JPH0511112B2

JPH0511112B2 -

Info

Publication number: JPH0511112B2
Application number: JP59278974A
Authority: JP
Inventors: Yoichiro Ueda; Kazuo Sato; Shuzo Shirai; Joji Kamya; Takashi Kitano; Akira Awaya; Takuo Nakano
Original assignee: DAISERU KAGAKU KOGYO KK; MITSUI SEIYAKU KOGYO KK
Current assignee: DAISERU KAGAKU KOGYO KK; MITSUI SEIYAKU KOGYO KK
Priority date: 1984-12-29
Filing date: 1984-12-29
Publication date: 1993-02-12
Also published as: JPS61158968A; US4730061A

Description

【発明の詳細な説明】

(イ) 発明の目的（産業上の利用分野）この発明は、置換アニリノ−２−イミダゾリン
化合物のフエナシル誘導体の属する新規化合物に
関する。この発明の化合物は循環器系に作用する
薬剤として有用であり、特に心不全、または冠動
脈の疾患、心臓不整脈の予防あるいは治療剤とし
て有用である。また降圧剤、抗炎症剤、鎮痛剤と
して使用することが出来る。（従来の技術）従来、置換アニリノ−２−イミダゾリン化合物
のフエナシル誘導体は知られておらず、フエネチ
ルアミン類の合成中間体えある種々の一級及び二
級アミン類のフエナシル誘導体が周知の化合物と
して知られているだけであり〔例えば、デイー，
レドニサ、エル，エー，ミツチヤらの「薬品合成
の有機化学」、ジヨンウイリーアンドサン
ズ、第５章（（D.Lednicer、L.A.Mitsher et al.
“The Organic Chemistry of Drug Synthesis”
JOHN WILEY AND SONS、 CHAPTER ５）；マーシヤルシツテイング
「医薬製造辞典」、ノイスデータコーポレーシ
ヨン第13頁の200及び349（Marshall Sittig
“PHARMACEUTICAL MANUFACTURING ENCYCLO−PEDIA
“NOYES DATE COR−PORATON.p.13、
200and349）〕、しかもこれらフエナシル誘導体の
生理活性作用については記憶されていない。ま
た、置換アニリノ−２−イミダゾリンの誘導体に
関するものとしては、例えば、リービツヒアン．ヘム．ｊ（Liebigs Ann.
Chem.）751、159−167（1971）にはアミノアルキ
ルハライド類との反応生成物について、特開昭50
−121274号公報にはアリールメチルハライド類と
の反応生成物について、また特開昭55−15481号
公報には２〔Ｎ−（２，６−ジクロロフエニル）−
Ｎ−アリルアミノ〕イミダゾリンの心拍数低下剤
としての使用についての記述が見られるが、本発
明の置換アニリノ−２−イミダゾリン化合物のフ
エナシル誘導体については全く知られていなかつ
た。（発明が解決しようとする問題点）この発明は、置換アニリノ−２−イミダゾリン
化合物のフエナシル誘導体に属する有用な新規化
合物の一群を提供するものである。これらの化合
物は、特に循環器に対する生理活性、降圧作用、
抗炎症・鎮痛作用をもつことによる医薬分野での
有用性が期待される。 (ロ) 発明の構成この発明の対象とする化合物は、一般式（）：（式中、R₁及びR₂は水素原子、ハロゲン原子、
低級アルキル基、ヒドロキシ基又は低級アルコキ
シ基を意味する）の化合物又はその酸付加塩からなるフエナシル誘
導体である。上記式（）中のハロゲン原子としては、塩
素、臭素、フツ素原子等が挙げられ、好ましく
は、塩素原子である。また式（）中の低級アルキル基は、通常、炭
素数１〜５の直鎖又は分岐鎖アルキル基を表わ
し、好ましくは、メチル基である。更に式（）中の低級アルコキシ基は、通常、
炭素数１〜５の直鎖又は分岐鎮アルコキシ基を表
わし、好ましくは、メトキシ基である。この発明の化合物の部分を構成するフエナシル
基類を例示すると次の通りである。フエナシル、２−ブロモフエナシル、３−ブロ
モフエナシル、４−ブロモフエナシル、２−クロ
ロフエナシル、３−クロロフエナシル、４−クロ
ロフエナシル、２，４−ジクロロフエナシル、
２，５−ジクロロフエナシル、３，４−ジクロロ
フエナシル、２−フルオロフエナシル、３−フル
オロフエナシル、４−フルオロフエナシル、２−
メチルフエナシル、３−メチルフエナシル、４−
メチルフエナシル、２，４−ジメチルフエナシ
ル、２，５−ジメチルフエナシル、３，４−ジメ
チルフエナシル、２−ヒドロキシフエナシル、３
−ヒドロキシフエナシル、４−ヒドロキシフエナ
シル、２，４−ジヒドロキシフエナシル、２，５
−ジヒドロキシフエナシル、２，６−ジヒドロキ
シフエナシル、３，４−ジヒドロキシフエナシ
ル、２−メトキシフエナシル、３−メトキシフエ
ナシル、４−メトキシフエナシル、２，４−ジメ
トキシフエナシル、２，５−ジメトキシフエナシ
ル、３，４−ジメトキシフエナシル、３，５−ジ
メトキシフエナシ、２−ヒドロキシ−４−メトキ
シフエナシル、２−ヒドロキシ−５−メチルフエ
ナシル、４−ヒドロキシ−２−メチルフエナシ
ル、４−ヒドロキシ−３−メチルフエナシル、４
−ヒドロキシ−３−メチルフエナシル。この発明の化合物は生理的に許容しうる酸との
付加塩の形であつてもよい。この発明の化合物（）は、次に示す方法で製
造することができる。以下、式中R₁及びR₂は、
先の式（）について説明したものと同じであ
り、Ｘは、塩素原子、臭素原子、フツ素原子等の
ハロゲン原子あるいはパラトルエンスルホニルオ
キシ基、メタンスルホニルオキシ基などの脱離性
の基を示す。次式（）：の２−（２，６−ジクロロアニリノ）−２−イミダ
ゾリンと一般式（）：で表わされる置換フエナシル誘導体とを反応させ
ることにより式（）の化合物を得ることができ
る。上記反応を更に詳しく説明すると、反応溶媒と
しては、メタノールあるいはエタノールなどのア
ルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンも
しくはメチルエチルケトンなどの極性溶媒が好適
である。上記反応は、室温程度で行なうことができる
が、反応を完全に進行させるために、ほぼ一昼夜
を要する。なお、原料２−（２，６−ジクロロア
ニリノ）−２−イミダゾリンを塩の形で用いる場
合は、特に反応を円滑に進行させる目的で有機あ
るいは無機の塩基を添加するのが望ましい。上記方法により得られる式（）の化合物は、
常法に従つていずれも生理的に許容し得る酸付加
塩に変えることができる。塩形成に適した酸とし
ては、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水
素酸、フツ化水素酸、硫酸、リン酸あるいは硝酸
などの鉱酸、または例えばシユウ酸、マロン酸、
コハク酸、グルタル酸、マレイン酸、フマル酸、
乳酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、グルコン
酸、安息香酸、フタル酸、桂皮酸あるいはアスコ
ルビン酸などの有機酸である。なお上記の反応に
よる生成物として、ハロゲン化水素酸塩の形で採
取された場合は、この塩を脱塩するかせずして、
上記の中の適当な酸と反応させて、他の塩の導く
ことができる。この発明の化合物はそのままであるいは従来公
知の製剤担体と共に動物および人に投与すること
ができる。投与単位形態としては特に限定がな
く、必要に応じ適宜選択して使用される。かかる
投与形態としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、
各種経口用液剤などの経口剤、注射剤、座剤など
の非経口剤などをあげることができる。投与され
るべき有効成分の量としてはとくに限定がなく広
い範囲から適宜選択されるが、所期の効果を発揮
するためには１日当り体重１Kg当り、0.002〜30
mgとするのがよい。また投与単位形態中に有効成
分を0.05〜500mg含有せしめるのがよい。これら
の投与量についてはその疾患の種類、患者の状態
によつては必要に応じて他の薬剤を併用すること
により、この発明の有効成分の治療効果を増大さ
せることも可能である。この発明において錠剤、カプセル剤、経口用液
剤などの経口剤は常法に従つて製造される。たと
えば、錠剤は、本発明化合物に賦形剤（乳糖、白
糖、ブドウ糖、デンプン、微結晶セルロースな
ど）、結合剤（でんぷんのり液、アラビアゴム液、
ゼラチン液、ブドウ糖液、トラガント液、CMC
液、アルギン酸ナトリウム液など）、崩壊剤（で
んぷん、炭酸カルシウムなど）、滑沢剤（ステア
リン酸マグネシウム、精製タルクなど）を適宜選
択し、混合し、打錠し、次いでコーテイングを行
なえばよい。カプセル剤は、本発明化合物を不活
性の製剤、充填剤もしくは希釈剤と混合し、硬質
ゼラチンカプセル、軟質カプセルなどに充填され
る。坐剤の形態に成型するに際しては、担体とし
て従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエ
チレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、
高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成
グリセライドなどをあげることができる。注射剤
として調製される場合には、液剤および懸濁剤は
殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましく、
これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成型する
のに際しては、希釈剤としてのこ分野において慣
用されているものをすべて使用でき、例えば水、
エチルアルコール、プロピレングリコール、エト
キシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化
イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレン
ソルビタン酸脂肪酸エステル類などをあげること
ができる。なお、この場合等張性の溶液を調製す
るに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリ
ンを製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶
解補助剤、緩衝剤、無痛化剤などを添加してもよ
い。更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風
味剤、甘味剤などを該製剤中に含有せしめてもよ
い。以下、本発明を実施例で説明する。また本発明
の化合物の薬理試験結果を試験例で示す。実施例１２−〔Ｎ−（２，６−ジクロロフエニル）−Ｎ−
フエナシルアミノ〕−２−イミダゾリン臭化水
素塩構造式： 30mlのエタノールに、5.00ｇの２−（２，６−
ジクロロアニリノ）−２−イミダゾリン（21.7ミ
リモル）と4.67ｇのフエナシルブロマイド（23.5
ミリモル）を溶解し、室温で24時間攪拌した。次
いで減圧下で反応混合物から溶媒を留去後、残渣
をエーテル−メタノール溶液から２回再結晶し、
6.75ｇ（15.7ミリモル）の標題の化合物を得た
（収率72.5％）。得られた化合物は、薄層クロマト
グラフイーで均一であることが確認された。この物質の物性値を下記に示す。融点：180〜182℃ NMRスペクトル（CD₃OD、ppm）： 3.82（１重線、ＮＮ〕） 4.67（１重線、CH₂CO） 7.47（多重線、

【式】

【式】） IRスペクトル（KBrcm^-1）： 1675 Massスペクトル（FD）：ｍ／ｅ 348（100％）、350（71％）実施例２２−〔Ｎ−（４−クロロフエナシル）−Ｎ−（２，
６−ジクロロフエニル）アミノ〕−２−イミダ
ゾリン臭化水素塩構造式： 5.00ｇの２−（２，６−ジクロロアニリノ）−２
−イミダゾリン（21.7ミリモル）と5.58ｇの４−
クロロフエナシルブロマイド（23.9ミリモル）を
実施例１と同様の方法で、7.96ｇ（17.2ミリモ
ル）の標題の化合物を得た（収率79.1％）。この物質の物性値を下記に示す。融点：173.0〜174.5℃ MNRスペクトル（CD₃OD、ppm）： 3.81（１重線、ＮＮ〕） 4.69（１重線、CH₂CO） 5.24（１重線、NH） 7.52（多重線、

【式】

【式】） IRスペクトル（KBr、cm^-1）： 1690 実施例３２−〔Ｎ−（２，６−ジクロロフエニル）−Ｎ−
（４−メチルフエナシル）アミノ〕−２−イミダ
ゾリン臭化水素塩構造式： 4.00ｇの２−（２，６−ジクロロアニリノ）−２
−イミダゾリン（17.6ミリモル）と3.73ｇの４−
メチルフエナシルブロマイド（17.5ミリモル）を
実施例１と同様の方法で3.61ｇ（8.1ミリモル）
の標題の化合物を得た（収率46.3％）。この物質の物性値を下記に示す。融点：166.0〜167.5℃ NMRスペクトル（CD₃OD、ppm）： 2.37（１重線、CH₃−） 3.80（１重線、ＮＮ〕） 4.66（１重線、CH₂CO） 5.20（１重線、NH） 7.47（多重線、

【式】

【式】） IRスペクトル（KBr、cm^-1）：1690 実施例４２−〔Ｎ−（２，６−ジクロロフエナシル）−Ｎ
−（２，５−ジメトキシフエナシル）アミノ〕−
２−イミダゾリン臭化水素塩構造式： 4.00ｇの２−（２，６−ジクロロアニリノ）−２
−イミダゾリン（17.6ミリモル）と4.60ｇの２，
５−ジメトキシフエナシルブロマイド（17.9ミリ
モル）を実施例１と同様の方法で6.97ｇ（14.3ミ
リモル）の標題の化合物を得た（収率81.0％）。この物質の物性値を下記に示す。融点：172.0〜174.5℃ NMRスペクトル（CD₃OD、ppm）： 3.73（１重線、ＮＮ〕） 3.77（１重線、−OCH₃） 4.66（１重線、CH₂CO） 5.01（１重線、NH） 7.30（多重線、

【式】

【式】） IRスペクトル（KBr、cm^-1）：1675 実施例５２−〔Ｎ−（２，６−ジクロロフエニル）−Ｎ−
（３，４−ジヒドロキシフエナシル）アミノ〕−
２−イミダゾリン塩化水素塩構造式： 1.0ｇの２−（２，６−ジクロロアニリノ）−２
−イミダゾリン（4.4ミリモル）と0.9ｇの３，４
−ジヒドロキシフナシルクロライド（4.7ミリモ
ル）を実施例１と同様の方法で1.4ｇ（3.3ミリモ
ル）の標題の化合物を得た（収率75％）。この物質の物性値を下記に示す。融点：室温にて潮解 NMRスペクトル（DMSO−d₆、ppm）： 3.55（１重線、ＮＮ〕） 3.70（１重線、CH₂CO） 5.18（１重線、NH） 7.40（多重線、

【式】〔実験方法〕

雌雄雑種成犬（体重９〜15Kg）をペントバルビ
タールナトリウム30mg／Kg（静注）で麻酔し、常
法に従つて右股動脈にカニユーレを挿入し、血圧
を測定した。心拍数は血圧の脈波よりタコメータ
ーを駆動させて記録した。被験物はDMFあるい
は生理食塩液の溶解させ右股静脈より投与した。〔結果〕心拍数を持続的に25％減少させる用量（ED₂₅
値）を表１に示す。表１化合物 ED₂₅mg／Kg（i.v.）実施例１＞３実施例２ 0.3 実施例３＞３実施例４＞３実施例５ 0.02 プロプラノール 0.2 試験例２抗不整脈作用〔実験方法〕試験例１と同様にして麻酔した犬に、ウアバ
イン40μｇ／Kgを静脈内投与し、その後20分毎に
不整脈が出現するまで10μｇ／Kgを投与し続け
た。通常不整脈は計70〜90μｇ／Kgで誘発され、
一時間以上持続した。心室性不整脈が安定してか
ら被験物質を0.1mg／Kgから３mg／Kgまで公比３
で静脈内投与していつた。１mg／Kg以下の薬剤投
与で洞律動（sinus rhythm）が出現した場合を
＋、出現しなかつた場合を−とした。〔結果〕抗不整脈作用の有無を表−２に示す。

〔実験方法〕

試験例１と同様にして麻酔した犬の血圧を常
法に従つて測定し、被験物質の昇圧および徐脈活
性がヨヒンビン１mg／Kgで抑制されることを確認
し、昇圧活性をα₂アゴニスト活性とした。10〜
30μｇ／Kgで昇圧反応が出現する化合物を＋＋、
100〜300μｇ／Kgで昇圧反応が出現する化合物を
＋とした。〔結果〕 α₂アゴニスト活性の強さを前記表−２に併せて
示した。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）：（式中、R₁及びR₂は水素原子、ハロゲン原子、
低級アルキル基、ヒドロキシ基又は低級アルコキ
シ基を意味する）の化合物又はその酸付加塩からなるフエナシル誘
導体。２式（）中のR₁及びR₂のハロゲン原子が塩
素、臭素又はフツ素原子である特許請求の範囲第
１項記載のフエナシル誘導体。３式（）中のR₁及びR₂のハロゲン原子が塩
素原子である特許請求の範囲第１又は２項記載の
フエナシル誘導体。４式（）中のR₁及びR₂の低級アルキル基が
メチル基である特許請求の範囲第１〜３項のいず
れかに記載のフエナシル誘導体。５式（）中のR₁及びR₂の低級アルコキシ基
がメトキシ基である特許請求の範囲第１〜４項の
いずれかに記載のフエナシル誘導体。６式（）中の化合物の酸付加塩が医薬的に許
容される塩である特許請求の範囲第１項記載のフ
エナシル誘導体。