’ｂ　２Ｈｔ　５ｗ７Ｈｚ、　−ＣＨｚ　−
）　１　５．１６　（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝５Ｈｚ。

＝ＣＨ−）、５．８６　（ｄ、ｄ、ＩＨ，Ｊ＝５Ｈｚ、
Ｊ＝９Ｈｚ、　−ＣＨ−）　、　　６〜８　（ｂ　ｒ、
　　３Ｈ，−ＮＨ，）　、　　６゜５〜ａ８（ｍ、ＩＨ
２＝ＣＨ−）、６．８（ｑ、１Ｈ２Ｊ＝６Ｈｚ、　−Ｃ
Ｈ−）　、　６．９５　（！ｌ、　　Ｉ　Ｈ，＝ＣＨ−
）　、　９．。

８８　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝９Ｈｚ、−ＣＯＮＨ−）製造例
１ １−エトキシカルボニルオキシエチル　７−〔２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−セフェム−４−カルボキシレート
（シン異性体）の粗塩酸塩１ｊｌｔ−０，１Ｓ塩１！ｉ
！３００ｄＫ、’Ｍ温下溶Ｈし＊後、溶液蓋が約５分の
１になるまで、室温下減圧濃縮する。その後、不溶物を
ろ別し、そのろ液を冷却放置し、晶出した結晶をろ集、
水洗することにより１′−エトキシカルボニルオキシエ
チル　７−Ｃ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフェム−
４−カルボキシレート（シン異性体）の塩酸塩ｌ水和物
ｏ、　８．９　’ｌ−得た。

融点　１６２〜１６４℃（分解点） ＩＲｙ　　　（Ｎｕｊｏｌ）：３２７０，１７７０，１
ａＸ ７６０．１７３０，１６５５，１２６ＯＮＭＲ（（ＣＤ
、）　ＳＯ中、δ値（ｐｐｍ））：Ｌ２４　（ｔ。

Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ，−ＣＨ５）、１５５　（ｄ、Ｊｍ６
Ｈｚ。

３Ｈ，ＣＨ，）　、　３．５５〜３．８　（ｍｔ　２Ｈ
，ＳＣＨ，’）　、　３゜９６　（８，３Ｈ，０ＣＨ３
）ｔ　４．１５　（（ｉｔ　Ｊ＝７Ｈｚ。

（ｍ、　　２Ｈ，−ＣＨ＝、　　　ＣＨ）ｔ　　６．９
３　　（ｓｔ　　ＩＨ。

、、、、ＣＨ−）　、　　６．０〜８．５　（ｂｒ、　
５Ｈ，−ＮＨ，）（、Ｏ）、　９．７４　（ｄ、　Ｊ−
８Ｈｚ、　ＩＨ，−ＣＯＮＨ）元素分析　Ｃ１，Ｈ，１
ＮｓＯ，Ｓ、＠ＨＣ１＠Ｈ，０（５５４，００）理論値
　Ｃ，３９，０２％　Ｈ，４，３７−Ｎ、１２−６４チ
　Ｃ１，６，４０％ （余　白） 分析値　Ｃ，３８，９８％　Ｈ，４，１１Ｎ、　１２゜
４１チ　Ｃ１，６，６７％ 製剤処方例１ 下記の組成に従い、実施例１の化合物、マレイン酸、デ
ンプンをあらかじめ混合し次ものに、ハイドロキシプロ
ピルセルロースの水溶液を加えて鯉合稜、乾燥および粉
砕することによシ整粒する。この整粒末にあらかじめデ
ンプンの一部とステアリン散マグネシウム全混合したも
のを添加混合し、打錠全行い錠剤を製造する。

製造例１の化合物　　　　　　２５０ダ力価マレインＭ
　　　　　　　　　　　１００ダステアリン酸マグネシ
ウム　　　　２Ｎ９ハイドロキシプロビルセルローズ　
　　　　　　２．０９デンプンを加えて全量　　　　　
５ｏｏａｐとなす製剤処方例２ 製剤処方例１の方法に従い下記の組成の錠剤を′製造す
る。

製造例１の化合物　　　　　　　２５ＯＩｖ力価クエン
醗　　　　　　　　　　　２００増ステアリン酸マグネ
シウム　　　　２〜ハイドロキシプロビルセルローズ　
　　　　　　２．０り結晶セルローズ全量えて全量　６
５０ｖとなす製剤処方例３ 製剤処方例１の方法に従い下記の組成の錠剤を製造する
。

製造例１の化合物　　　　　　２５０■力価コハク酸　
　　　　　　　　　　　２５０〜ステアリン酸マグネシ
ウム　　　　２ダハイトロキシグロビルセルローズ　　
　　　　　２．０■デンプンを加えて全量　　　　　７
００■となす製剤処方例４ 製剤処方例１の方法に従い下記の組成の錠剤を製造する
。

製造例１の化合物　　　　　　２５０ｍ９力価酒石酸　
　　　　　　　　　　１５０ダステアリン酸マグネシウ
ム　　　　２Ｍｇノイトロキシプロビルセルローズ　　
　　　　　　　２キ乳糖を加えて全ｉｌｌ　　　　　　
　　６００Ｉｖとなす製剤処方例５ 下記の組成に従い、本結晶、クエン酸、デンプンをあら
かじめ、乾式法によシ整粒する０この整粒末にあらかじ
めデンプンの一部とステアリン酸”マグネシウムを混合
したものを添加混合し、打錠を行い錠剤を製造する。

製造例１の化合物　　　　　　　２５０ダ力価クエン酸
　　　　　　　　　　　　２５０ＩＩｇステアリン酸マ
グネシウム　　　　２■デンプンを加えて全ｔ　　　　
　７００＃となす製剤処方例６ 製剤処方例１の方法に従い下記の組成の錠剤を製造する
。

製造例１の化合物　　　　　　２５０ダ力価酒石酸　　
　　　　　　　　　１３００■ステアリン酸マグネシウ
ム　　　　２ダシヨ糖脂肪酸エステル　　　　　５０■
製剤処方例７ 下記の組成に従い、デンプンの一部とステアリ／ｒＲマ
グネシウム全混合したものに、デングソ論造例１の化合
物およびマレイン酸を添加混合し、通常のカプセル充填
方法に従いカプセル剤を製造する０ 製造例１の化合物　　　　　　　１２５Ｊｖ力価マレイ
ン酸　　　　　　　　　　　５０Ｉｖステアリン酸マグ
ネシウム　　　　１〜デンプンを加えて全量　　　　　
２５０ｍｇとなす製剤処方例８ 製剤処方例７の方法に準じ下記の組成のカプセル剤を製
造する。

製造例１の化合物　　　　　　　１２５Ｉｖ力価クエン
酸　　　　　　　　　　１００ｊｖステアリン酸マグネ
シウム　　　　２ｍｇ乳糖を加えて全量　　　　　　　
３００１１ｇとなす製剤処方例９ 製剤処方例７の方法に準じ下記の組成のカプセル剤を製
造する。

製造例１の化合物　　　　　　　１２５ダ力価酒石ＩＩ
　　　　　　　　　　　　　１００キステアリン酸マグ
ネシウム　　　　２Ｉｖデンプンを加えて全量　　　　
　３００■となす製剤処方例ＩＯ 製剤処方例７の方法に阜じ下記の組成のカプセル剤を製
造する。

製造ｊｔ’１４１の化合物　　　　　　　２５ＯＮ９力
価ステアリン酸マグネシウム　　　　２ｍ９メチルセル
ローズ　　　　　　　２０９デンプンを加えて全ｋ　　
　　　　４５ｏｗとなす製剤処方例１１ 下記の組成に従いドライシロップ剤を製造する。

製造ｆ！ｌ　ｌの化合物　　　　　　２５０ダ力価リン
ゴ酸　　　　　　　　　　　　２５０〜砂糖　　　　　
　　　　　　　　１７０ダＣＭＣ−Ｎａ　　　　　　　
　　　　　２０ｍｇ製剤処方例１２ 下記の組成に従いドライシロップ剤を製造する。

製造例１の化合物　　　　　　　１２５ダ力価クエン酸
　　　　　　　　　　　１００ｍｇブドウ糖　　　　　
　　　　　　　２００智ＣＭＣ−Ｎａ　　　　　　　　
　　　　　　　２０１１１Ｐ製剤処方例１３ 下記のｉｌｉ成に従い懸濁シロップ剤を製造する。

製造例１の化合’Ｉｌｌ！Ｉ　　　　　　　　１２５ｍ
ｇ力価クエ、酸　　　　　　　　　　　２０ｍｇエタノ
ール　　　　　　　　　　　２ｄ単シｑツブ　　　　　
　　　　　　５．ｊＣＭＣ−Ｎａ　　　　　　　　　　
　２０ダ水を加えて全ｉｔ　　　　　　　　　　２０ｄ
となす急性毒性実験 本発明の水和物（Ｉ）？マウスに経口投与した際の急性
毒性の結果は次の通シである。

投与対象：＃：性ママウスＩＣＲ５週令ンｎ　＝　５投
与方法：前記製造例１で得た水和ｉを１チメチルセルロ
ーズ懸濁液とし、マウスにｏ、ｓｙ〜５．０．９／に＃
経口投与した。

結果　　：ＬＤ、。（＃／Ｋｙ）　＞５．０経口投与実
験 木登ＦＪ８’のセファロスポリン剤をヒトに経口投与し
た際の化合物（−）の血中濃度および尿中回収率の結果
は次のとおりである。

投与方法：茨１に記載の製剤処方例にて得られた製剤を
成人男子に経口投与した。

定量方法二バチリス・ズブチリス（Ｂ、　ａｕｂｔｉｌ
ｉｓ）全検定菌としてペーパーディスク 法で定量した。

結　　果二表１に示した通りである。

特許出願人　京都楽品工業株式会社 代理人弁理士高島　−！・５・：・−品１手続補正書（
自発） １１１件の表示 昭和５６年　特許　願第１５６４６６号事（′（との関
係　　　特許出願入 江　１１ｉ　　　　京都市中京区西〕京月輪町３８番地
代表者北尾誠二部 （］）明ａ吉第５頁の式 音大 「 （２）同誉第６頁、下から第６〜７行に「ベンジルカル
ボニル、２−チェニルアセチル、フタルイミド」とある
を「ベンジルオキシカルボニル７、ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル」に訂正する。

（３）同曹第１２頁、第１１行にｒ　（ＣＤ３）、ＣＯ
Ｊとある會ｒ　（ＣＤ、）、ＣＯＪと訂正する。

（４）同書第１３Ｑ％第９行に「５℃」とあるを「−５
℃」に訂正する。

（５）　　同書第１８頁、第１２行に「１−エトキシ」
とあるｙｒｌ’−エトキシ」に訂正する。

（６）　　同省第１９負、第８行にｒ　（ＣＤ、）ＳＯ
Ｊとあるを「（ＣＤ３）２ＳＯ」に訂正する。

（７）同簀第２０頁、第４行に［実施例、１とあるを「
製造例」に訂正する０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式 で表わされるセファロスポリン誘導体の結晶水和物。 （２）　　シン異性体である特許請求の範囲第（１）項
   記載の結晶性セファロスポリン誘導体の結晶水和物。 で表わされるセファロスホリン誘導体またはその塩酸塩
   を含水溶媒または含塩酸水浴媒（ただし、該セファロス
   ポリン誘導体自体を用いる場合は含塩酸水溶媒）に俗解
   した後、で表わされるセファロスホリン誘導体の結晶水
   和物を晶出させることを特徴とする式の結晶水和物の製
   造法。 （４）式 で表わされるセファロスポリン誘導体の結晶水和物を有
   効成分として含有してなる経口投与用細菌感染症治療剤
   。 （５）有機酸を添加してなる特許７１１ｉｊ求の範囲第
   （４）項記載の経口投与用細菌感染症治療剤。