JPS5859947A - ３−フエノキシプロパン−２−オ−ル誘導体 - Google Patents

３−フエノキシプロパン−２−オ−ル誘導体

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JPS5859947A
JPS5859947A JP57157940A JP15794082A JPS5859947A JP S5859947 A JPS5859947 A JP S5859947A JP 57157940 A JP57157940 A JP 57157940A JP 15794082 A JP15794082 A JP 15794082A JP S5859947 A JPS5859947 A JP S5859947A
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アレキサンダ−・ヴイツク
ジヤン・ビネ
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Synthelabo SA
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は医薬として有用な新規３−フェノキシ７’ｏパ
ン−２−オール誘導体、その製造方法およびそれを含有
する医薬に関する。
本発明ＩＣ係る８−フェノキシプロパン−２−オール誘
導体は一般式（Ｉ）： 〔式中、Ｒは炭素原子数５または６のシクロアルキル基
、Ｘは酸素原子！たは結合、Ｒ′はインプロピル基また
はｔｅｒｔ−ブチル基を表わす〕で示される化合物およ
びその塩類である。
一般式（■）の化合物は不斉炭素原子を持っておす、一
般式（Ｉ）のラセミ体およびエナンチオマーは、共に本
発明化合物に包含される。
本発明によれば、Ｘが酸素原子である式（Ｉ）の化合物
は１式（■）： で示されるシクロアルキルオキシエチルトシレートを４
−ベンジルオキシフェノールと反応させて式（ｍ）： で示されるｌ−シクロアルキルオキシエトキシ−４−ベ
ンジルオキシベンゼンを得、この化合物ヲ脱ベンジル化
して式（ＩＶ）　： Ｒ−０−（ＣＩ（２）２−０＜ＩＩＩ＞０）Ｉ　　　（
［Ｖ）で示される相当するフェノール体を得、このフェ
ノール体をエピクロルヒドリンと反応させ、得られた式
（Ｖ）： Ｒ−０−（ＯＨ２）２−ＯＱＯ−ＣＨ２ｍ　（Ｖ）〔上
記式中、Ｒは前記と同意義である〕で示されるエポキシ
ドをアミン：　Ｒ’ＮＨ２（Ｒ’は前記と同意義である
）と反応させ、Ｘが酸素である式（Ｉ）の化合物を得る
ことからなる方法によって製造される。
Ｘが結合を表わす式（■）の化合物は１式（■）：テ示
すレル２−　（４−ベンジルオキシフェニル）エチルト
シレートを、式：Ｒ−０−Ｎａ（Ｒは＃を記ト同意義で
ある）で示されるナトリウムシクロアルカノエートと反
応させ、得られた式（■）：で示される化合物を脱ベン
ジル化し１式（■）：で示される相当するフェノールを
得、このフェノニルをエピクロルヒドリンと反応させて
式（■）：で示される化合物を得、この式（■）のエポ
キシドをアミ′ン：　Ｒ’ＮＨ２（Ｒ’は前記と同意義
である）と反応させてＸが結合を表わす式（Ｉ）の化合
物を得ることからなる方法で製造することができる。
あるいはまた、Ｘが結合を表わす式（Ｉ）の化合物は１
式（Ｘ）： で示されるジアゾケトンを式：Ｒ−ＯＩ（（Ｒは前記と
同意義である）で示されるシクロアルカノールと反応さ
せ、得られた式（ＸＩ）　： で示される化合物のカルボニル基を自体既知の方法で還
元してメチレン基（即ち−ＣＨ，）とし、得られたシク
ロアルキルオキシエチＩレベンゼン化合物を脱ベンジル
化して式（Ｘｎ）　： で示されるフェノール体とし、このフェノール体をエピ
クロルヒドリンと反応させて前記式（ＩＸ）のエポキシ
ドとし、このエポキシドをアミン：Ｒ′ＮＨ２（Ｒ’は
前記と同意義である）と反応させてＸが結合を表わす式
（Ｉ）の化合物を得る。ことからなる方法によっても製
造することができる。
式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーは、光学活性の酸を
用いて、その混合物を分離するか、あるいは式（Ｘｌｌ
ｌ）： ｒ式中、ＲおよびＸは前記と同意義である〕〔式中、Ｒ
′は前記と同意義である〕 で示されるオギサゾリシン誘導体の所望のエナンチオマ
ーと、非プロトン性溶媒中（例えばジメチルホルムアミ
ド（以下ＤＭＦといｌ）、ａｏ〜８０°Ｃの温度で直接
反応させ、得られた化合物を酸性媒質中で加水分解する
。ことにより得ることができる。式（ＸＩ′ｖ）の光学
活性オキサゾリジンは文献、例えばＪ、Ｊ、ＢＡＬＤＷ
ＩＮら、　ＪｌＭｅｄ、　Ｃｈｅｍ。
２０　、１０２４　（１９７７’）　に記載されてｂる
。
式（Ｉ）の３−フェノキシプロパン−２−オール誘導体
の塩、特に薬学的に許容し得る酸付加塩。
例えばメタンスルホネート、マンプレート、ツマＶ−）
、マロネート、シトレートおよび塩酸塩すどは自体既知
の方法１例えばアルカノールまたはエーテル、あるいは
その混合物の如き溶媒中、８−フェノキシプロパン−２
−オーｌし塩基全適当な酸で処理することにより得るこ
とができる。
本明細書において、自体既知の方法とは、その目的のた
めに従来使用されて来た。あるいは文献に記載されてい
る方法を意味する。
以下に３−フェノキシプロパン−２−オーｌし誘導体の
製造方法を例示する。ＩＲ，ＮＭＲスペクトルおよび元
素分析により化合物の構造を確認した。
実ｍ例１　　Ｂ−［４−（２−シクロペンチルオキシエ
トキシ）フェノキシ〕−１−イソプロピル７５ノプロバ
ン−２−オールおよびそのマロン酸塩 １、　２−シクロペンチルオキシエタノ−ｌレジクロペ
ンタノール２００９（２，８２モル）。
エチレンオキサイド８８．５　ｃｃ（０，７７モル）、
金属ナトリウム２．３９　（０，Ｉ　Ｑ原子）を０°Ｃ
で５００−のオートクレーブに入れる。この混合物を７
５°Ｃで４時間加熱する。オートクレーブを冷却し。
反応混合物を蒸留すると、減圧（１５ｍＨｇ）下。
９０〜９２°Ｃで蒸留する表記化合物が得られる。
２、　２−シクロベンチルオキンエチルトシレート ピリジン１５０　ＣＣおよびトシルクロリド８８ｆの混
合物を一５°Ｃに冷却する。ピリジン１００　ＣＣに２
−シクロペンチルオキシエタノール２４ｇ（０，１８５
モル）を入れ、これを上記温度で攪拌しなから滴下する
。次いで温度を徐々に上昇させ。
反応混合物を一夜放置する。次いで氷水および濃塩酸２
６０　ｃｃの混合物に注ぎ込み、ジエチルエーテルで抽
出する。エーテル相を水で洗浄し、乾燥後蒸発乾固する
。得られたトシレートはそのまま次の工程に使用する。
８．４−（２−シクロペンチルオキシエトキシ）−フェ
ノールベンジルエーテル ＤＭＦ　１００　ＣＣＣｔｌ）４−ベンジルオキシフェ
ノール２４Ｆ（０，１２モル）の溶液を、ＤＭＦ５０ｃ
ｃ中のＮａＨ６，２ｆ　（０，１８２モル）の５０％懸
濁液に滴下する。ガスの発生が止んだら、ＤＭＦ１００
ＣＣ中の２−シクロペンチルオキシエチルトシレート８
６Ｆ（０，１２７モル）の溶液を添加し。
半時間攪拌する。次すでこの混合物を攪拌下５５〜６０
°Ｃで２時間加熱した後１反応混合物を氷水に注ぐ。次
いでジエチルエーテルで抽出する。エーテル相を希水酸
化ナトリウム溶液次いで水で洗浄し、乾燥し蒸発乾固す
る。
４、４−（２−シクロペンチルオキシエチル）−フェノ
ール 上記３で得たエーテル８６Ｆ（０，１１５モル）を、５
％パラジウム／炭素の存在下、メタノールＢ　００　Ｃ
Ｃ中−５０ｐｓｉの水素圧下、４５°Ｃで脱ベンジル化
する。反応終了後触媒を枦去し、ｐ液を蒸発乾固する。
粗生成物油を回収し、シリカゲルカラムを通して精製す
る（クロロホルムを用−て溶出）。
５、　３−［４−（２−（シクロペンチルオキシエトキ
シ）−フェノキシ］−１，２−エポキシプロ、；ン ４−（２−シクロペンチルオキシエトキシ）−フェノー
ル２０ｇ（０，０９モル）をＩＮ水酸化ナトリウム溶液
９９ｃｃと、液が透明になるまで攪拌し１次いでエピク
ロルヒドリン１２．５　ｆ　（０，１３５モル）を添加
し、この混合物を周囲温度で２４時間攪拌する。反応混
合物をジエチルエーテルで抽出する。このエーテル相を
希水酸化ナトリウム溶液１次いで水で洗浄し１ＭｇＳＯ
４で乾燥し１Ｍ発乾固する。
６．８−［４〜（２−シクロペンチルオキシエトキシ）
−フェノキシ］−１−イソプロピルアミノプロパン−２
−オールのマロン酸塩 上記５で得た粗エポキシド２０ｙをイソプロピルアミン
ｔ　５０　ＣＣ中、還流温度で２０時間加熱する。この
混合物を蒸発乾固し、残留物を希塩酸に溶解し、ジエチ
ルエーテルで２回抽出する。水相を水酸化ナトリウム溶
液でアルカリ性とし、塩基を塩化メチレンで抽出する。
有機相を水洗し、乾燥し、蒸発乾固する。油状の塩基を
中性のマロン酸塩に変換する。この塩をエタノール／ジ
エチルエーテル混合物から再結晶したものの融点は９６
〜９８℃である。
実ｍ例２　８−［４−（２−シクロペンチルオキシエチ
ル）−フェノキシ〕−１−イソプロピルアミノプロパン
−２−オール １．４−（２−シクロペンチルオキシエチル）−フェノ
ールベンジルエーテル シクロベンタノール２４．１１　ｆ、　次１．−．でナ
トリウム１．６８Ｊを２５０４の丸底フラスコに入れる
。
この混合物を、ナトリウムが消失するまで１１０〜１２
０℃で加熱する。次いで２−（４−ベンジルオキシフェ
ニル）エタノールトシレート２６．７７１を少量づつ導
入する。この混合物を８０℃で３時間加熱し１次−でベ
ンゼンを除去し、残留物を水にとシ、この溶液を酢酸エ
チルで抽出する。この様にして油を得る。
２．４−（２−シクロペンチルオキシエチル）−フェノ
ール １で得た化合物１８．５４ｆを、メタノール２５０ｃｃ
の溶液中、５％パラジウム／炭素の存在下、５５ＰＳｉ
の水素圧下で脱ペンシル化する。触媒を沖去し、ｐ液を
蒸発させると生成物が得られる。
８、　８−［ｊ−（２−シクロペンチルオキシエチル）
−フェノキシＬ−１，２−エポキシプロパン２で得たフ
ェノール体８．９５１を５００−の丸底フラスコ中、水
酸化ナトリウム溶Ｈ８０ｃｃに溶解する。エピクロルヒ
ドリン１７．８５　ｆ　（０，１９８モル）を添加し、
この反応混合物を周囲温度で１２時間攪拌する。ジエチ
ルエーテルで抽出し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥
すると所望の生成物が得られる。
４、　３−［４−（２−シクロペンチルオキシエチル）
−フェノキシ］−１−イソプロピルアミノプロパン−２
−オール ２５０−の丸底フラスコ中、３で得たエポキシド１２．
８　ｆをイソプロピルアミン５０−と共に還流温度で１
１時間加熱する。過剰のアミンを除去し、混合物を水に
とり、希塩酸で酸性化し、ジエチルエーテルで抽出する
。水相をＮａＯＨでアルカリ性とし、ジエチルエーテル
で抽出する。この有機相を水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥し
て濾過し、炉液を蒸発させる。ヘキサンから再結晶し、
塩基の形の所望生成物を得る。融点６６°Ｃ０ 実施例８　　Ｂ−［４−（２−シクロヘキシルオキシエ
チル）−フェノキシ］−１−イソプロピＭアミノプロパ
ン−２−オールおよびその中性フマル酸塩 １、　７クロへキシルオキシメチル（４−ベンジルオキ
シフェニル）メタノン シクロヘキサノール１００ｆ１モル）オヨヒ４−ベンジ
ルオキシー２−ジアゾアセトフェノン８８Ｆ（０，１８
モル）　（Ｊ、　ＪＥＦＦＲＥＹＳ、　Ｊ。
Ｃｈｅｍ、　５ｏｃ−（１９５６）　、　４４５１　）
をｌｔの丸底フラスコに入れる。この混合物を水浴中、
３５°Ｃでマグネチツクスタラーで攪拌する。三弗化硼
素ニーテレ−）４ｃｃを２回にわけて添加する。この溶
液を４時間水浴中に放置し１次いでシクロヘキサンを減
圧下で除去する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（溶出液＝シクロヘキサン／酢酸エチル（７／８　）
　）で精製し、シクロヘキサンから再結晶する。
２．４−（２−シクロへキシルオキシエチル）−フェノ
ール シクロへキシルオキシメチル（４−ベンジルオキシフェ
ニル）メタノン１６　ｆ　（０，０４９モル）ヲ。
５　Ｑ　ｐｓｉの水素圧下、３５〜４０°Ｃの高度で、
７０％ＨＣ４０４溶液数滴および５％パラジウム／炭素
ｌｆを含Ｇメタノール１５０　ＣＣ中で水素添加する。
触媒を戸去し一１溶媒を減圧下で蒸発させ、残留油をシ
リカゲルカラム（溶出液＝シクロヘキサン／酢酸エチル
（８／２　）　）を用いてクロマトグラフィーする。屈
折率０１８＝１．５８８５　　の油を集める。
沸点０．０１＝１３０°Ｃ０ ８、８−Ｃ４−（２−シクロヘキシルオキシエチル）−
フェノキシ］−１，２−エポキシプロパン４−（２−シ
クロへキシルオキシエチル）−フェノールｘ８．８Ｆ（
０，０６モル）、水酸化ナトリウムベレット８．０４ｇ
（０，０７６モル）および水５９　ｃｃを丸底フラスコ
に入れる。この混合物を周囲温度で攪拌し、溶液が均一
になったらエピクロルヒドリン１８．６　ｆ　（１６Ｃ
Ｃ，０，２モル）を加え。
周囲温度で１６時間攪拌を続ける。ジエチルエーテルで
抽出し、抽出液を水洗する。硫酸マグネシウムで乾燥し
、エーテルを留去すると油が得られる。これは直接次の
工程で使用する。
４、　８−［４−（２−シクロへキシルオキシエチル）
−フェノキシ］−１−イソプロピルアミノプロパン−２
−オールの中性フマル酸塩８−［４−（２−シクロへキ
シルオキシエチル）−フェノキシ］−１，２−エポキシ
プロパン５６６ｇ（０，０１９モル）、メタノール４９
　ｃｃ　、およびイソプロピルアミン１１．７８　ｆ　
（１７ＣＣ，０，１９８モル）を２００　ＣＣの丸底フ
ラスコに入れる＠この混合物を油浴中、５０°Ｃで７時
間攪拌下に加熱する。メタノールを減圧下で留去する。
油を３ＮＨＣ１４０ｃｃにトリ、ジエチルエーテルで抽
出する。
水相をアルカリ性とし、ジエチルエーテルで抽出する。
ペーストをペンタンおよび石油エーテルに入れてかきま
ぜ、油を回収する。
得うれた３、［４−（２−シクロヘキシルオキシエチル
）−フェノキシ］−１−イソプロピルアミノプロパン−
２−オール８．６５９　（０，０１モル）をアセトン３
９　ｃｃに入れる。アセトン２　ＯＣＣ中のフマルｅ１
．１６　ｇ（０，０１モル）をこの溶液に加え、この溶
液を濾紙を用いて濾過し、ｐ液を一夜放置すると白色の
フレーク状結晶が沈澱する。
これを枦取し、アセトン３９　ｃｃで洗浄する。得られ
た塩を最少量のアセトンから再結晶する。融点＝１００
°Ｃ０ 実６例４　　Ｂ−〔４−（２−シクロペンチルオキシエ
チル）−フェノキシ〕−１−イソプロビルアミノプ口バ
ン−２−オールの（３１（−１ｉ性体ＤＭＦＩＱｃｃ中
の４−（２−シクロペンチルオキシエチル）−フェノー
ル７．４１７（０，０８６モル）溶液を、ＤＭＦＩＯＣ
Ｃ中のＮａＨ（予めトルエンで洗浄）１．８ｇ（０，０
８６モル）の５０％懸濁液に添加する。
フェノールのナトリウム塩の生成が終ったら。
ＤＭＦＩＯＣＣ中の（Ｓｌ−１〜イソプロピル−２−フ
ェニル−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジントシレー
ト１８．６Ｆ（０，０８６モル）の溶液を加え。
この混合物を５０〜６０°Ｃで加熱する。５時間加熱を
続け、混合物を冷却し、水に注ぎ、ジエチルエーテルで
抽出する。エーテル相を水洗し、乾燥し、濾過し、炉液
を蒸発させる。残留油を水にとり、濃塩酸１５ｃｃで酸
性化し、半時間攪拌し、ジエチルエーテルで抽出する。
水°相を濃水酸化ナトリウム（２０ＣＣ）溶液でアルカ
リ性にし、ジエチルエーテルで抽出する。エーテル相を
水洗し１Ｍｇ５０４で乾燥して濾過し一：Ｆ３Ｉ＆を蒸
発させると油が得られる。この油から１次の様にして塩
酸塩を調製する。
油状塩基を最少量のアセトンに溶解し、不溶性物質を沖
去し、ｆ液にジエチルエーテル中の塩化水素溶液を加え
て酸性化し２僅かに濁りが生じるまでエーテルを加える
。生成物が結晶化するのでｆＦ５取シ、乾燥し、アセト
ン／ジエチルエーテル混合物から再結晶する。ｍ、ｐ、
　９７〜１００　’Ｃ，ｌ：α］Ｄ＝−１９．６４°（
Ｃ＝　０．０１１　、　ＣＨ３０Ｈ）塩酸塩をアルカリ
性にすることにより得た塩、基の純品（表記化合物）は
結晶化し、４０〜４１°Ｃで融解する。
以上の実施例と同様にして得られる３−フェノキシプロ
パン−２−オール誘導体を以下の表１に示す。
表１ 一般式（Ｉ）の３−フェノキシプロパン−２−オール誘
導体を一連の薬理実験にかけたところ、心臓血管系に価
値ある作用を示すことがわかった。
経口および静脈投与の場合の急性毒性を、平均体重２０
ｇのＣＤＩ系雄マウスについて調べた。
化合物を投与してから５日間に渡って死亡宅を観察し、
　ＬｉｔｃｈｆｉｅｌｄおよびＷｉ　１ｃｏｘｏｎ　（
７）方法（Ｊ。
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ−１９４４
、９５、９９）に従って５０％致死量（ＬＤ５０　）を
調べた。経口投与の場合のしＤ５ｏは６００〜２０００
／Ｉｑ／ＩＶ（体重）であった。
摘出器官に関する研究 体重２５０〜３５０ｆのラットから摘出し、３１°Ｃで
酸素導入（９５％０２−５％Ｃ０２）するＭｏ　ｒ　ａ
　ｎ溶液（Ｎａ　Ｃｌ３．０２　ｆ／ｌ−ＫＣＩ　Ｏ，
４２ｆ／ｌ−ＣａＣ１２ｏ、　２４　ｇ／Ｚ　−Ｍｇ　
ＣＩ　Ｏ−２０ｆ／ｌ　−Ｎａ　ＨＣＯ−、２，０ｆｌ
／ｌ−グルコース１．８ｇ／ｌ）に保存した摘出心房を
使用した。アンタゴニスト（・１−合１！１ｙｌ（１）
または対照化合９ｍ）の添加の前後において、イソプレ
ナリンによる頻博および収縮力の増大（曲線：アゴニス
トに対する投与量一応答）を調べ、　Ａｒｕｎｌａｋｓ
ｈａｎａ　オよび５ｃｈｉ　Ｉｄの方法（Ｂｒ１ｔ、　
Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。
１９５９．１４．４８　）によってそれぞれのＰＡ２を
計算した。ここでＰＡ２は、アンタゴニストが存在しな
い場合と同じ反応をひき起すためにその２倍量のアゴニ
ストの量を必要とする競合的アンタゴニストのモル濃度
の対数を表わす。本発明化合物のＰＡ２は８〜１０．５
である。
、式（Ｉ）の化合物は全て、インプレナリンの心臓作用
に対しては阻害作用を有するが、イソプレナリンの低血
症作用に対しては阻害作用を示さない。
従って１本発明化合物はβ１−アドレナージツクリセプ
ター、即ち心臓に存在するβ−アドレナージツクリセプ
ターをブロックするが、血管に存在するβ２−アドレナ
ージツクリセプターには作用しないβ１−アドレナージ
ツクリセプターに対する選択的ブロッカ−（ｂｌｏｃｋ
ｉｎｇ　ａｇｅｎｔｓ　）である。上記のことは１本発
明に係る化合物はヒト及び動物の心臓、特に冠状動脈疾
患、心筋層疾患および心臓律動不全の治療に使用できる
ことを示している。
更に１式（Ｉ）の化合物は、高血圧家兎の銹発眼内圧を
有意に低下させる。従って１式（Ｉ）の化合物は緑内障
の治療にも使用することができる。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合ｖＡまたはその塩を活性
成分として含有し、経口投与、直腸内投与または非経口
投与に適した賦形剤を含有する種々の医薬組成物に関す
るものである。この医薬組成物は１本発明化合物または
その塩と薬学的にあるいは医療的に不都合を起さない他
の医薬を含んでいてもよい。
経口投与には、この方法に適したあらゆる医薬製剤、即
ち錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル剤。
カプセル剤、カシェ−剤、経口投与用溶液剤および懸濁
剤を用い不ことができ、単位投与量の活性成分の鎗は５
〜２００ｑとすることができ、１日投与量を１０〜５０
０ｍｇとすることができる。
直腸内投与には、活性成分を２〜１５０〜含有する坐剤
を用いることができ、２４時間で１〜３個を投与する。
非経口投与には、予め調製した。あるいは用時調製の安
定化し、緩衝化した注射用溶液を使用することができる
。単位投与量の活性成分の量は１〜１０＃ｖであってよ
く、１日投与量は３〜５０ｍｇとするこ止ができる。
特許出願人　シンセラボ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式： 〔式中、Ｒは炭素原子数５または６のシクロアルキル基
    、Ｘは酸素原子または結合、にはイソプロピル基または
    ｔｅｒｔ−ブチル基を表わす〕で示されるラセミ体また
    はエナンチオマーの形の３−フェノキシプロパン−２−
    オール誘導体およびその塩。 ２１−［４−（２−シクロペンチルオキシエチル）−フ
    ェノキシ］−１−イソプロピルアミノプロパン−２−オ
    ールの名称を有する第１項に記載の化合物およびその塩
    。 ８．８−Ｃ４−（２−シクロペンチルオキシエチル）−
    フェノキシ〕〜ｌ−インプロピルアミ／プロパン−２−
    オーｌしの名称を有する（Ｓ）　（−）異性体の形の第
    １項に記載の化合物およびその塩。 ＼ ４．１−［４−（２−シクロペンチルオキシエトキシ〕
    −７エノキシ〕−１〜イン１０ビルアミノプロパン−２
    −オールの名称を有する第１項に記載の化合物およびそ
    の塩。 ５．８−［’４−（２−シクロへキシルオキシエチル）
    −フェノキシ］−１−イソプロビルアミノープａパフ−
    ２−オールの名称を有する第１項に記載の化合物および
    その塩。 ６、式： ［式中、Ｒは炭素原子数５または６のシクロアルキル基
    、Ｘは酸素原子、Ｒ′はイソプロピル基またはｔｅｒｔ
    −ブチル基を表わす〕 で示される化合物の製造方法であって、式：で示される
    シクロアルキルオキシエチルトシレー　トを４−ベンジ
    ルオキシフェノ−、ル々反応すせて式： で示される１−シクロアルキルオキシエトキシ−４−ベ
    ンジルオキシベンゼンを得、この化合物を脱ベンジル化
    して式： で示される相当するフェノール体を得、このフェノール
    体をエピクロルヒドリンと反応させ、得られた式： ［上記式中、Ｒは前記と同意義である〕で示されるエポ
    キシドをアミン：　Ｒ’ＮＨ２（Ｒ’は前記と同意義で
    ある）と反応させることを特徴とする方法。 ７、式： 〔式中、Ｒは炭素原子数５または６のシクロアルキル基
    、Ｘは結合、Ｒ′はイソプロピル基またはｔｅｒｔ−ブ
    チル基を表わす〕 で示される化合物の製造方法であって１式：で示さｈる
    ２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチルトシレート
    を１式：　Ｒ−Ｑ　−Ｎａ　（Ｒは前記と同意義である
    ）で示されるナトリウムシクロアルカノエニトと反応さ
    せ、得られた式：で示される化合物を脱ベンジル化し１
    式：で示される相当するフェノール体を得、このフェノ
    ール体をエピクロルヒドリンと反応させて式：で示され
    る化合物を得、この得られたエポキシドをアミン：　Ｒ
    ’ＮＨ；　（Ｒ’は前記と同意義である）と反応させる
    ことを特徴とする方法。 ８、式： 〔式中、Ｒは炭素原子数５または６のシクロアルキル基
    、Ｘは結合、Ｒ′はイソプロピル基またはｔｅｒｔ−ブ
    チル基を表わす〕 で示される化合物の製造方法であって１式：で示される
    ジアゾケトンを式：Ｒ−ＯＨ（Ｒは前記ト同意義である
    ）で示されるシクロアルカノールと反応させ、得られた
    式： で示される化合物のカルボニル基を自体既知の方、法で
    還元してメチレン基とし、得られたシクロアルキルオキ
    シエチルベンゼン化合物を脱ベンジル化して式： で示されるフェノール体とし、このフェノール体をエビ
    ：クロルヒドリンと反応させて式：で示されるエポキシ
    ドとし、このエポキシドをアミン：　Ｒ’ＮＨ２（Ｒ’
    は前記と同意義である）と反応させることを特徴とする
    方法。 ９、式： 〔式中、Ｒは炭素原子数５または６のシクロアルキル基
    、Ｘは酸素原子または結合、Ｒ′はイソプロピル基また
    はｔｅｒｔ−ブチル基を表わす〕テ示すしる３−フェノ
    キシプロパン−２−オールのエナンチオマーの製造方法
    であって１式＝〔式中、ＲおよびＸは前記と同意義であ
    る〕で示されるフェノールのナトリウム塩を式＝〔式中
    、Ｒ′は前記と同意義である］ で示されるオキサゾリジン誘導体の所望のエナンチオマ
    ーと、非プロトン性溶媒中、３０〜８０℃の温度で反応
    させ、得られた化合物を酸性媒質中で加水分解すること
    を特徴とする方法。 １０、式： ｒ式中、Ｒは炭素原子数５または６のシクロアルキル基
    、Ｘは酸素原子または結合、Ｒ′はイソプロピル基また
    はｔｅｒｔ−ブチル基を表わす〕で示される化合物また
    はその塩を必須成分とする心臓血管系の疾患および緑内
    障の治療に有用な医薬。
JP57157940A 1981-09-10 1982-09-09 ３−フエノキシプロパン−２−オ−ル誘導体 Pending JPS5859947A (ja)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998012171A1 (en) * 1996-09-18 1998-03-26 Daiso Co., Ltd. Process for the preparation of 3-amino-2-hydroxy-1-propyl ethers

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3151201A1 (de) * 1981-12-23 1983-07-28 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Substituierte phenoxyalkanolamine und phenoxyalkanol-cycloalkylamine, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen und zwischenprodukte
US4634713A (en) * 1982-05-28 1987-01-06 Ciba-Geigy Corporation Antihypertensive 3-(ureidocyclohexyleneamino)propane-1,2-diol derivatives
GB8510146D0 (en) * 1985-04-20 1985-05-30 Smith Kline French Lab Chemical compounds & processes
US4665094A (en) * 1985-08-29 1987-05-12 Merck & Co., Inc. Oculoselective beta-blockers for treatment of elevated intraocular pressure
US4945182A (en) * 1985-12-24 1990-07-31 Merck & Co., Inc. Oculoselective beta-blockers
ES2011584A6 (es) * 1989-05-26 1990-01-16 Esteve Quimica Sa Procedimiento industrial para la obtencion de una ariloxipropanolamina.
CN115785058B (zh) * 2022-12-09 2024-05-03 广州康瑞泰药业有限公司 一种合成替格瑞洛五元环中间体的方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA956632A (en) * 1969-05-16 1974-10-22 Yoshitomi Pharmaceutical Industries Phenoxy-aminopropanol derivatives
FR2330383A1 (fr) * 1975-11-06 1977-06-03 Synthelabo Nouveaux ethers de phenols substitues, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui les renferment
DE2645710C2 (de) * 1976-10-09 1985-06-27 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Phenoxy-amino-propanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitung
FR2409980A1 (fr) * 1977-11-24 1979-06-22 Synthelabo Ethers de phenols et leur application en therapeutique

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998012171A1 (en) * 1996-09-18 1998-03-26 Daiso Co., Ltd. Process for the preparation of 3-amino-2-hydroxy-1-propyl ethers
US6057476A (en) * 1996-09-18 2000-05-02 Daiso Co., Ltd. Process for the preparation of 3-amino-2-hydroxy-1-propyl ethers

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NZ201859A (en) 1985-05-31
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IL66757A (en) 1985-12-31
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IE822214L (en) 1983-03-10

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