JPS5859957A - 新規アルキルアミノプロパノ−ル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 〔式中Ｒ１は３ないし１０個の炭素原子を有するシフ畔
−アルキル基、フェニル基（但し場合によっては１個も
しくは２個以上のハロゲン原子、低級アルキル、アルコ
キシ、アルケ五ル、アルキニル。

アルキニルオキシ、シクロアルキル、アシル、アシルオ
Φシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキルもし
くはアルコキシアルキル基、又はお互いに関して〇−位
に結合した遊離の原子価を有する環−形成基（−ｃＨＭ
＝　ＣＨ−）１もしくは−０−ＣＨｊ−０−によって置
換され曵いてもよい）、又はアリールオキシアルキル基
（但し場合によっては１個もしくは２個以上のハロｌ”
ｙ原子、低級アルキル、アルコキシ、アルケニル、アル
キニル、アルケニルオキシ、アル中ニルオキシ、とドロ
今ジアルキル。

アルコキシアルキシ、アシル、アシルオΦシ□モジくは
アルコキシカルボニル基、又はお互いに関して〇−位に
結合した遊離の原子価を有する環−形成基−（ＣＨ−ｃ
ａ）１−もしくは−ｏ−ｃａ２−ｏ−ニよって置換され
てい℃もよい）を表わし。

Ｒ２は水素もしくはハロゲン原子、１ないＬ４個の炭素
原子を有するアルキルもしくはアルコキシ基又はお互い
に関して〇−位に結合した遊離の原子価を有する環−形
成基−（ＯＨ＝　ＣＨ）ｌ−もしくは−（ＣＨ寓）ｎ−
（ｎは６から５までの整ｉりを表わし）。

Ｒ５は１ないし１０個の炭素原子を有する直鎖状もしく
は分校状アルキル基を弐わす〕なる新規化合物、その酸
付加塩、薬剤組成物にお・けるこれら化合物の使用およ
びその製造に関する。

新規化合物は、たとえば１式■ （式中Ｒ１およびＲ２は式Ｉの定義と同じであり。

また２は−ｃ７″Ｈ１又は−ＣＨｏＨ−ＣＨｊ−Ｈａｌ
　（Ｈａ１＝ハａｐ〕）基を表わす） なる化合物を、一般式 ％式％ なるアミンと反応させることにより【製造してもよい。

本新規化合物は心臓および冠状疾患の、又は血圧を下げ
るための治療剤として使用され得る。

Ｒ１は置換フェノキシメチル基又は低級シクロアルキル
基、特にシクロブチル基を弐ゎすのが好ましい。

Ｒ■は水素を］−わすのが好ましい。

Ｒ，はアイノ基“の・、付近−で枝分かれしているアル
キル基、より詳細にはイソゾロビルもしくはｔａｒｔ。

ブチル基を表わすのが好ましい。

新規化合物を次の即く製造してもよい：ａ）一般式用 Ｈ （式中Ｒ１およびＲ，４１式ｌの定義と同じであり。

ハロゲン）を表わす） なる化合物を、一般式■ ＮＨ，−Ｒ５［１ （式中Ｒ５は式ｌの定義と同じである）なるアざンと反
応させる方法。

ｂ）一般式■ ０Ｍ れ５ （式中Ｒ１ないしＲ３は式ｌの定義と同じであり。

またｘは−ｃｏ−、−ＯＨ，−もしく　ｋｔ　−ＣＨ−
（低級７　ルキシ）ｆｉを表わす） なるオキサゾリジン誘導体を１．たとえば水酸化ナトリ
ウムもしくはカリウム溶液で水中にて、もしくはアルコ
ールと水との混合物中にて加水分解する方法。

Ｃ）一般式Ｖ Ｎ ハ廊 （式中Ｒ１およびＲ愈は上記の定義と同じである）なる
化合物又はこのフェノールの塩を、一般式■（式中Ｒｓ
は上記の定義と同じである）なるアゼチジノール誘導体
と、無水媒質中にて。

アルカリを添加して１反応させる方法。

式■なるオ命すゾリジ゛ノン（すなわちＸ　−−ＣＯ−
なる化合ｇＩ）は、たとえば１式■なるエポキシドかう
出発して、このエポキシドを式■ Ｒ５−ＨＮ−Ｃ−０Ｃ１１Ｈ，■ （式中Ｒｓは上記の定義と同じであり１本化合物はエチ
ルクロロホルメートおよび弐■なるアばンから製造され
得る） なるウレタンと反応させることによって製造され得る。

一般式Ｖなる出発フェノールおよび一般式■なるアゼチ
ジノールは文献から知られている方法によって製造され
得る（後者はたとえばケム、　ファーム、　デル、　（
Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　）　（日本）、
２２（７）巻、１９７４年、１４９０頁を参照のこと）
。

本発明の化合物はＣＨＯＨ基に不斉炭素原子を奪し、そ
れゆえラセｉ体としても、さらに光学対掌体の形態にお
いても存在する。これらはラセｉ体を一般的な補助酸た
とえはジベンゾイル−（もしくはシーｐ−トルイル−）
−Ｄ−酒石酸もしくはＤ−３−ブロモカンツアー−８−
スルホン酸で分離することのみならず、さらに光学活性
出発物質を用いることによっても得られ得る・ 一般式ｌなる１−アリールオキシ−６−アルキルアミノ
−プロパン−２−オルなそれらの生理学上相答れる酸付
加塩に常法にて変換してもよい。

適当な酸としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸。

硫ｌ！、メタンスルホン酸、−ｆレイン酸、酢酸、シュ
ウ酸、乳酸、酒石酸および８−クロロテオフイリｙが挙
げられる。

一般式ｌなる化合物および生理学上相答れるその酸付加
塩は勧ｔｌＩＩＪＫおける試験で有用な治療特性より詳
細にはβ−抗アドレナリｌ性特性、が認められ、それゆ
え人に対する医薬品として、たとえば冠状動脈性心臓病
、脣に狭心症、の治療もしくは予防に、および心臓不整
脈、より詳細には頻搏。

の治療に用いられ得る。

式ｌなる化合物の降圧特性およびカルシウム−拮抗作用
もまた治療上有用である。さらに本化合一は素晴らしい
化１１特性を有する。知られているβ−受容体迩断剤、
たとえば同様の構造を有する市販品の１−（２−アセチ
ル−４−プテロイルアイノーフェノキシ）−３−インゾ
ロぎルアｉノーダロパンー２−オル（アセブトロール）
、と比較し℃１本化合物は非常に毒性が減じられ、活性
が増強し、そして特別な器官選択性を有するという有利
性をもつ。

これらのパラメーターを次の方法によって測定する： 作用） 方法：　イソゾレナリンの標準投与量に対する頻搏反応
の抑制およびβ−抗アドレナリン剤の増量静脈内投与に
よる基礎心搏数における影響。

使用動物：　体重２７０ないし６５０Ｉのひとつの群に
属する雄および雌モルモットを用い、゛試験開始までリ
ビタム（ｌｉｂｉｔｕｍ　）添加の標準飼料と水を与え
ておく。飼料は試験開始１６時間前に投与を停止する。

麻酔：　　エチルウレタン１．７５９／ｋ１９を２０係
溶液として腹腔内投与し、必要に応じて再注射する。

準備：　静脈注射用の頚静脈外部用カニユーレ：気管カ
ニユーレの挿入および人工呼吸；ｇｃＧを記録するため
の皮下針電極１通常四肢誘導■における、記録率２５ｗ
ｍ／秒；体温を監視するための直腸ｍ直針、ごの温度は
熱ランプ（赤外ラジェイタ−）を用い自動電子装置によ
って３４ないし６６℃の一定温度に保たれる。

試験法：　心搏数を、各場合とも６ないし４秒の記ｉ＆
時間にてＩＯ３中のｒ波を計測することによって測定す
る。準備し【からおよ、−七３０分後に。

正常な心樽数を２分間隔で５回記碌し、その平均をとる
０次に１μｍｉ／に９のイソプレナリンをアドレナリン
性興奮剤として静脈注射し、その後で心傅数を再び３０
秒毎に３分間記録する。イソゾレナリンの注射を３０分
間隔にて実験中ずつと繰り返す、もしも自発率（ａｐｏ
ｎｉａｎｅｏｕＩ！１ｒａｔｅ　）が実質上一定してお
り、かつ板切の２ないし３回のイソゾレナリン投与に対
する頻搏反応が不変であるなら、最初の投与量の試験＠
實を前のインゾレナリン反応の１５分後で、かつ次のイ
ソゾレナリン反応の１５分前に静脈注射する。さらに幾
何学的に増量させながら本試験物質を６０分間隔でイン
プレナリン頻傅の顕著な抑制があるまで投与する。

２、意識のあるモルモットにおける心臓選択性試見 原理：　意識のあるモルモットにディー、　ダンロップ
（Ｄ、　Ｄｕｎｌｏｐ　）およびアール、ディー。

シャンクス（Ｒ，Ｄ、　８ｈａｎｋｇ　）　（ブリット
、　ジエー、　ファーミコＪ／　、　（Ｂｒ１ｔ、　Ｊ
、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）３２．２０１（１９６８
））の方法を用いて、致死量のヒスタミンエアゾールを
投与する。采勧物はイソデレナリンの前処置によってヒ
スタインの致死作用から保護される。β−抗アドレナリ
ン性剤はイソプレナリｙ作用を中和するため、もしも当
物質が心臓選択性物質でなげればビスタばン気管支痙筆
からの保護は失われる。もしも心臓に有効なβ−抗アド
レナリン性物質がこの試験でイソゾレナリンに対して何
らの拮抗作用も示さなければ心臓選択性が仮定され得る
（いわゆるβ−受容体としＣ）。

使用動物：　体重３５０ないし４００ｙのひとつの群に
属する雄および雌モルモット（各投与量毎に６匹）。試
験開始まで飼料および水は制限せずに与える。飼料は試
験開始１６時間前に打ち切る。

試験方法＝　６匹の動物（３匹の雄および３匹の雌）か
らなる群に５又はそれ以上の異った投与量からなるＩ−
抗アドレナリン性物質を皮下投与する。１５分後にこれ
らに０．１岬／時のインゾレナリンを皮下注射により【
対何に投与する。さらに１５分後に、動物を２ノ答量の
円筒状の箱の中に入れ″１：４５秒間水性ヒスタずンエ
アゾール（１，２５％）にさらし１次いで死亡率を求め
る。

評１ｉｌｌｉ：　　致死率を投与量の対数に対して定め
。

ＬＤ３Ｑをジエー、　リッチフィールド（Ｊ、　Ｌｉｃ
ｈ−ｆｌ・ｌｃｌ　）およびエフ、　ウイルコキソｙ（
Ｆ。

Ｗｉｌｃｏｘｏｎ　）の方法（ジエー、　　７フーマコ
ｋ。

エキスジ、　セラノ、　（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、
　１ｘｐＩＩらのＬＤｉＱおよびインプレナリン頻傅の
抑制試験（麻酔下モルモットにおける）からの心臓ｇＤ
ｓＯを用いて決定する。もしもこの商が１よりも太きけ
れば物質は心臓選択性があるとみなされる。

特に有用であると旺明された一般式ｌなる化合物はＲ３
がインゾロビル−もしくはｔａｒｔ　＃ブチル−アミ／
基を表わす化合’１ｌｌ（置換ｐ−アシをアずノー１−
フェノキシ−３−イソプロピル−もしくはｔｓｒｔ、ブ
チル−アミノ−プロパン−２−オルス）である。特に有
用な化合物は１−〔２−シアノ−４−（３’−メチルフ
ェノキシアセチルアイノ〕−フェノキシ）　−３−ｔ、
ｅｒｉ、ブナルーアミノ−プロパン−２−オルおよび１
−（２−シアノ−４−シクロブチルカルボニルアミノ−
フェノキシ）−６−ｔａｒｔ、ブチルアばノープロパン
−２−オルおよびその塩である。

本発明の物質の単一投与量は１ないし３００１１Ｉｆ。

好ましくは５ないし１００ツ（経口投与で）および１な
いし２０岬（非経口投与）である。

本発明の活性物質は一般的なガレン形態、たとえば錠剤
、被覆錠剤、液剤、乳濁液剤、散剤、カプセル剤および
解離を遅らせるための形態、を一般的な薬剤賦形剤およ
び通常の製造方法を用いて製造するのく用いられ得る。

相当する錠剤は、たとえば、活性物質を知られている賦
形剤、たとえば不活性希釈剤たとえば炭酸カルシウム、
リン酸カルシウムもしくは乳糖、崩壊剤たとえばコーン
スターチもしくはアルギン酸、結合剤たとえばデン／ン
もしくはぜラテン１潤滑剤たとえばステアリン＠ｌ−ｔ
グネシウムもしくはメルク、および（又は）持続解離な
得るための薬剤、たとえばカルボキシポリメチレン、カ
ルボキシメチル−セルロース、セルロースアセテート７
タレートもしくは酢酸ポリビニル、と混合することによ
って製造され得る。

錠剤は数層から成ってよい。被覆錠剤は同様に。

錠剤と同じ方法で製造したコアを被覆錠剤の製造に通常
用いられる薬剤、たとえばコリトンもしくはシェラツク
、アラビアがム、タルク、二酸化チタニウムもしくは糖
、で被覆することによって製造すれ、ばよい、特効性を
得るため又は禁忌を避けるために、コアもさらに数層か
ら成ってよい。同様に１錠剤の外皮は解離を遅らせるた
めに数層かうなってもよく、それには錠剤に関して上で
述べた賦形剤を用い゛てよい。

本発明の活性物質又は活性物質を組み合わせた’／ロツ
ゾ剤を、１さらに甘味剤、たとえばサッカリン、シクラ
メート、グリセリノもしくは糖、および芳香−矯正剤、
たとえば芳香剤たとえばバニリンもしくはオレンジエキ
ス、を含有して、もよい。これらはさらに懸濁剤もしく
はシックナー、たとえばナトリウムカルボキシメチルセ
ルロース、湿潤剤。

たとえば脂肪アルコールとエチレンオキシドとの縦合生
成物、又は保存剤たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸、を
含有してもよい。

注射剤は通常の方法、たとえば保存剤たとえばｐ−ヒド
ロキシ安息香酸もしくは安定化剤たとえばコンブレキソ
ン（ｃｏｍｐｌｅｘｏｎｅ　）を添゛加すること、によ
って製造し、そして注射用バイアル又はアンプ港に傾瀉
する。

活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセル剤は
、たとえば、活性物質を不活性担体たとえば乳糖もしく
はソルビトールと混合し１次いでゼラチンカプセルを混
合物で充填することによって製造すればよい。

適当な坐剤は、たとえば、活性成分又はその代わりであ
る合併した活性成分を一般的な担体たとえば中性脂肪又
はポリエチレングリコールもしくはその誘導体と混合す
ることによって製造すればよい。

本発明の化合物はさらに他の薬力学的に活性な物質たと
えば冠拡張剤、交感神経興奮剤、強心剤配糖体およびト
ラン中ライデーと併用するのが適当である。

久例は本発明を例証するものであるが、これによって本
発明を限定するものではない：例１ １−〔２−シアノ−４−（３’−メチルフェノキシアセ
チルアＣ〕）−フェノキシ）　−３−ｔａｒｔ。

ブチルアずノープロパン−２−オル〕 ７・ｊ　（０，０２１モル）の１−〔２−シアノ−４−
（３′−メチルフェノキシアセチルアｉ〕）−フェノキ
シ）−２，３−エポキシゾロ７ｆノを８０１１ｊのエタ
ノール中に溶かし、そして２．２１１＋Ｊ　（０，０２
１モル）のｔｅｒｔａブチルアｉノを添加後に、この混
合物を９０分間還流する。溶媒を留去した後、残存する
残留物を酢酸エチルで温浸し、固体分画を吸引ろ取して
分離する。細かい結晶形態をとる塩基を酢酸エチルから
ヘキサンの添加によって２回再結晶させる。

収量：　２．６　ｇ。’−ｐ−：　１３０−１５１°Ｃ
０例２ ｌ−（２−シアノ−４−シクロブチルカルボニルアミノ
−へフェノキシ）　−５−ｔ、ａｒｔ、、ブチルアイノ
ープロパン−２−オル ７．５ｇ（０，０２４モル）の１−（２−シアノ−４−
シクロデテルカルポニルアミノーフエノキシ）６−クロ
ローゾ四パｙ−２−オルな８０１のエタノール中に溶か
し１次に８．７．９　（０，１２モル）のｔａｒｔ、＋
ブチ、ルアインと混合し、かつ４時間還流する。溶媒を
減圧下に留去し、残存する残留物を希塩酸と振り混ぜ、
エーテルを添加して抽出し、かつ有機層を分離してとり
出す。水性層をエーテルで洗浄し、かつＮＨ４ＯＨでア
ルカリ性とする。沈殿した塩基な酢識エチルで抽出し、
有機層をＭｇ８０４で乾燥させる。酢酸エチルを留去し
、結晶性残留物をアセトニトリルから２回再結晶させる
。

収量：　５．７１ｍ　Ｍ、Ｉ）、：　１１０−１１５℃
。

例６ １−〔２−シアノ−４−（４’−りａロベンゾイルアン
ノ〕−フェノキシ）　−３−ｔ＠ｒｔ、−ブチルアミノ
−プロパン−２−オル １２Ｉｉの１−〔２−シアノ−４−（４’−クロロベン
シイルアず〕）−フェノキシフ−６−クロロ−プロパン
−２−オルな１００紅のエタノール中に溶かし、１５１
のｔａｒｔ、ブチルアインを添加し。

そして混合物を６時間還流する。エタノール留去後、残
留物を希塩酸で酸性とし、水性溶液なエーテルと振り混
ぜて抽出し、そして水性層をＮａ　ＯＨでアルカリ性に
する。塩基を酢酸エチル中に溶かし、有機層を水洗し、
　Ｎａｆｉ８０．で乾燥させ、そして溶媒を留去する。

残留物をシリカゾルカラム上で精製する。固体塩基をイ
ンゾロパノールから再結晶させる。

収量：　４．９．Ｍ、ｌ）、　：、１８２−１８３°ｃ
０例４ １−［２−シアノ−４−（４’−メチルベンシイルアｉ
〕）−フェノキシ］−３１ソプロピル３、ＦＣｏ、００
９モル）の１−〔２−シアノ−４−（４′−メチルベン
ゾイルアミノ）−フェノキシ〕−３−／ロロープロパン
−２−オル’ｖｓ　ｏｍのエタノール中に浴かし、６．
８ゴ（０，０４５モル）のイソゾロビルアインを添加し
、この混合物を２時間還流する。メタノールな留去後、
残留物を塩酸中に浴かし、酢酸エチルで抽出してから水
性層をｎａｏａでアルカリ性とする。遊離塩基を数回酢
酸エチルで抽出し、水洗後にＮａ５ＥＯ４で乾燥させる
。

酢酸エチルを留去して残留物を得、これをアセトニトリ
ルで温浸してから吸引ろ取し、そしてアセトニトリル中
に懸濁させる。アルコールｉ　ＨＣＩの添加後、溶液が
生成される。エーテルを添加すると塩酸塩の晶出が始ま
るが、これは冷却によって促進される。これをエタノー
ル中に溶かし、かつエーテルを添加することによって塩
酸塩を再結晶させる。

収量：２ｇ＊　Ｍ、ｐ、：１９３−１９５℃。

例５ １−〔２−シアノ−４−（４’−メトキシベンシイルア
ｆ〕）−フェノキシ）　−３−ｔ＠ｒｔ、ブチルアずノ
ープロパン−２−オル １４ｆＩの１−〔２−シアノ−４−（４’−メトキシペ
ンシイルアｉ〕）−７二ノΦシ〕−６−クロロ−プロパ
ン−２−オルな１００１のエタノール中に溶かし、次に
２０−のｔ・ｒｔ、ブチルアインを添加し、そして混合
物を４時間還流する。エタノールな留去後、残存大る残
留物を希塩酸中に浴かし、かつエーテルと振り混ぜるこ
とによって抽出し、水性層をＮａＯＨでアルカリ性とし
、そして遊離塩基を酢酸エチル中に溶かす。有機層を水
洗し、　ａａｌｓｏ、で乾燥させ、酢酸エチルを留去し
。

そして残存する残留物をシリカゲルカラム（酢酸エテル
／イソプロパツール／ＮＨ４ＯＨ職７０：３０：５）で
精製する。こうして単離した塩基を酢酸エチルから１石
油エーテル（沸点４０°Ｃ）を添加して再結晶させる。

収量：　３．２　ｇ。Ｍ、ｐ、　：　１０８−１１０℃
。

例２にて述べた方法に従い、式１（フェノキシ基の２位
にＣＭ、４位にアシルアミノ基を有する）なる次の物質
が１式■なる相当するｐ−アシルアミノ−１−フェノキ
シ−２−ヒドロキシ−３−クロロ−プロパンおよび弐■
なる相当するアルキルアミンをエタノール中で還流する
ことによって合成される： Ｂ、製剤例 １０錠剤 １−（２−シアノ−４−（３’　− メチルフェノキシアセチルアイノ）− フェノキシ）　−６−ｔ＠ｒｔ、ブチルアミノ−プロパ
ン−２−オル　　　　　　４０．０呼コンスターチ　　
　　　　　　　　　　１６４・０呼ａｅｃ、リン酸カル
シウム　　　　　　　　２４ＬＯ呼ステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　　１．０！４４５．０岬 製造 各成分を完全に混合し、混合物を常法にて顆粒状とする
。顆粒を圧縮して各々４０呼の活性物質を含有し、かつ
重量４４５ダの錠剤を製造する。

本例で述べた活性物質の代わりに、さらに同量の物質１
−〔２−シアノ−４−（４’−クロロベンシイルアｉ〕
〕−フェノキシ−６−（ｔ・ｒｔ、−ブチルアミノ）−
プロパン−２−オルおよび１−〔２−シアノ−４−（４
’−メチルベンゾイルアミノ〕−フェノΦシ）−３−（
イソプロピルア１））−プロパン−２−オルー塩醗塩を
用（・ることもできる。

２ゼラチンカプセル剤 カプセル剤は次の成分を含有する： パンー２−オル、ＨＣＩ　　　　　　　　　２５呼ヨー
ｙＸターテ　　　　　　　　　　１７５．Ｏｗ２００．
０岬 製造： カプセル剤の内容成分を完全に混合し。

２００呼パツチ（ｂａｔｃｈ　）の混合物を適当大のゼ
ラチンカプセル中に充填する。各カプセル剤を１２５１
１Ｆの活性物質を含有する。

五注射剤 本液剤は次の成分から製造する： ロバｙ−２−オル　　　　　　　　　　２．ｂ郵ＥＤＴ
人のナトリウム塩 （エチレンジアミンテトラ酢酸）　　　　０．２部蒸留
水　　　　　　　　　　　　全量１０ＬＯ部製造： 活性物質およびＥＤＴ人塩を十分量の水中に溶かし、そ
して水を必要容量まで加える。この溶液をろ過して懸濁
粒子をとり除き１次に無菌状態にて１ｃｃアンプル中に
移す。最後にこのアンプルを殺菌密封する。各アンプル
剤は２５岬の活性物質を含有する。

コア： （−）−１−［２−シアノ−４− （６′−メチルフェノキシアセチル アイノ）−フェノキシ〕−６− １ａｒ％、デチルアｉノプロパンー２−オル　　　　　
　　　　　　　　　　２５．０．９カルボキシメデルセ
ルロース （ＣＭＣ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　２９５．０１ステアリン酸　　　　　　　　　　　　
２０．０　＃３８０、Ｏｇ 製造； 活性物質、ＣＭ（！およびステアリン識を完全に混合し
、かつ混合物を常法にて、エタノールと酢酸エチルとの
混合物２００ｖ中のＣＡＰの溶液を用いて顆粒状にする
。顆粒を次に圧縮して６８０ダ重量のコアをつくり、こ
れを常法にて水中に４リビ二へピロリドンを含む糖含有
ド饅浴液で被覆する。

各被覆錠剤は２５ツの活性物質を含有する。

５錠剤 １−（２−シアノ−４−シクロブチル カルボニルアミノ−フェノキシ）− ３−１・ｒｔ、ブチルアずノーゾロ′パンー２−オル　
　　　　　　　　　　　　　３５．０　＃２．６−ビス
−（ジェタノールアミノ）−４，８−ジピペリジノーぎ
リミドー ’（５ａ４−ａ）ピリミジン　　　　　　７５．０１１
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　１６４．０．９コ
ーｙスターチ　　　　　　　　　　　　１９４．０　Ｎ
コロイド状ケイ酸　　　　　　　　　　　１４・Ｏｊｌ
ポリビニルピロリドン　　　　　　　　　６．０ｇステ
アリン酸マグネシウム　　　　　　　２．０ｇ可溶性デ
ンプン　　　　　　　　　　　和、０ｙ５００．０　、
ｌｉ＋ 本例で述べたβ−抗アドレナリン性活性物質の代わりに
、同量の物質１−０２−シアノ−４−（６′−メチルフ
ェノキシアセチルアミノ）−フェノキシ］　−３−（ｔ
、ａｒｔ、ブチルアξ））−ゾロパン−２−オルな用い
ることもできる。

製造： 活性物質を乳糖、コーンスターチ、コロイド状ケイ酸お
よびポリビニルゼロリドンと完全に混合し１次に常法に
て２．可溶性デンプンの水性俗液を用いて、顆粒状とす
る。この顆粒をステアリン酸マグネシウムと混合し、圧
縮して各々６５岬の第一の活性物質および７５呼の第二
の粘性物質を含有する各々５００ツ重量の錠剤なｉ、ｏ
ｏｏ錠つくる。

代理人　浅　村　　　皓 ドイツ連邦共和国インゲルハイ ム・イン・デル・ドールビーゼ ３ ０発　明　者　ベルナー・トラウネ゛ツカードイツ連邦
共和国ミュンスタ ーーサルムシアイム・ビルケン ベグ１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式 〔式中Ｒ１は６ないし１０６！！の炭素原子を有するシ
   クロアルキル基、フェニル基（但し場合によっては１個
   もしくは２個以上のハロゲン原子、低級アルキル、アル
   コキシ、アルケニル、アルキニル。 アシキニルオ中シ、シクａアル中ル、アシル、アシルオ
   キシ、アルコ中ジカルボニル、ヒドロキシアルキルもし
   くはアルコ中ジアルキル基、又はお互いに〇−位に結合
   している遊離の原子価を有する環−形成基（−ＯＨｔ−
   ＣＭ−）禽もしくは−０−ＣＨ，−０−によって置換さ
   れていてもよい）、又はアリールオキシアル中ル基（但
   し場合により【は１個もしくは２個以上のＩ・ロダン原
   子、低級アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニ
   ル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ヒドロキシ
   アルキル。 アルコキシアルキル、アシル、アシルオキシモジくはア
   ルコキシカルだニル基、又はお互いに０−位に結合した
   遊離の原子価を有する環−形成基−（ＣＨ＝ｗ　ＣＨ−
   嵩−もしくは−０−ＣＨ震−０−によって置換されてい
   てもよい）を表わし、 Ｒ，は水素もしくはハロゲン原子、１ないし４個の炭素
   原子を有するアルキルもしくはアルコキシ焉又はお互い
   ＫＯ−位に結合した遊離の原子価を有する環−形成基−
   （ＯＲ＝　ＯＨ）、−又は−（（ａ、）ｎ−（ｎ−６か
   ら５までの整数）を表わし。 Ｒ５は１ないし１０個の炭素原子を有する直鎖状もしく
   は分校状アルキル基を表わす〕 なる新規化合物、その酸付加塩、薬剤組成物におけるこ
   れらの化合物の使用およびその製造。 （２）’ｑ、が置換フェノΦジメチル基もしくは低級シ
   クロアルキル基を表わし、 Ｒ，が水素を表わし、そして Ｒ１がアイノ基の近くで枝分かれしているアルキル基を
   表わすことを特徴とする特許−求の範囲第１項の一般式
   ｌなる新規化合物および生理学上相客れるその酸付加塩
   ・ １３１１−（２−シアノ−４（３′−メチルフェノキシ
   アセチルアｉ〕）−フェノキシ）　−３−ｔｓｒｔ。 ブチルアずノープロパン−２−オルおよびその塩である
   ％１ｆｆ−請求の範囲第１項の一般式ｌなる化合物。 ＋４）１−（２−シアノ−４−シクロデチルカルボニル
   アｔ）−フェノキシ）　−５−ｔｅｒｉ、ブチルアぜノ
   ープロパン−２−オルおよびその塩である特許請求の範
   囲＠１項の一般式ｌなる化合物。 （５）　　一般式ｌなる資質又は生理学上相客れるその
   酸付加塩を、一般的な賦形剤および（もしくは）担体と
   一緒に含有する薬剤。 （６）一般式ｌなる物質又は生理学上相客れるその酸付
   加塩を、他の薬剤活性資質ならびに一般的な賦形剤およ
   び（もしくは）担体と一緒に含有する！ｔ’ｌ−請求の
   範囲第５項の薬剤。 （７）　　一般式１ （式中Ｒ工ないしＲ５は上記の定義と同じである）なる
   化合物の製造において。 ａ）一般式… ０Ｍ ３ （式中Ｒ１およびＲ２は式ｌにおける定義と同じでυ （Ｈａ１ｗハロゲン）基を表わす） なる化合物を、一般式■ ＮＨ，−１３ｍ （式中Ｒ３は式ｌにおける定義と同じである）なるアず
   ノと反応させるか、又は ｂ）一般式■ （式中Ｒ工ないしＲｓは式ｌの定義と同じであり。 Ｘは−ＣＯ−、−ＣＨ，−又は−ＣＨ−（低級アルキル
   ）基を表わす） なるオキサゾリゾｙ誘導体を加水分解するか、又は Ｃ）一般式■ ０Ｍ （式中Ｒ工およびＲｓは式ｌの定義と同じである）なる
   化合物（又はこの化合物の塩）を、一般式（式中Ｒ，ｓ
   は式Ｉの定義と同じである）なるアぜチジノール誘導体
   と反応させ、および。 所望ならば、方法ａ）ないしＣ）の１つによって得られ
   たー化合物をその酸付加塩に変換することを特徴とする
   その製造方法。 （８）一般式ｌなる光学活性化合物の製造において。 ａ）光学活性出発物質を用いるか、又はｂ）　Ｉｆ＃許
   膚求の範囲＠１２項の１つによって得られた化合物をそ
   のジアステレオマー塩に、光学活性補助酸と反応させる
   ことによって変換し、そしてこれらの塩を分別結晶によ
   って分離することを特徴とする特許請求の範囲第７項の
   方法。