JPH0133106B2 - - Google Patents

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JPH0133106B2
JPH0133106B2 JP56139208A JP13920881A JPH0133106B2 JP H0133106 B2 JPH0133106 B2 JP H0133106B2 JP 56139208 A JP56139208 A JP 56139208A JP 13920881 A JP13920881 A JP 13920881A JP H0133106 B2 JPH0133106 B2 JP H0133106B2
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cephem
oxide
methyl
mmol
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JP56139208A
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Adorianusu Buruinsu Korunerisu
Kuraasu Yuururiensu Teodorusu
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Gist Brocades NV
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Gist Brocades NV
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Publication date
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Publication of JPH0133106B2 publication Critical patent/JPH0133106B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は７−アシルアミノ−３−（チオ置換）
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸１−オキ
シド誘導体の新規な製造法に関する。これらの誘
導体の多くは治療的に活性なセフアロスポリンの
製造法において価置ある中間体である。
セフアロスポラン酸誘導体の３−メチル基にチ
オ置換基を導入する既知法の一つにおいては、７
−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸を適当なチオールと反応させ
る。しかし、この方法の原料は高価であり、この
反応の収率は、一般に著しく高くはない。このよ
うなチオ置換誘導体の他の公知の製造法において
は、原料は環拡大反応によつて７−アミノペニシ
ラン酸１−オキシド誘導体から得られるデアセト
キシセフアロスポラン酸誘導体である。このデア
セトキシセフアロスポラン酸誘導体を公知の方法
で７−アシルアミノ−３−ブロモメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸１−オキシド誘導体に変
えることができ、このオキシド誘導体は相当する
３−（チオ置換）メチル誘導体の製造に使用でき
る。
この目的には、当該３−ブロモメチル化合物を
適当なチオールのナトリウムまたはカリウム塩と
反応させ、または酸結合剤たとえばトリエチルア
ミンの存在でチオール自身と反応させる（たとえ
ば英国特許第1326531号参照）。これらの反応はア
ルカリ性条件下で実施され、副生物の生成を示す
高着色反応混合物を生じるのが欠点である。この
反応の収率は中位である。さらに、ナトリウム塩
またはカリウム塩を使う場合、反応は不均一条件
下で進み、したがつて長い反応時間を必要とす
る。
７−アシルアミノ−３−ブロモメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸１−オキシド誘導体をト
リメチルシリル化チオール、すなわちメルカプト
基の水素原子がトリメチルシリル基により置換さ
れているチオールと反応させることにより、セフ
アロスポラン酸誘導体の３−メチル基にチオ置換
基を導入するためのこれら既知法の欠点が避けら
れることが見出された。この反応は均一条件下で
行なわれ、円滑に実質上定量的収率で進む。
そこで、本発明は７−アシルアミノ−３−ブロ
モメチル−３−セフエム−４−カルボン酸１−オ
キシド誘導体を次の一般構造式 Ｒ−Ｓ−Si（CH3）3 （） （ただしＲは有機基を表わす）のシリル化チオー
ルと反応させ、それによつて相当する７−アシル
アミノ−３−（Ｒ−チオメチル）−３−セフエム−
４−カルボン酸１−オキシド誘導体を得ることに
よる７−アシルアミノ−３−（チオ置換）メチル
−３−セフエム−４−カルボン酸１−オキシド誘
導体の新規製造法を提供する。
本発明の方法は、７−アシルアミノ−３−ブロ
モメチル−３−セフエム−４−カルボン酸１−オ
キシド誘導体と一般式（）のシリル化チオール
とを、好ましくは不活性有機溶剤の存在で、−20
〜80℃で、好ましくは０〜50℃で反応させること
によつて実施できる。
適当な溶剤としては、たとえばベンゼン、トル
エン、キシレン、石油エーテルのような炭化水
素、クロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンのよ
うな塩素化炭化水素、酢酸エチル、酢酸ブチルの
ようなエステル、アセトニトリル、または上記溶
剤の混合物を用いる。
当該３−ブロモメチルセフアロスポラン酸原料
は遊離酸の形でおよびエステルの形で使用でき
る。通常の炭素エステル（たとえばメチル、tert
−ブチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリ
クロロエチル、ベンズヒドリル、４−ニトロベン
ジル、４−メトキシベンジルエステル）およびシ
リルエステル（たとえばトリメチルシリル、トリ
−ｎ−プロピルシリル、tert−ブチルジメチルシ
リル、トリヘキシルシリル、クロロメチルジメチ
ルシリルエステル）を使用できる。
３−ブロモメチルセフアロスポラン酸原料にお
ける７−アシルアミノ側鎖は、この基が本法を妨
害しない限り、セフアロスポリン化学で既知のア
シルアミノ基であることができる。適当なアシル
アミノ基はたとえばフエニルアセトアミド、フエ
ノキシアセトアミド、ベンズアミド、ホルミアミ
ド基である。
本発明の方法で使うのに適した７−アシルアミ
ノ−３−ブロモメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸１−オキシド原料は、たとえば７−ベンズ
アミド−３−ブロモメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸tert−ブチル１−オキシド、７−フエ
ニルアセトアミド−３−ブロモメチル−２−セフ
エム−４−カルボン酸tert−ブチル１−オキシ
ド、７−フエニルアセトアミド−３−ブロモメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸２−ブロモメ
チル１−オキシド、７−ホルムアミド−３−ブロ
モメチル−３−セフエム−４−カルボン酸tert−
ブチル１−オキシド、７−ホルムアミド−３−ブ
ロモメチル−３−セフエム−４−カルボン酸２，
２，２−トリクロロエチル１−オキシド、７−フ
エニルアセトアミド−３−ブロモメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸メチル１−オキシド、７
−フエノキシアセトアミド−３−ブロモメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸tert−ブチル１−
オキシド、７−フエノキシアセトアミド−３−ブ
ロモメチル−３−セフエム−４−カルボン酸２，
２，２−トリクロロエチル１−オキシド、７−フ
エニルアセトアミド−３−ブロモメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ベンズヒドリル１−オキ
シド、７−ベンズアミド−３−ブロモメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸ベンジル１−オキシ
ド、７−フエニルアセトアミド−３−ブロモメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸４−ニトロベ
ンジル１−オキシド、７−フエニルアセトアミド
−３−ブロモメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸４−メトキシベンジル１−オキシド、７−フ
エニルアセトアミド−３−ブロモメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸トリメチルシリル１−オ
キシド、７−ベンズアミド−３−ブロモメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸メチル１−オキシ
ド、７−フエノキシアセトアミド−３−ブロモメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸メチル１−
オキシド、７−ホルムアミド−３−ブロモメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸メチル１−オキ
シド、７−フエノキシアセトアミド−３−ブロモ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチ
ルシリル１−オキシド、７−ホルムアミド−３−
ブロモメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ト
リメチルシリル１−オキシド、７−ベンズアミド
−３−ブロモメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸トリメチルシリル１−オキシド、７−ベンズ
アミド−３−ブロモメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸トリ−ｎ−プロピルシリル１−オキシ
ド、７−ベンズアミド−３−ブロモメチル−３−
セフエム−４−カルボン酸tert−ブチルジメチル
１−オキシド、７−ホルムアミド−３−ブロモメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸トリヘキシ
ルシリル１−オキシド、７−フエノキシアセトア
ミド−３−ブロモメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸tert−ブチルジメチルシリル１−オキシ
ド、７−フエノキシアセトアミド−３−ブロモメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸クロロメチ
ルジメチルシリル１−オキシド、７−フエニルア
セトアミド−３−ブロモメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸１−オキシド、７−フエノキシア
セトアミド−３−ブロモメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸１−オキシド、７−ホルムアミド
−３−ブロモメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸１−オキシド、７−ベンズアミド−３−ブロ
モメチル−３−セフエム−４−カルボン酸１−オ
キシドである。
本発明の方法は、公知の方法で公知の治療的に
活性な３−（Ｒ−チオメチル）セフアロスポラン
酸誘導体に変えることのできる７−アシルアミノ
−３−（チオ置換）メチル−３−セフエム−４−
カルボン酸１−オキシド誘導体の製造に特に適し
ている。したがつて、一般式（）のシリル化チ
オールのＲ基は、本発明の方法に従い７−アシル
アミノ−３−ブロモメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸１−オキシド誘導体の臭素原子と交換
後、公知の方法で同一の３−（Ｒ−チオメチル）
基を有する治療的に活性なセフアロスポラン酸誘
導体に変えることのできる相当する３−（Ｒ−チ
オメチル）中間物を与える基であることが好まし
い。
しかし、本法は上記中間体の製造に限定される
ものではなく、同様に新しい７−アシルアミノ−
３−（Ｒ−チオメチル）−３−セフエム−４−カル
ボン酸１−オキシド誘導体の製造に使用できる。
適当な有機基Ｒはたとえば１〜４個のヘテロ原
子を有する５員または６員複素環基である。
特に適当なものはヘテロ原子として１個または
それ以上の窒素または硫黄原子を有する５員また
は６員複素環基であり、この基は１個またはそれ
以上の低級アルキル、カルボキシ（低級アルキ
ル）、（低級アルキル）アミノ、またはフエニル基
で置換されていることができる。
本明細書で使う「低級アルキル」の用語は、１
〜４個の炭素原子を有するアルキル基を意味す
る。
適当な５員または６員複素環基の例はイミダゾ
ール、トリアゾール、チアジアゾール、テトラゾ
ール、ピリミジン、メチルイミダゾール、メチル
チアジアゾール、メチルアミノチアジアゾール、
カルボキシメチルチアジアゾール、メチルテトラ
ゾール、フエニルテトラゾール、カルボキシメチ
ルテトラゾール、ジメチルピリジンである。
本発明の方法の原料である７−アシルアミノ−
３−ブロモメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸１−オキシド誘導体およびその炭素エステルは
一般に言つて公知化合物である。（たとえば英国
特許第1326531号参照）。これらはヨーロツパ特許
第0001149号に記載の方法を使つて適当に製造で
きる。
本発明の方法の原料として使うのに特に適して
いる７−アシルアミノ−３−ブロモメチル−３−
セフエム−４−カルボン酸１−オキシドのシリル
エステルの多くは、最初にヨーロツパ特許出願第
0015629号に記載された。この出願は当該シリル
エステルの便利な製造法も明らかにしている。
一般式（）のシリル化チオールの多くは新規
なものである。この化合物の群の種々の新しい代
表例およびこれらの化合物の新製造法は、公表さ
れていないヨーロツパ特許出願第81.200771.4号
に明らかにされている。
この出願は一般式Ｘ−NH−Ｙの触媒の存在で
ヘキサメチルジシラザンによる一般式Ｒ−SH（た
だしＲは上記で定義した通りである）のチオール
のトリメチルシリル化法を明らかにしており、た
だしＸおよびＹは同一かまたは異なつており、
各々電子求引基を表わし、またはＸは電子求引基
を表わしＹは水素原子またはトリアルキルシリル
基を表わし、またはＸとＹは一緒になつて窒素原
子と共に環系を形成する電子求引基を表わす。
このトリメチルシリル化法で使う適当な触媒
は、たとえばトリクロロアセトアミド、トリフル
オロアセトアミド、フタルイミド、３，４，５，
６−テトラクロロフタルイミド、３，４，５，６
−テトラブロモフタルイミド、１，８−ナフタル
イミド、マレイミド、バルビツル酸、サツカリ
ン、Ｎ−ベンゾイル−４−トルエンスルホンアミ
ド、Ｎ−（２−メトキシベンゾイル）−４−トルエ
ンスルホンアミド、Ｎ−（１−ナフトイル）−４−
トルエンスルホンアミド、Ｎ−ベンゾイルベンゼ
ンスルホンアミド、Ｎ−（２−メトキシ−１−ナ
フトイル）−４−トルエンスルホンアミド、Ｎ−
（２−メトキシ−１−ナフトイル）メタンスルホ
ンアミド、ジ（４−トルエンスルホニル）アミ
ン、Ｎ−（トリクロロアセチル）アミドリン酸ジ
メチル、Ｎ−（トリクロロアセチル）アミドリン
酸ジ−４−ニトロフエニル、Ｎ−（４−トルエン
スルホニル）アミドリン酸ジ−４−ニトロフエニ
ル、Ｎ−（ジクロロアセチル）アミドリン酸ジイ
ソプロピル、Ｎ−（４−クロロフエニルスルホニ
ル）アミドリン酸ジ−Ｏ−クロロフエニル、イミ
ドニリン酸テトラフエニル、スルフアミド、Ｎ，
Ｎ−ジメチルスルフアミド、Ｎ，N′−ビス（ト
リメチルシリル）スルフアミド、１，２−ベンズ
イソチアゾール−３（2H）−オン、４−ベンゾイ
ルオキシ−１，２−ジヒドロ−１−オキソフタラ
ジンである。
一般式Ｒ−SH（ただしＲは上記で定義した通り
である）のチオールとヘキサメチルジシラザンの
反応による一般式（）のシリル化チオールの製
造法は有機溶剤と共にまたは有機溶剤なしで、０
〜150℃の間で実施できる。
本発明の方法で適用できる一般式（）の新規
なシリル化チオールは、たとえば２−メチル−５
−トリメチルシリルチオ−１，３，４−チアジア
ゾール、１−メチル−２−トリメチルシリルチオ
イミダゾール、２−メチルアミノ−５−トリメチ
ルシリルチオ−１，３，４−チアジアゾール、１
−フエニル−５−トリメチルシリルチオ−1H−
テトラゾール、１−メチル−５−トリメチルシリ
ルチオ−1H−テトラゾール、４，６−ジメチル
−２−トリメチルシリルチオピリミジン、１−ト
リメチルシリル−５−トリメチルシリルチオ−
1H−１，２，３−トリアゾール、１−トリメチ
ルシリル−３−トリメチルシリルチオ−1H−１，
２，４−トリアゾール、５−トリメチルシリルチ
オ−１，３，４−チアジアゾリル−２−酢酸トリ
メチルシリル、５−トリメチルシリルチオ−1H
−テトラゾリル−１−酢酸トリメチルシリルであ
る。
本発明の方法に従い製造した７−アシルアミノ
−３−（Ｒ−チオメチル）−３−セフエム−４−カ
ルボン酸１−オキシド誘導体の多くは治療的に活
性なセフアロスポリンの製造に使用できる。この
目的には、スルホキシド残基を還元するために７
−アシルアミノ−３−（Ｒ−チオメチル）−３−セ
フエム−４−カルボン酸１−オキシド誘導体を還
元工程にかけ、また７−アシルアミノ側鎖のアシ
ル基を開裂するために脱アシル化工程にかける。
これらの転換はよく知られた工程である。たとえ
ば英国特許第1326531号およびオランダ特許出願
第75.08837号参照。こうして得られた相当する７
−アミノ−３−（Ｒ−チオメチル）−３−セフエム
−４−カルボン酸誘導体を適当なアシル化剤によ
り公知の方法でアシル化して、所望の治療的に活
性な７−アシルアミノ−３−（Ｒ−チオメチル）−
３−セフエム−４−カルボン酸誘導体を得る。
本発明を次の実施例でさらに例示する。実施例
において、 (1) ことわらない限りPMRスペクトルは60MHz
で記録し、化学シフトは内部標準として使つた
テトラメチルシラン（δ＝０）に対し報告す
る。
(2) 13C NMRスペクトルは20MHzでとり、テ
トラメチルシランを内部標準とした。
(3) IRスペクトルはことわらない限りKBrデイ
スクで得たものである。
(4) 沸点および融点は未補正である。
(5) 定量高圧液体クロマトグラフイーは標準法で
つくつた適当な濃度の溶液で行なつた。必要な
ときは、対照物質の純度は内部標準法を使い定
量PMR分析により決めた。
(6) 反応を乾燥窒素雰囲気で実施した。窒素流を
反応混合物の上方に導びき、ヘキサメチルジシ
ラザンによる接触的シリル化の場合にはこの窒
素を水中に通し、反応で発生するアンモニアを
0.1または1.0N硫酸で滴定することにより反応
時間を決めるのに使つた。他の反応はシリカゲ
ルＧで薄層クロマトグラフイーにより追跡し
た。
(7) 使用溶剤は4Aモノキユラーソープで乾燥し、
アルコール不含等級のものであつた。溶液は流
酸マグネシウムで乾燥した。
(8) 35℃を越えない浴温で回転蒸発器で減圧です
べての蒸発を実施した。
実施例 １ (a) ジクロロメタン400ml中の７−フエニルアセ
トアミド−３−メチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸１−オキシド7.0ｇ（20ミリモル）と
サツカリン18mg（0.1ミリモル）の還流懸濁液
に、ヘキサメチルジシラザン2.15ml（10.3ミリ
モル）を加えた。還流を40分続け、大部分の固
体が溶解した後、Ｎ−トリメチルシリルスクシ
ンイミド10ミリモルを加えた。10分後得られた
透明溶液をさらに２時間還流した。７−フエニ
ルアセトアミド−３−メチル−３−セフエム−
４−カルボン酸トリメチルシリル１−オキシド
のこの合成中、乾燥窒素流を反応混合物上に送
つた。
(b) 次に、アミドスルホン酸0.5ｇ（５ミリモル）
を上記溶液に加え、反応混合物を氷浴で冷却
後、Ｎ−ブロモスクシンイミド5.0ｇ（28ミリ
モル）を加え、混合物を150Wタングステンラ
ンプで45分照射した。亜リン酸トリブチル3.5
ml（13ミリモル）を添加後、氷冷下かくはんを
10分続け、ついで反応混合物をジクロロメタン
で正確に500mlにうすめた（溶液Ａ）。溶液A10
mlに、ジアゾメタンエーテル溶液過剰を加え、
窒素の発生が止つた後その過剰を酢酸で分解し
た。蒸発乾固後残り、相当するメチルエスチル
からなる残留物を定量高圧クロマトグラフイー
（HPLC）分析にかけた。溶液Ａは７−フエニ
ルアセトアミノ−３−ブロモメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸トリメチルシリル１−オ
キシド0.0247ミリモル／ml含むことがわかつ
た。
(c) 酢酸エチル15ml中のナトリウム1H−１，２，
３−トリアゾール−５−チオラート１ｇ（８ミ
リモル）に1NH2SO49mlを加えた。酢酸エチル
層を分離し、水層を酢酸エチル10mlで４回抽出
した。集めた抽出液を乾燥し、過し、15mlに
濃縮した。ついで、ジクロロメタン15mlとサツ
カリン５mg（0.03ミリモル）を加え、還流しな
がらヘキサメチルシジラン2.5ml（12ミリモル）
を加えた。還流を45分続けた。こうして得た透
明溶液小部分から、揮発性物質を蒸発し、四塩
化炭素溶液中の残留物（１−トリメチルシリル
−５−トリメチルチオ−1H−１，２，３−ト
リアゾールからなる）のPMRスペクトルを記
録した。0.31（一重線、9H）、0.48（一重線、
9H）、7.46（一重線、1H）。反応収率は96％と
計算できた。
上記透明液溶の残りを２等分し、下記の転換
に使つた。
(d) (b)で得られた溶液A50mlに、ジクロロメタ
ン／酢酸エチル中の１−トリメチルシリル−５
−トリメチルシリルチオ−1H−１，２，３−
トリアゾール４ミリモルの溶液を加え（反応は
２回実施した）、得られた混合物を室温で１時
間かきまぜた。溶剤を蒸発後、残留物を定量
HPLC分析にかけた。この溶液は７−フエニル
アセトアミド−３−（1H−１，２，３−トリア
ゾリル−５）チオメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸１−オキシドを夫々1.25ミリモル
（101％）および1.27ミリモル（103％）を含む
ことがわかつた。
HPLC分析に必要な対照物質は、上記反応か
ら次のようにして単離した。
７−フエニルアセトアミド−３−ブロモメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチル
シリル１−オキシドの溶液に１−トリメチルシ
リル−５−トリメチルシリオチオ−1H−１，
２，３−トリアゾールの添加後得られた反応混
合物を水にあけ、同時に1N NaOH溶液を加え
ることによりPHを7.0に保つた。ジクロロメタ
ン層を分離し、酢酸エチルに置き換えた。水層
のPHを4N H2SO4で5.5に調節し、酢酸エチル
層を分離し、水層を酢酸エチルで２回洗つた。
次に、PH２で酢酸エチルで水層から生成物を
抽出した。乾燥後、抽出液を蒸発乾固し、生成
物をメタノールに溶かし、ジエチルエーテルを
添加し再び析出させることにより、精製した。
PMR（300MHz、DMSO−d6）：3.55、3.59、
3.69、3.74（AB四重線、2H、J14Hz）、3.78、
3.85、3.95、4.02（AB四重線、2H、J19Hz）、
3.74、3.78、4.23、4.27（AB四重線、2H、
J12.5Hz）、4.92（二重線、1H、J4、５Hz）、
5.78（二重二重線、1H、J4.8および８Hz）、
7.22〜7.37（多重線、5H）。
IR：3275、3140、1770、1708、1623、1529、
1028cm-1。
実施例 ２ (a) トルエン25ml中の５−メルカプト−２−メチ
ル−１，３，４−チアジアゾール13.2ｇ（0.1
モル）とサツカリン92mg（0.5ミリモル）の還
流溶液にヘキサメチルジシラザン（15.6ml、
0.075モル）を加えた。反応は30分後完結する
ことがわかつた。トルエンを常圧で蒸留により
除去、残留物を減圧蒸留した。２−メチル−５
−トリメチルシリルチオ−１，３，４−チアジ
アゾール、沸点150〜152℃／155mmHg、18.63
ｇ（91.3％）が得られた。留出物は固化した、
融点67〜69℃。
PMR（CCl4）＝0.57(一重線、3H)、 2.42(一重線、1H)。
(b) ７−フエニルアセトアミド−３−ブロモメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチル
シリル１−オキシドの0.125ミリモル溶液に
（実施例1aおよびｂに記載のようにしてつくつ
た）、ジクロロメタン1.4ml中の２−メチル−５
−トリメチルシリルチオ−１，３，４−チアジ
アゾール50mg（0.25ミリモル）の溶液を加え
た。室温で15分かくはん後、酢酸0.5mlを加え
て反応を停止した。蒸発乾固後残る残留物を
HPLC分析にかけた。７−フエニルアセトアミ
ド−３−（２−メチル−１，３，４−チアジア
ゾリル−５）チオメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸１−オキシドの収率は97％であるこ
とがわかつた。
PMR（300MHz、DMSO−d6）：2.69（一重線、
3H）、3.52、3.58、3.67、3.73（AB四重線、
2H、J13Hz）、3.70、3.78、3.90、3.98（AB四
重線、2H、J18Hz）、4.09、4.15、4.70、4.76
（AB四重線、2H、J13Hz）、4.85（二重線、
1H、J4.5Hz）、5.80（二重二重線、1H、J4.5
Hzおよび8.5Hz）、7.32（一重線、5H）、8.34
（二重線、1H、J8.5Hz）。
実施例 ３ (a) ジクロロメタン40ml中の３−ブロモメチル−
７−フエニルアセトアミド−３−セフエム−４
−カルボン酸１−オキシド429mgとサツカリン
17mg（0.1ミリモル）の還流懸濁液にヘキサメ
チルジシラザン122mg（0.76ミリモル）を加え
た。15分還流後、透明溶液が得られた。これを
室温に冷し、下記のようにさらに反応させるた
め３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミ
ド−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチル
シリル１−オキシド0.1ミリモルを含むこの溶
液の１部分をすべての場合に使つた。
(b) 上記のようにしてつくつた３−ブロモメチル
−７−フエニルアセトアミド−３−セフエム−
４−カルボン酸トリメチルシリル１−オキシド
溶液の一部分に、２−メチル−５−トリメチル
シリルチオ−１，３，４−チアジアゾール71.2
mg（0.35ミリモル）を加えた。
他の一部分にカリウム２−メチル−１，３，
４−チアジアゾール−５−チオラート76mg
（0.44ミリモル）を加えた。
両混合物を氷冷下１時間かきまぜた。蒸発乾
固後、残留物を定量HPLC分析にかけた。シリ
ル化チオールとの反応は７−フエニルアセトア
ミド−３−（２−メチル−１，３，４−チアジ
アゾリル−５）チオメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸１−オキシドの定量的収率を生
じ、一方カリウム塩との反応はわずか80％の収
率を生じることがわかつた。
(c) 上記のようにしてつくつた３−ブロモメチル
−７−フエニルアセトアミド−３−セフエム−
４−カルボン酸トリメチルシリル１−オキシド
溶液の４部分に、ジクロロメタン１ml中の１−
トリメチルシリル−５−トリメチルシリルチオ
−1H−１，２，３−トリアゾール0.15ミリモ
ル、ジクロロメタン２ml中の１−トリメチルシ
リル−５−トリメチルシリルチオ−1H−１，
２，３−トリアゾール0.30ミリモル、ナトリウ
ム1H−１，２，３−トリアゾール−５−チオ
ラート27mg（0.22ミリモル）、ナトリウム1H−
１，２，３−トリアゾール−５−チオラート48
mg（0.39ミリモル）を夫々加えた。
混合物を氷冷下１時間かきまぜた後、(b)に記
載のように処理した。
HPLC分析から、シリル化チオールの両者の
量による７−フエニルアセトアミド−３−（1H
−１，２，３−トリアゾリル−５）チオメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸１−オキシド
への転化率は等しく、その収率はナトリウム塩
0.39ミリモルとの反応の1.3倍であり、チオー
ルのナトリウム塩0.22ミリモルとの反応の2.1
倍であることがわかつた。
実施例 ４ ジクロロメタン50ml中の純度88％の３−ブロモ
メチル−７−フエニルアセトアミド−３−セフエ
ム−４−カルボン酸tert−ブチル１−オキシド
3.26ｇ（5.93ミリモル）の溶液に、２−メチル−
５−トリメチルシリルチオ−１，３，４−チアジ
アゾール（実施例2aに記載のようにしてつくつ
た）1.52ｇ（7.45ミリモル）を加えた。混合物を
室温で１時間かきまぜた。飽和重炭酸ナトリウム
溶液50mlで、ついで水100mlで洗つた後、有機層
を乾燥し、過し、溶剤を蒸発した。残留物をジ
エチルエーテルとすりつぶし、固体を別し、エ
ーテル25mlで洗つた。室温で減圧乾燥後、定量
HPLC分析によつて残留物（3.50ｇ）の７−フエ
ニルアセトアミド−３−（２−メチル−１，３，
４−チアゾリル−５）チオメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸tert−ブチル１−オキシド含量
は93％で、そこで103％の収率と計算された。
RMR（CDCl3）：1.54（一重線、3H）、2.69（一重
線、3H）、3.42、3.98（AB四重線、2H、J19、
５Hz）、3.58（一重線、2H）、4.04、4.71（AB四
重線、2H、J13.5Hz）、4.44（二重線、1H、J4.5
Hz）、5.94（二重二重線、1H、J4.5および10Hz）、
7.01（二重線、1H、J10Hz）、7.26（一重線、
5H）。
実施例 ５ トルエン15ml中の５−メルカプト−２−メチル
−１，３，４−チアジアゾール0.432ｇ（3.27ミ
リモル）とサツカリン５mg（0.03ミリモル）の還
流溶液に、ヘキサメチルジシラザン0.5ml（2.4ミ
リモル）を加えた。1.5時間還流後、溶液を蒸発
乾固した。残留物をジクロロメタン20mlに溶か
し、純度86％の７−フエニルアセトアミド−３−
ブロモメチル−３−セフエム−４−カルボン酸１
−オキシド0.648ｇ（1.31ミリモル）を加えた。
混合物を室温で１時間かくはん後、ジクロロメタ
ンを蒸発し、残留物を酢酸エチル25mlに溶かし、
メタノール25mlを加えた。ついで溶液を蒸発乾固
し、得られた固体に酢酸エチルとジエチルエーテ
ル１対１混合物30mlを加えた。沈澱を別し、上
記溶剤の同一混合物10mlで洗い、ついで酢酸エチ
ル10mlで洗つた。無色固体を室温で減圧乾燥し、
収量0.63ｇであつた。HPLC分析により、この生
成物は７−フエニルアセトアミド−３−（２−メ
チル−１，３，４−チアジアゾリル−５−）チオ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸１−オキ
シド92％を含み、収率93％であつた。
実施例 ６ トルエン25ml中の５−メルカプト−２−メチル
−１，３，４−チアジアゾール0.46ｇ（3.5ミリ
モル）とサツカリン５mg（0.03ミリモル）の還流
溶液にヘキサメチルジシラザン（0.55ml、2.6ミ
リモル）を加えた。1.5時間還流後、揮発性物質
を蒸発し、残留物をジクロロメタン25mlとアセト
ニトリル10mlの混合物に溶かした。こうして得ら
れた溶液に７−ホルムアミド−３−ブロモメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸１−オキシド
（純度93％）0.60ｇ（1.66ミリモル）を加え、混
合物を１時間かきまぜた。混合物を蒸発し、メタ
ノール10mlを加え、メタノールの蒸発後固体残留
物にジエチルエーテル50mlを加えた。固体を過
し、ジエチルエーテルで洗い、エーテル中メタノ
ールの10％溶液75ml、エーテル中メタノールの25
％溶液40mlで洗つた。生成物を室温で減圧乾燥し
た。７−ホルムアミド−３−（２−メチル−１，
３，４−チアジアゾリル−５）チオメチル−３−
セフエム−４−カルボン酸１−オキシド0.63ｇ
（97.6％）が得られた。
PMR（DMSO−d6）：2.67（一重線、3H）、3.88（一
重線、2H）、4.09、4.71（AB四重線、2H、
J13.5Hz）、4.89（二重線、1H、J4.5Hz）、5.83、
5.98（二重二重線、1H、J4.5および９Hz）、8.12
（一重線、1H）、8.28（二重線、1H、J9Hz）。
IR：3295、1785、1713、1658、1635、1529、
1225、1001、993cm-1。
実施例 ７ 実施例６のようにしてつくつた２−メチル−５
−トリメチルシリルチオ−１，３，４−チオジア
ゾール0.63ｇ（３ミリモル）に、７−ベンズアミ
ド−３−ブロモメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸tert−ブチル１−オキシド（純度84％）
0.56ｇ（1.0ミリモル）とジクロロメタン15mlを
加えた。室温で５分かくはん後反応は完結した。
15分かくはん後、反応混合物を蒸発乾固し、トル
エン10mlとメタノール１mlを加え、混合物を再び
蒸発乾固した。残存固体を焼結ガラス斗上でジ
エチルエーテルで、0.1N HCl5mlで２回、ジエ
チルエーテル10mlで洗つた。生成物を室温で減圧
乾燥した。７−ベンズアミド−３−（２−メチル
−１，３，４−チアジアゾリル−５）チオメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸tert−ブチル１
−オキシド0.53ｇ（102％）が得られた。
PMR（CDCl3）：1.56（一重線、9H）、2.67（一重
線、3H）、3.54、4.08（AB四重線、2H、J18
Hz）、4.07、4.70（AB四重線、2H、J13.5Hz）、
4.64（二重線、1H、J4.5Hz）、6.10、6.25（二重二
重線、1H、J4.5および９Hz）、7.2〜7.8（多重
線、6H）。
IR：3390、3060、1790、1771、1710、1670、
1648、1602、1580、1520、1153、1063cm-1。
実施例 ８ ジクロロメタン25ml中の７−フエノキシアセト
アミド−３−ブロモメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸メチル１−オキシド226mg（0.49ミリ
モル）の溶液に、２−メチル−５−トリメチルシ
リルチオ−１，３，４−チアジアゾール177mg
（0.84ミリモル）を加え、混合物を室温で2.5時間
かきまぜた。溶剤を蒸発し、ジエチルエーテル25
ml中のエタノール0.25mlの溶液を残留物に加え
た。固体を過で集め、エーテル（５mlで２回）、
0.1N HCl（５mlで２回）、エーテル（５ml）で洗
つた。生成物を室温で減圧乾燥した。７−フエノ
キシアセトアミド−３−（２−メチル−１，３，
４−チアジアゾリル−５）チオメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸メチル１−オキシド230mg
（91.6％）が得られた。
PMR（DMSO−d6）：2.65（一重線、3H）、3.61（一
重線、3H）、3.79（一重線、2H）、4.00、4.72
（AB四重線、2H、J13.5Hz）、4.61（一重線、
2H）、4.90（二重線、1H、J4.5Hz）、5.88、6.05
（二重二重線、1H、J4.5および９Hz）、6.8〜7.4
（多重線、5H）、8.05（二重線、1H、J9Hz）。
IR：3392、3037、2849、1777、1718、1694、
1633、1600、1515、1438、1235、1062cm-1。
実施例 ９ ２−メルカプト−１−メチルイミダゾール
0.172（1.50ミリモル）、サツカリン５mg（0.027ミ
リモル）、トルエン15ml、ヘキサメチルジシラザ
ン0.63ml（3.0ミリモル）からなる混合物を１時
間還流した。揮発性物質を蒸発し、残留物をジク
ロロメタン10mlに溶かした。こうしてつくつた１
−メチル−２−トリメチルシリルチオイミダゾー
ル溶液を氷浴で冷し、７−フエニルアセトアミド
−３−ブロモメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸tert−ブチル１−オキシド（純度93％）493
mg（0.95ミリモル）を加えた。１分かくはん後エ
タノール２mlを加え、反応混合物を蒸発乾固し
た。無色残留物をジエチルエーテルで焼結ガラス
斗に移した。過剰のチオールをエーテル（10ml
で20回）、エーテル中メタノール２％（10mlで５
回）、エーテル中メタノール５％（10mlで２回）
洗い出した。７−フエニルアセトアミド−３−
（１−メチルイミダゾリル−２）チオメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸tert−ブチル１−オ
キシドの臭化水素塩0.54ｇ（95％）が得られた。
PMR（CDCl3）：1.34（一重線、9H）、3.66（一重
線、2H）、3.71、4.11（AB四重線、2H、J17
Hz）、3.94（一重線、3H）、4.20、4.71（AB四重
線、2H、J18Hz）、5.46（二重線、1H、J4.5Hz、
5.84、6.00（二重二重線、1H、J4.5および９
Hz）、7.01（二重線、1H、J9Hz）、7.23（一重線、
5H）、7.30（二重線、1H、J1.5Hz）、7.51（二重
線、1H、J1.5Hz）、8.0（幅広一重線、約1H）。
IR：3400、1790、1711、1675、1510、1150、
1008cm-1。
実施例 10 (a) ジクロロメタン５ml中の３−メルカプト−
1H−１，２，４−トリアゾール303mg（3.0ミ
リモル）およびＮ−（４−トルエンスルホニル）
アミドリン酸ジ−４−ニトロフエニル2.0mg
（0.004ミリモル）の還流懸濁液に、ヘキサメチ
ルジシラザン0.58ml（2.8ミリモル）を加えた。
還流を90分続け、ついで溶液を室温に冷した。
(b) ジクロロメタン20ml中の86％含量を有する７
−フエニルアセトアミド−３−ブロモメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸１−オキシド
653mg（1.31ミリモル）の懸濁液に、ヘキサメ
チルジシラザン0.23ml（1.15ミリモル）を加え
た。混合物を室温で45分かきまぜて、淡黄色の
ほとんど透明溶液を得た。
(c) (b)でつくつたトリメチルシリルエステル溶液
に(a)でつくつた１−トリメチルシリル−３−ト
リメチルシリルチオ−1H−１，２，４−トリ
アゾールの溶液を加え、混合物を室温で１時間
かきまぜた。溶剤を蒸発し、残留物に酢酸エチ
ル10mlを、、ついで水で飽和したジエチルエー
テル10mlを加えた。沈澱を別し、酢酸エチル
とジエチルエーテルの３対１混合物20mlで洗つ
た。乾燥固体をさらに実施７に記載のように処
理した。純粋な７−フエニルアセトアミド−３
−（1H−１，２，４−トリアゾリル−３）チオ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸１−オ
キシド0.61ｇが得られた。
PMR（DMSO−d6）：3.63（一重線、2H）、3.83
（一重線、2H）、3.81、4.04、4.48、4.72（AB
四重線、2H、J13.5、５Hz）、4.83（二重線、
1H、J4.5Hz）、5.78（二重二重線、1H、J4.5
および7.5Hz）、7.27（一重線、5H）、8.78（二
重線、1H、J7.5Hz）。
IR：3285、1775、1703、1642、1520、1491、
1220、1028cm-1。
実施例 11 (a) ジクロロメタン20ml中の７−フエニルアセト
アミド−３−ブロモメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸１−オキシド（86％含量の）502
mgの懸濁液に、ヘキサメチルジシラザン0.2ml
（0.96ミリモル）を加え、混合物を室温に45分
かきまぜた。透明溶液を得た。
(b) 酢酸エチル20ml中で２−メチルアミノ−５−
メルカプト−１，３，４−チアゾール163mg
（1.10ミリモル）とイミド二リン酸テトラフエ
ニル２mg（0.04ミリモル）から溶液をつくつ
た。ついで、ヘキサメチルジシラザン0.22ml
（1.06ミリモル）を加え、混合物を45分還流し、
５mlに濃縮した。
(c) この２−メチルアミノ−５−トリメチルシリ
ルチオ−１，３，４−チアジアゾールの溶液を
(a)でつくつたトリメチルシリルエステルの溶液
に加え、混合物を室温で30分かきまぜた。つい
で、メタノール20mlを加え、混合物を蒸発乾固
した。こうして得た固体を実施例７に記載のよ
うに処理した。
７−フエニルアセトアミド−３−（２−メチ
ルアミノ−１，３，４−チアジアゾリル−５）
チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸１
−オキシド0.49ｇが得られ、これはNMRスペ
クトルに従い水約１モルを含んでいた。
PMR（DMSO−d6）：2.94（一重線、3H）、3.64
（一重線、2H）、3.88（一重線、2H）、4.03、
4.53（AB四重線、2H、J13.5Hz）、4.91（二重
線、1H、J4.5Hz）、5.76、5.90（二重二重線、
1H、J4.5および8.5Hz）、7.33（一重線、5H）、
8.35（二重線、1H、J8.5Hz）。
IR：3285、1780、1718、1625、1515、1030cm
-1。
実施例 12 (a) ５−メルカプト−１，３，４−チオジアゾリ
ル−２−酢酸0.88ｇ（5.0ミリモル）、サツカリ
ン5.0mg（0.027ミリモル）、トルエン25mlの還
流混合物にヘキサメチルジシラザン（1.5ml、
7.2ミリモル）を加えた。２時還流後、溶剤と
過剰のヘキサメチルジシラザンを蒸発した。５
−トリメチルシリルチオ−１，３，４−チアジ
アゾリル−２−酢酸トリメチルシリル1.60ｇ
（100％）が得られた、融点38〜42℃。
PMR（CCl4）：0.33（一重線、9H）、0.60（一重
線、9H）、3.73（一重線、2H）。
(b) ７−フエニルアセトアミド−３−ブロモメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸１−オキシ
ド（純度86％）0.50ｇ（1.0ミリモル）をジク
ロロメタン15ml中でヘキサメチルジシラザン
0.2ml（0.96ミリモル）と１時間室温でかくは
んすることによりシリル化した。(a)に記載のよ
うにしてつくつた５−トリメチルシリルチオ−
１，３，４−チアジアゾリル−２−酢酸トリメ
チルシリルを加え、混合物を室温で１時間かき
まぜた。揮発性物質を蒸発し、残留物にジエチ
ルエーテルを加えた。固体を過し、ジエチル
エーテルで洗つた。得られた固体（0.70ｇ）を
PH7.3のリン酸塩緩衝液に溶かし、酢酸エチル
（150ml）を加え、混合物を1NHClでPH2.5に酸
性にした。酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸
エチル（150mlで７回）抽出した。集めた抽出
液を乾燥し、過し、蒸発した。残留物を室温
で減圧乾燥した。７−フエニルアセトアミド−
３−（２−カルボキシメチル−１，３，４−チ
アジアゾリル−５）チオメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸１−オキシド0.48ｇ（92％）
が得られた。
PMR（DMSO−d2）：3.64（一重線、2H）、3.88
（一重線、2H）、4.13、4.83（AB四重線、2E、
J13.5Hz）、4.20（一重線、2H）、4.86（二重線、
1H、J4.5Hz）、5.75、5.90（二重二重線、1H、
J4.5および９Hz）、7.33（一重線、5H）、8.35
（二重線、1H、J9Hz）。
IR：3280、1783、1780、1648、1520、1235、
1030cm-1。
実施例 13 (a) １−フエニル−５−メルカプト−1H−テト
ラゾール1.78ｇ（10ミリモル）を１，２−ジク
ロロエタン50ml中でヘキサメチルジシラザン
（2.60ml、12.4ミリモル）で還流温度でシリル
化した。反応にはサツカリン５mg（0.03ミリモ
ル）の触媒を使つた。20分後計算量のアンモニ
アが発生した。さらに10分還流を続けた後、溶
剤と過剰のヘキサメチルシジラザンを蒸発し
た。残留物を室温で減圧乾燥した。１−フエニ
ル−５−トリメチルシリルチオ−1H−テトラ
ゾール2.58ｇ（108％）が得られた。融点67〜
68℃。
PMR（CCl4）：0.68（一重線9H）、7.38〜7.64（多
重線、3H）、7.91〜8.17（多重線2H）。
(b) ジクロロメタン39ml中の81％含量を有する３
−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド−
３−セフエム−４−カルボン酸１−オキシド
294.4mgの懸濁液にヘキサメチルジシラザン0.2
ml（0.96ミリモル）を加えた。室温で1.5時間
かくはん後、得られた透明淡黄色溶液に１−フ
エニル−５−トリメチルシリルチオ−1H−テ
トラゾール314mg（1.25ミリモル）を加えた。
５分かくはん後転化は完結した。反応混合物を
蒸発し、得られた残留物をHPLC分析にかけ
た。７−フエニルアセトアミド−３−（１−フ
エニル−1H−テトラゾリル−５）チオメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸１−オキシド
の収率は102％であることがわかつた。
HPLC分析用の対照物質は、実施例１の終り
に記載の方法を使い別の実験で製造した。
PMR（OMSO−d6）：3.66（一重線、2H）、3.56、
3.88、3.93、4.25（AB四重線、2H、J19Hz）、
4.12、4.35、4.79、5.01（AB四重線、2H、
J13.5Hz）、4.89（二重線、1H、J4.5Hz）、5.90
（二重二重線、1H、J4.5および９Hz）、7.38
（一重線、5H）、7.74（一重線、5H）、8.43（二
重線、1H、J9Hz）。
IR：3295、1788、1773、1712、1660、1516、
1498、1240、1002cm-1。
実施例 14 (a) ５−メルカプト−１−メチル−1H−テトラ
ゾール0.582ｇ（5.0ミリモル）とサツカリン5.0
mg（0.03ミリモル）を、酢酸エチル12mlとジク
ロロメタン25mlの混合物に溶かした。混合物を
還流し、ヘキサメチルジシラザン（1.26ml、
5.5ミリモル）を加えた。１時間後アンモニア
の発生は止つた。揮発性物質を蒸発し、１−メ
チル−５−トリメチルシリルチオ−1H−テト
ラゾール0.94ｇを得た。
PMR（CCl4）：0.61（一重線、9H）、3.79（一重
線、3H）。
(b) 実施例13bに記載の方法で、81％含量を有す
る３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミ
ド−３−セフエム−４−カルボン酸１−オキシ
ド240mg（0.455ミリモル）をヘキサメチルジシ
ラザンでシリル化し、得られた溶液に１−メチ
ル−５−トリメチルシリルチオ−1H−テトラ
ゾール0.19ｇ（1.01ミリモル）を加えた。室温
で30分かくはん後、HPLC分析を行ない、７−
フエニルアセトアミド−３−（１−メチル−1H
−テトラゾリル−５）チオメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸１−オキシドの収率は91％
であることがわかつた。
HPLC分析用の対照物質は、実施例１の終り
に記載の方法を使い別の実験でつくつた。
PMR（300MHz、DMSO−d6）：3.53、3.58、
3.67、3.72（AB四重線、2H、J14.5Hz）、3.71、
3.77、3.92、3.98（AB四重線、2H、J19Hz）、
3.92（一重線、1H）、4.13、4.18、4.58、4.63
（AB四重線、2H、J13.5Hz）、4.85（二重線、
1H、J4.5Hz）、5.80（二重二重線、1H、J4.5
および８Hz）、7.22〜7.35（多重線、5H）、
8.38（二重線、1H、J8Hz）。
IR：3395、1785、1708、1523、1508、1497、
1250、1011cm-1。
実施例 15 実施例14aに記載のようにしてつくつたジクロ
ロメタン25ml中の１−メチル−５−トリメチルシ
リルチオ−1H−テトラゾール５ミリモルの溶液
を、アセトニトリル20ml中の93％７−ホルムアミ
ド−３−ブロモメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸１−オキシド0.38ｇ（0.99ミリモル）の懸
濁液に加えた。氷浴で３時間かくはん後、反応は
完結した。生成物を次の方法でメチルエステルと
して単離した。ジアゾメタンのエーテル溶液を加
え、ついでメタノール10mlを加えた。窒素の発生
が止つた後、過剰のジアゾメタンを酢酸で分解し
た。揮発性物質を蒸発し、残留物にジエチルエー
テルを加えた。固体を過し、エーテルで洗い、
室温で減圧乾燥した。７−ホルムアミド−３−
（１−メチル−1H−テトラゾリル−５）チオメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸メチル１−オ
キシド0.37ｇ（97.3％）が得られた。
PMR（DMSO−d6）：3.83（一重線、3H）、3.95（一
重線、5H）、4.11、4.70（AB四重線、2H、J9
Hz）、4.95（二重線、1H、J4.5Hz）、5.93、6.10
（二重二重線、1H、J4.5および９Hz）、8.22
（一重線、1H）、8.45（二重線、1H、J9Hz）。
IR：3290、1775、1720、1670、1520、1240、
1170、1028cm-1。
実施例 16 トルエン25ml中の５−メルカプト−1H−テト
ラゾリル−１−酢酸805mg（５ミリモル）とサツ
カリン10mg（0.06ミリモル）の還流懸濁液に、ヘ
キサメチルジシラザン（1.6ml、7.5ミリモル）を
加え、還流を1.5時間続けた。溶剤と過剰のヘキ
サメチルジシラザンを蒸発し、残留物をジクロロ
メタン20mlに溶かした。５−トリメチルシリルチ
オ−1H−テトラゾリル−１−酢酸トリメチルシ
リルのこの溶液に７−フエニルアセトアミド−３
−ブロモメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
tert−ブチル１−オキシド（93％純度485mg、0.93
ミリモル）を加え、混合物を室温で２時間かきま
ぜた。生成物を実施例15に記載のようにメチルエ
ステルに変えた。溶剤を蒸発し、残留物を酢酸エ
チル75mlと水25mlに溶かした。酢酸エチル層を分
離し、水層を酢酸エチル50mlで抽出した。集めた
抽出液を乾燥し、過し、蒸発乾固した。残存油
をジエチルエーテルですりつぶした。得られた固
体を過で集め、エーテルで洗い、減圧乾燥し
た。７−フエニルアセトアミド−３−（１−カル
ボキシメチル−1H−テトラゾリル−５）チオメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸tert−ブチ
ル１−オキシド0.49ｇ（96.8％）が得られた。
PMR（CDCl3）：1.53（一重線、9H）、3.32、3.89
（AB四重線、2H、J18Hz）、3.55（一重線、
2H）、3.75（一重線、3H）、4.09、4.52（AB四重
線、2H、J13.5Hz）、4.42（二重線、1H、J4.5
Hz）、4.99（一重線、2H）、5.83、5.99（二重二重
線、1H、J4.5および９Hz）、6.88（二重線、1H、
J9Hz）、7.21（一重線、5H）。
IR：3325、1785、1753、1712、1658、1522、
1240、1153、1040cm-1。
実施例 17 ４，６−ジメチル−２−メルカプトピリジン
0.21ｇ（1.5ミリモル）、Ｎ−（４−トルエンスル
ホニル）アミドリン酸ジ−４−ニトロフエニル５
mg（0.01ミリモル）、トルエン10mlの還流混合物
にヘキサメチルジシラザン（0.63ml、3.0ミリモ
ル）を加えた。還流を1.5時間続け、ついでトル
エンと過剰のヘキサメチルジシラザンを蒸発し
た。ジクロロメタン10mlに溶かし、こうして得ら
れた４，６−ジメチル−２−トリメチルシリルチ
オピリミジン溶液にジクロロメタン10ml中の７−
フエノキシアセトアミド−３−ブロモメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸トリクロロエチル１
−オキシド（純度92％）143mg（0.23ミリモル）
の溶液を氷冷下に加えた。反応は２分以内に完結
した。かくはんを15分続けた後、エタノール２ml
を加え、混合物を蒸発乾固した。酢酸エチル100
mlの層を有するPH8.0のリン酸塩緩衝液50mlに溶
かすことにより、過剰のチオールから生成物を分
離した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル30ml
で３回抽出した。集めた抽出液を乾燥し、過
し、蒸発乾固した。残留物をジエチルエーテルで
すりつぶし、固体を過で集め、エーテルで洗つ
た。生成物を室温で減圧乾燥した。７−フエノキ
シアセトアミド−３−（４，６−ジメチルピリミ
ジニル−２）チオメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸トリクロロエチル１−オキシド0.13ｇ
（89％）が得られた。
PMR（CDCl3＋３滴のDMSO−d6）：2.40（一重
線、6H）、3.74、4.02（AB四重線、2H、J11
Hz）、4.08、4.81（AB四重線、2H、J15Hz）、
4.59（一重線、2H）、4.90（二重線、1H、J4.5
Hz）、4.91、5.14（AB四重線、2H、J12Hz）、
6.05、6.22（二重二重線、1H、J4.5および10
Hz）、6.77〜7.54（多重線、6H）、8.07（二重線、
1H、J10Hz）。
IR：3375、1788、1738、1698、1630、1600、
1581、1520、1494、1242、1172、1021cm-1。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ ７−アシルアミノ−３−ブロモメチル−３−
    セフエム−４−カルボン酸１−オキシド誘導体を
    次の一般構造式 Ｒ−Ｓ−Si（CH3）3 （） （ただしＲは有機基を表わす）のシリル化チオー
    ルと反応させて相当する７−アシルアミノ−３−
    （Ｒ−チオメチル）−３−セフエム−４−カルボン
    酸１−オキシド誘導体を得ることを特徴とする７
    −アシルアミノ−３−（チオ置換）メチル−３−
    セフエム−４−カルボン酸１−オキシド誘導体の
    製造方法。 ２ 反応を−20〜80℃の間で実施する特許請求の
    範囲１記載の７−アシルアミノ−３−（チオ置換）
    メチル−３−セフエム−４−カルボン酸１−オキ
    シド誘導体の製造方法。 ３ 反応を０〜50℃の間で実施する特許請求の範
    囲２記載の７−アシルアミノ−３−（チオ置換）
    メチル−３−セフエム−４−カルボン酸１−オキ
    シド誘導体の製造方法。 ４ 反応を不活性有機溶剤の存在で実施する特許
    請求の範囲１〜３の何れか一項に記載の７−アシ
    ルアミノ−３−（チオ置換）メチル−３−セフエ
    ム−４−カルボン酸１−オキシド誘導体の製造方
    法。 ５ 有機基Ｒが５員または６員複素環基を表わす
    特許請求の範囲１記載の７−アシルアミノ−３−
    （チオ置換）メチル−３−セフエム−４−カルボ
    ン酸１−オキシド誘導体の製造方法。 ６ 該複素環基がヘテロ原子として１個またはそ
    れ以上の窒素または硫黄原子を有する特許請求の
    範囲５項記載の７−アシルアミノ−３−（チオ置
    換）メチル−３−セフエム−４−カルボン酸１−
    オキシド誘導体の製造方法。 ７ 該複素環基が１個またはそれ以上の低級アル
    キル、カルボキシ（低級アルキル）、（低級アルキ
    ル）アミノ、またはフエニル基を置換している特
    許請求の範囲５項または第６項の７−アシルアミ
    ノ−３−（チオ置換）メチル−３−セフエム−４
    −カルボン酸１−オキシド誘導体の製造方法。 ８ 該複素環基がイミダゾール、トリアゾール、
    チアジアゾール、テトラゾール、ピリミジン、メ
    チルイミダゾール、メチルチアジゾール、メチル
    アミノチアジゾール、カルボキシメチルチアジゾ
    ール、メチルテトラゾール、フエニルテトラゾー
    ル、カルボキシメチルテトラゾール、またはジメ
    チルピリミジンである特許請求の範囲５〜７の何
    れか一項に記載の７−アシルアミノ−３−（チオ
    置換）メチル−３−セフエム−４−カルボン酸１
    −オキシド誘導体の製造方法。
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