JPS5867686A - ４―アシルアミノ―１―アザアダマンタン、その製法および該化合物を含有する心臓血管疾病治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なアダマンタン誘導体、特に４−アシル−
アミノ−１−アザアダマンタン系の誘導体、医薬におけ
るそれの用途、およびそれの製法に関する。

その分子中にアダマンチル型の核を含む種々の化合物が
知られており、４個の縮合した六方晶環な有するその構
造はその立体剛性のために種々の特異な物理的および化
学的特性を生じる。四環アダマンチル核の６個の縮合環
の結合点で橋頭炭素原子が窒素原子で置換されたアダマ
ンチル基を有する、アダマンタンまたはｒ３．３，１］
アザトリシクロデカン型の誘導体は今までほとんど研究
されなかった。そのようなアザアダマンタン型の誘導体
の製法例はフランス特許２，３５８，４０４に記載され
ている。

本発明の目的は心臓血管の病気の治療のための医薬とし
て有用な新規な４−アシルアミノ−４，８゜８−トリメ
チル−１−アザアダマンタンにある。

本発明の目的はまた４−アシルアミノ−４，８，８−、
トリメチル−１−アザアダマンタン型の新規な誘導体の
製法にある。

本発明の別の目的は４−アシルアミノ−４，８，８−ト
リメチル−１−アザアダマンタン型の誘導体から成る新
規な薬剤、および心臓血管の病気を治療するための、該
薬剤を含有する製薬組成物にある。

本発明の新規な４−アシルアミノ−アザアダマンタンは
下の一録式（１） ％式％ （式中、Ｒはアルキル基、置換アルキル基、アリール基
、または置換アリール基を表わす）で表わ丁ことができ
る。

上式（１）中のＲで示されるアルキル基は炭素数１〜４
の低級アルキル基、例えば−メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ジチル基等であることができ、こ
のアルキル基は特にアミン、アルコキシまたはシアノ基
で置換されて、例えば２−アミノエチルまたはジメチル
アミノメチル基等を形成することができる。

Ｒがアリール基を表わすときは、この基は特にフェニル
基、ナフチル基、トリル基、フェネチル基、ベンジル基
、フェニルプロピル基、２．２−シフエ＝ルエチル基マ
たは６．６〜ジフエニルプロピル基であり得る。

Ｒで表わされるアリール基は、ハロゲン原子またはアル
キル（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル等）、
ヒドロキシ、メチレンジオキシ、アルコキシ（例えばメ
トキシ、エトキシ、イソプロポキシ等）、アミノ、アル
キルアミノ（例えばイソプロピルアミノ）、ジアルキル
アミノ（例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、
ニトロ、シアノ、アシルアミノ（例えばアセチルアミノ
）、アシル（例えばホルミル、アセチル等）、またはハ
ロアルキル（例えばトリフルオロメチル、トリクロロメ
チル等）基の内から選択した１また（家それ以上の置換
基を有して、例えばｐ−ニトロフェニル、ｐ−アミノフ
ェニル、ｐ−アセチルアミ／フェニル、ｐ−メトキシフ
ェニル、ｐ−メトキシフェネチル、３．４−ｙメトキシ
フェニル、３．４−ジメトキシフェネチル、３．４−ジ
メトキシインジル、ｓ、４−−、ｐヒビロキシフェニル
、ｐ−クロロフェニル、ｓ、４−ｙクロロベンジル、５
．４−メ＋レンジオキシフェニル、３．４−メチレンジ
オキシ（メチル、ｐ−トリクロロメチルフェニル、ｐ−
）リフルオロメチルベンジル、ｐ−シアノフェニル、ｐ
−シアノフェネチル、２−シアノ−２，２−ｙフェニル
エチル、３−シアノ−３，３−ジフェニルプロピル基等
を形成してもよい。

本発明は好ましくは一般式（１）（式中、Ｒはアリール
基、例エバフェニル、ベンジル、フェネチル、フェニル
プロピル、２．２−：）フェニルエチルオヨヒ６．６−
ジフエニルブロビル基、または置換子り一ル基、例えば
ｐ−ニトロフェニル、ｐ−アミノフェニル、ｐ−アセチ
ルアミノフェニル、ｐ−メトキシフェニル、６．４−ジ
メトキシフェニル、３゜４−ジメトキシベンジル、ｐ−
メトキシ（メチル、ｐ−メトキシフェネチルおよび３，
４−メチレンジオキシフェニル基を表わｊ）の化合物に
関する。

本発明はまた、上の一般式（１）で表わされる、４−ア
シルアミノ−１−アザアダマンタン型のｆＩｓ４体の塩
、および特に鉱酸または有機酸を塩基と１２での式（１
）の誘導体と反応させることにより得られる製薬的に受
容できる塩にｇする。この塩を形成する反応は、当業界
で慣用されている方法を用いて、酸と式（１）の４−ア
シルアミノ−１−アザアダマンタン型の誘導体とを実質
的に化学量論的割合で適当な溶媒、例えばメタノール、
エタノール、イソプ四パノール、テトラヒト９０フラン
、ジオキサ／、塩化メチレン、ジエチルエーテル、酢酸
エチル等の溶媒中で行なうことができる。酸は、例えば
塩酸、乳酸、酒石酸、リン峻、シュウ酸、ギ酸、硫酸、
マレイン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等であり得る。

本発明の新規な４−アシルアミノ−４，８，８−）ジメ
チル−１−アザアダマンタンは下の一般式（Ｉｔ）の４
−アミノ−４，８，８−）ジメチル−１−アザアダマン
タンから、アシル化剤の作用により適当な浴ｗ中で得る
ことかで六る。

アシル化反応は慣用技術を用いて、例えば酸、酸クロリ
ド、エステルまたは無水物によって行なうことができる
。特にアシル化剤は無水酢酸、無水プロピオン酸、Ｎ−
ジエチルアミノ酢酸（またはジエチルグリシン酸）、Ｎ
−ジメチルアミノ酢酸、塩（ヒベンゾイル、ｐ−ニトロ
安息香酸クロリド、ｐ−メトキシ安息香酸クロリド、フ
ェニル酢酸、６−フェニルプロピオン酸、３．６−シフ
エニルプロピオン酸、フェニル酪酸等から選択すること
ができる。アシル化剤は好ましくはわずかに過剰量で用
いられる。

アシル化反応に一般圧用いられるすべての溶媒、特にジ
エチルエーテルのようなエーテル、テトラヒドロフラン
、ジオキサン、塩素化炭化水素（例えば四塩化炭素、ク
ロロホルム、塩化メチレン７酢酸エチルのようなエステ
ルは本発明の誘導体の製造に適している。

式（ＩＩ）１７）　４−−ｒミ／　−４，８，８−）す
ｌ’ｊ−１−１−アザアダマンタンのアシル化反応は低
温で行なわれるが、出発物質ン水浴上または冷水上で冷
却した溶媒￥Ｃ溶かし、その温度を反応の間にゆっくり
と上昇するままにしておくことが好ましい。

アシル化反応を促進するために、特にアシル化剤がフェ
ニル酢酸、フェニル酪酸等のような酸であるときは、Ｎ
−ヒドロキシスクシンイミビおよびジシクロへキシルカ
ルボジイミドを反応媒体に加えることが有第１」である
。使用量は例えば酸１〜２モル°および式（ＩＩ）の４
−アミノ−４，８，８−）サメチル−１−アザアダマン
タフ１モルに対してＮ−ヒト９０キシスクシンイミド９
１〜２モルおよびジシクロへキシルカルボジイミド１〜
６モルのオーダーであり得る。

必要ならば、得られる塩基は上述１．たように塩に変え
てもよ（、または置換基の変更によって変えてもよい。

例えば、ｐ−ニトロ安思香酸りロリビを式（■）の誘導
体に作用させることにより得られる式（１）（式中、Ｒ
はｐ−ニトロはンゾイル基である）の誘導体は、触媒存
在下の水素化（すなわち接触水素化）により還元されて
相当する誘導体（Ｆ　＆ｊ、　ｐ−アミノばンゾイル基
で、ｔＦ）す、それ自身慣用技術を用いて、例えばテト
ラヒドロフラン中の塩化アセチルの作用によりアセチル
化されてｐ−アセチルアミノばンゾイル基を形成するこ
とができる）に変えることができる。

一般式（Ｉｌｌの４−アミノ−４，８，８−）ジメチル
−１−アザアダマンタンはフランス特許２，３５８，４
０４に記載された公知生成物であり、これはピネンなア
ミンに還元されろ二環イミンを得るために無水媒体中で
第二水嫁塩およびニトリルで処理し、次いでアルデヒド
９の作用により環化して式（ｒｌ）のアザアダマンタン
を生成させることにより作ることができる。

Ｔ１゛の例は本発明を、その範囲を限定することなく、
より詳細に例示するものである。

例１ ４−Ｎ−プロピオニルアミノ−４，８，８−）ジメチル
−１−アザアダマンタンの製造 無水プロピオン酸５ｄを、塩化メチレン５０ｓ＋ｌ中の
４−アミノ−４，８，８−）ジメチル−１−アザアダマ
ンタン７ｇの溶液に加え、水浴上のフラスコに入れ、該
混合物を攪拌下に保った。

反応が終了したとき、そこに水＠ｆヒナトリウム溶液５
ｄを含有する水５Ｑａｊを注ぎ、次いでデカンテーショ
ンを行ない、さらに水で洗った。これを塩化メチレンで
抽出し、洗浄し、乾燥し、次いで有機相を蒸留して赤色
の油状残渣９．２．９を得、これを酢酸エチルとイソプ
ロピルエーテルとの混合物中で結晶化した後、４−Ｎ−
プロピオニルアミノ−４，８，８−）ジメチル−１−ア
ザアダマンタン５．２ｇを得た（収率６ｏｑｂ＞。

融点＝１１０〜１１２℃（酢酸エチル／イソプロピルエ
ーテル） １、Ｒ，スーｅクトル（ヌジョール）　　Ｖ＝３０００
〜３４００（３３００，ろ０５０　）、１６３０．１５
４０ｍ−”Ｎ、　Ｍ、　Ｒ。スペクトル（ＣＤＣ，、ｅ
３）δ＝１．１１（３Ｈ，ｔ。

Ｊ＝８）、１．２７（６Ｈ，ｓ）、１．５２（りＨ，ｓ
）。

１〜１．４　（Ｉ　Ｈ）ｔ　１．６〜２．３　（６Ｈ）
、　２．１５（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝８）、２．９８（２Ｈ，
ａ、Ｊ＝１４）。

３．４２（２Ｈ，ａ、Ｊ＝１４）、　５．５３（ＩＨ移
動性）ｐｐｍ・ Ｔ、　Ｌ、　Ｃ，（薄１−クロマトグラフィー）（ＣＨ
２Ｃｅ　２ＡｅＯ）４７’ｔＪＨ４０Ｈ：８４　／　１
６　／　３　）　Ｒｆ　＝０−５　　。

上の生成物（５ｇ）を加熱したテトラヒドロフラン４０
ｍ１に浴かし、この溶液にマレイン酸２．６ｇを含有す
るテトラヒト９０フラン２０１＋１１の溶液を加える。

１過１７、イソプロピルエーテルで洗った後、４−Ｎ−
プロピオニルアミノ−４，８，８−トリメチル−１−ア
ザアダマンタンマレイン酸塩Ｚ２ｇを集めた。

融点＝１９０〜１９２℃（テトラヒドロフラン）例２ Ｎ−（″ジエチルアミノアセチル）−４−アミノ−４，
８，８−）ジメチル−１−アザアダマンタンの製造 ジエチルグリシン塩酸塩１０Ｉを、ｌ炭酸ナトリウム５
ｙを添加したメタノール７０ｍ１Ｋ溶解ｌ。

た。混合物を攪拌下に２時間保ち、乾燥するまで蒸発さ
せ、塩化メチレンに浴かし、濾過し、洗浄し、溶媒を蒸
発させた後、ジエチルグリシンＺ９Ｉを塩基の形で得た
。

４−アミノ−４，８，８−トリメチル−１−アザアダマ
ンタン７Ｉを上で優たジエチルグリシンＺ９ｇと、Ｎ−
ヒドロキシスクシンイミｖ　７．４　ｙおよびジシクロ
へキシルカルポジイミ）’１５．１’の存在下に塩化メ
チレン１２０ｄ中で４８時間反応させた。

Ｎ−（ジエチルアミノアセチル）−４−アミノ−４，８
，８−）ジメチル−１−アザアダマンタン７、９９が得
られ（収率７２％）、これをジヒト９０クロリドニ転化
り、次いでエタノール中で結晶化することにより精製し
た。生成物は無色の油の形であった。

Ｔ　Ｌ　Ｃ（ＧＨ２ｃｅ　ｚ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４０Ｈ：
　８５　／　１５　／２　）Ｒ，ｆ　＝Ｑ、５ １、Ｒ。スペクトル（フィルム）　■＝６ｏｏｏ　ｔ０
３６ｏ。

（３３２０）、１６７０．１５１０ＣｒｆＬ−’Ｎ、Ｍ
、Ｒ，ｘ−？り）ル（ＣＤｃ−６３）　　Ｊ＝１．０５
（６Ｈ，ｔ＝７）、１．３０（６Ｈ，ｓ）、１．５６（
３Ｈ，ｓ）。

１．０〜２．６（７Ｈ）、２．６０（４Ｈ，ｑ、Ｊ＝７
）。

２．９８（２Ｈ，ｓ）、！１．０８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１
５）。

５．５５’（２Ｈ，ａ、Ｊ＝１５）、７５０（ＩＨ移動
性）ｐｐｍ。

例３ Ｎ−（ｐ−アミノベンゾイル）−４−アミノ−４゜８．
８−）ジメチル−１−アザアダマンタンの製造４−アミ
ノ−４，８，８−）ジメチル−１−アザアダマンタン６
、８９１にクロロホルム１００ｍ／に溶かし、その溶推
を水浴上で冷却Ｌ、ついでクロロホルム７０１１１に溶
がしたｐ−ニトロ安息香酸塩化物Ｚ６Ｉを滴加した。

反応後、生成した沈殿を濾過により集め、次いでアンモ
ニアに溶かした。水性相を塩化メチレンチｍｔｔｉｔ、
テＮ　−（ｐ−ニトロベンゾイル）−４−アミノ−４，
８，８−）ジメチル−１−アザアダマンタン５．５１を
白色結晶の形で得た。

融点＝２０６℃ １、Ｒ，ｘはクトル（ヌジョ−ｋ）　　Ｖ＝３４２０．
５２００゜１６５０．１６００．１５７０．１５２０Ｃ
ＩｒＬ−１’ｒＬｃ（ａＨ，ｃｉ、　ＭｅＯＨ，ＮＨ４
ＯＨ，８０−２０−１＞Ｒｆ＝０．６０ 上の生成物を水素で白金の存在下に１０’＊ｌメタノー
ル中で還元し、ｆ過し、次いでイソプロパツール中で再
結晶することにより、Ｎ−（ｐ−アミノベンジル）−４
−アミノ−４，８，８−）ジメチル−１−アザアダマン
タンを白色結晶の形で舟た。

融点＝２１８℃ Ｉ、Ｒ。ス、＝クトル（ヌジョール）　　ｖ＝３４４０
．５３２０゜１６４０、１６１０ｃＩＩＬ−” Ｔ　Ｌ　Ｇ　（ＯＨＣ（３−ＭｅＯＨ−ＮＨ４０Ｈ−８
０−２（１−１）　　　２ Ｒｆ＝０．４［） 所望ならば、上の生成物は、それをテトラヒト０ロフラ
ンに溶かし、次いでテトラヒトロフラン中の塩化アセチ
ルの酢液を滴加することＫよりアキチル化１−ることか
でとる。エタノール中で再結晶したｆ、Ｎ−（ｐ−アセ
チルアミノベンゾイル）−４−アミノ−４，８，８−ト
リメチル−１−アザアダマンタンを塩酸塩の形で得た。

塩酸塩：融漬：２３０℃（エタノール）■。Ｒ。ス、＝
クトル（ヌジョール）　　Ｖ＝’３６５０〜２０００゜
１６７０．１６３０，１６１０．１６００，１５３０゜
１５１０ＣＩｎ−’ 塩基： Ｉ、Ｒ。スノクトル（ヌジョール）　　ｖ＝３６００〜
２０００゜１６７０．１６４０．１６００．１５３５，
１５０５ｃｒＩＬＴ、　Ｌ、（Ｅ、　（ＡｃＯＥｔ　＋
　２０％ＨＮＥｔ２）　Ｒｆ＝０．２０例４ Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−４−７ミ／−４，
８，８−）ジメチル−１−アザアダマンタンの製造 ６−フェニルプロピオン酸１５．（ｌと４−アミノ−４
，８，８−）ジメチル−１−アザアダマンタン１２．５
゛、９とを、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド８゜２Ｆ！
およびジシクロへキシルカルボジイミド９２４．０ｇの
存在下に塩化メチレン１６０１中で７２時間反応させた
。

ｅ過し、生成したジシクロヘキシル尿素を処理かつ分離
し、慣用技術により精製し、酢酸エチルで結晶化した後
、Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−４−アミノ−４
，８，８−トリメチル−１−アザアダマンタン１３．７
９を得た（収率６５％）。

融点＝１６４−１３６℃（酢酸エチル）１、　Ｒ，スｄ
クトル（ヌジョ−／Ｌ’）：　　ｖ＝２ｓｏｏ　〜３５
００（３２３０および３０５０）、１６４５゜１６００
．１５６５．１４９０．７５５および７００ｍ−ＮＭＲ
ｘ−！り）ル（（ＤＣ，、ｅ３）’δ＝ｔ２５（６Ｈ，
ｓ）。

１．４９（３Ｈ，ｓ）、１．０〜２．３　（７Ｈ＞、２
．５（２Ｈ，ｍ）＊　２．９（２Ｈ，ｍ）＋　３．０（
２１−１，ｄ。

Ｊ＝１５）、３．４５（２Ｈ，（１，Ｊ＝１５）、５．
３５（１Ｈｍｏｂｉｌｅλ　７．３５（５Ｈ）ｐｐｍ−
Ｔ　Ｌ　（３（ＣＨ２Ｃｅ　ｚＡｅＯＨ７’ｔＪＨ４０
Ｈ８４／　１６　／　３　）Ｒｆ＝０．５５ 上の塩基４．５ｇをテトラヒビロン２フ５０ＭＩＫ浴か
し、粘稠な沈殿をデカンテーションし、無水エタノール
１５ｕｔＤＣ溶かし、その＃液をイソプロピルエーテル
１００ｍ／中に水浴上で攪拌しながら江別した。１過し
た後、Ｎ−アザアダマンチル−フェニル−プロピオンア
ミド酒石酸塩５．９ｇを得た（収率８９％）。

融点＝９５〜１１０°ｃ（粘稠な融解）（１／−ル／イ
ソプロピルエーテル） 例５ Ｎ−ｒ３−（ｐ−メトキシ−フェニル）プロピオニル〕
−４−アミノ−４，８，８−）ジメチル−１−アザアダ
マンタンの製造 ５−ｐ−メトキシフェニルプロピオン酸８．４ｇと４−
アミノ−４，８，８−トリメチル−１−アザアダマンタ
ンとＱ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド９４．６９およ
びジシクロへキシルカルボジイミド９１３．６ｇの存在
下に塩化メチレンＢＱａｊ中で４０時間反応させた。

塩基性画分を慣用技術を用〜・て抽出し、残清な酢酸エ
チル中で結晶化した。こうしてＮ−ｒ３−（ｐ−メトキ
シフェニル）−プロピオニル〕−４−アミノ−４，８，
８−）ジメチル−１−アザアダマンタン５．６ｇを得た
（収率５１％）。

融点：１４９−１５１℃（酢酸エチル）Ｔ　−Ｌ　−Ｇ
　−（ＧＩＩ（ｚＧｅ　２／ＭｅＯル市Ｈ４０Ｈ８５／
　１５　／　２　）Ｒｒ＝０．５５ １、　Ｒ，スーｅクトル（ヌジョール）　　ｖ＝３ｏｏ
ｏ　〜３６００（最大約３２９０）、１６３５．１６１
０，１５５０゜１５１０α−１ Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，スはクトル（ＣＤ（Ｊ３）　　δ＝１
．２３（＜ＳＨ。

８）、１．４８（３Ｈ，ｓ）、１．０〜２．３　（７Ｈ
）。

２．５０（２Ｈ，ｍ）、２．９０（２Ｈ，ｍ）、２．９
８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１５）、３．４５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝
１５）、３．７５（３Ｈ，ｓ）、５．６［］（ＩＨ移動
性）。

６．７７（２Ｈ，ａ、Ｊ＝９）、７．１３（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝９）ｐｐｍ・ 上の塩基を、慣用技術によりエタノール中の濃塩酸の作
用によって相当する塩酸塩に変換した。

融点：＞２６０℃（エタノール） 例６ Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピオニル）−４−アミノ
−４，８，８−）ジメチル−１−アザアダマンタンの製
造 ３．６−ジフェニルプロピオン酸８，４ｇを６．４Ｉと
２ｇの２つの両分に分けて、それぞれを４−アミノ−４
，８，８−トリメチル−１−アザアダマンタン４．ＦＭ
と、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド”３．３Ｉおよびジ
シクロへキシルカルボジイミド９５ｇの存在下に４４１
ヒメチレン７ＳＩＲ１中で４８時間反応させた。生成し
たジシクロヘキシル尿素を慣用技術を用いて処理かつ除
去した後、結晶残ａ６．４＆を得、これを酢酸エチルと
エタノールとの混合物中で結晶化することにより精製し
た。

融点：　２２２−２２４℃（エタノール／酢酸エチル）
１、Ｒ，スペクトル（ヌジョール）　　ｖ　＝　３２８
５　ｔ　１　’６６０　。

１６３５．１５９５．１５５０．１５４０．７００およ
び６９０ニー１ Ｎ、Ｍ、Ｒ，スはクトル（ＯＤＣＪ、）δＦ１．２！１
（６Ｈ，８）。

１．３８（！ＩＨ，ｓ）ｅ　Ｏ，９〜２．３（７Ｈ）、
２．９０’　（２Ｈ，ａ、Ｊ＝８）、２．９３（２Ｈ，
ａ、Ｊ＝１５）ｓ３．３５（２Ｈ，ａ、Ｊ＝１５）、４
．５０（ＩＨ，ｔ。

Ｊ＝８）、５．３５（ＩＨ移動性）ｔ　　７．２０（１
０Ｈ。

ａ　）　ｐｐｍ・ Ｔ、　Ｌ、　Ｃ，（Ｃ）（２Ｃ４２／ＭｅＯ）（、ｍＨ
４０）（８５／　１５／２　）Ｒｆ＝ｏ、４ 上で得られた粗塩基６．４ｇを沸騰しているテトラヒド
ロフラン１００１！７に溶かした。熱いテトラヒドロフ
ラン２５１１１７に溶かしたしく＋）酒石酸２．５ｇを
加えた。これを冷えるまで放置し、１過し、得られた沈
殿（８，４９＞を無水エタノール中で４１）結晶ｔ、、
Ｎ　−（３，３−ジフェニルプロピオニル）−４−アミ
ノ−４，８，８−トリメチル−１−アザアダマンクン酒
石酸塩７．　［）　９を得た（収率８０％）。

融点：２２４〜２２８℃（エタノール）例７〜１１ 無水プロピオン酸を塩化ベンゾイルまたはｐ−メトキシ
安息香酸塩酸塩に置換■、て例１の方法をくり返すこと
により、それぞれ４−Ｎ−ベンゾイルアミノ−４，８，
８−）ジメチル−１−アザアダマンタン（例７）マたは
Ｎ−（ｐ−メトキシベンゾイル）−４−アミノ−４，８
，８−トリメチル−１−アザアダマンタン（例日）を得
た。

同様に、例４の方法を用いて、１２かし３−フェニルプ
ロピオン＃ｌ’！ｆ２−フェニル酢酸または３．４−ジ
メトキシフェニル酢酸または４−フェニル酪酸ＫＫ換し
て、それぞれＮ−フェニルアセチル−４−アミノ−４，
８，８−）ジメチル−１−アザアダマンタン（例？）、
またはＮ−（５’、４’−ジメトキシ−フェニル−アセ
チル）−４−アミノ−４，８゜８−トリメチル−１−ア
ザアダマンタン（例１０）、またはＮ−（４−フェニル
ブチリル）−４−アミノ−４，８，８−）ジメチル−１
−アザアダマンタン（例１１）をイ→た。それらの特性
を次表に示す。

本発明の４−アシルアミノ−１−アザアダマンタンは興
味ある毒物学的および薬理学的特性ヲ４１し、このこと
は医薬および獣医薬におけるそれらの用途を示Ｔもので
ある。

毒物学的調査 本発明の誘導体の急性毒性はマウス（１０匹、用量当り
雄５匹および雌５匹）Ｋついての腹腔内投与（Ｉ、Ｐ。

）およびＬｉｔｃｈｆｉｅｌｄおよびＷｉｌｃｏｘｏｎ
の方法（Ｊ、　Ｐｈａｖｍａｃｏｌ、　９６．９．９〜
１１３（１９４９）による致死用ぢ−５０（ＬＤ５０）
の算定により調べた。表１はその調製法が例１〜１１＆
Ｃｒ；己載されている誘導体に対するＬＤ５０値を示す
ものである。

いくつかの串例（例４．６．９の誘導体）では、ＬＤ５
［１は該誘導体の経口投与（ｐ、　ｏ、　）後に同様に
算定された。

表１ 腹腔内および経口投与によるＬＤ５Ｑ 例　　　　　　Ｌｎ２Ｏ３，Ｐ、　　　　　　ＬＤ５０
Ｐ、０゜鳥　　　　　（〜１７）（へ△２） ６　　　　　　　９５ ４　　　　　　　３７５　　　　　　　　　２４００５
　　　　　　２５０ ６　　　　　　　　５１　　　　　　　　　　３８０７
　　　　　　２６０ ８　　　　　　２５０ ９　　　　　　　４３０　　　　　　　　　２４００薬
理学的特性 Ａ、血流力学的耐性 本発明の誘導体の血流力学的耐性はす）　ＩＪウムベン
ト″ツマルビタールで麻酔した犬について調べた。

空洞内の圧力はＳｔａｔｈａｍ　　センサーに結合した
カテーテルにより測足し、一方心電図（Ｅ、　Ｃ，Ｇ）
の外部記録により心拍数の測定を行なった。心臓の流量
は大静脈の根もとに設置した電磁センサーにより測定し
た。全末梢抵抗Ｒは平均大動脈圧力（８算定した。

対照期間におけろ上記パラメーターの測定後、該誘導体
を蓄積用量（用量の間で６０分間隔）で静脈内に注入し
た。対照期間に関する上記パラメーターの変化量は各注
入後２０分および６０分以内に測定し、対照に関する変
化量の百分率とｔ２て表わした。

表２は最初の注入と最後の注入との間に観察された血流
力学的パラメーターの変化量を要約したものである。

これらの血流力学的耐性の結果は次のことを示している
。

・　収縮期の動脈圧は例５の誘導体を除くすべての誘導
体について１６〜６５％低下する。例５の誘導体につい
てはこのパラメーターは顕著な変化を生じない（Ｏ〜＋
６係）。

・　心拍数は一連の誘導体の大多数について適度に（例
８の誘導体については最大−１５％）減少する。ただ【
７、例５の誘導体では心拍数は変化せず、例６の誘導体
ではわずかに増加する（＋１０％）。

・　心臓の＃１は絶えず減少ｌまたが、これらの変化飢
は−８〜−６２％の範囲に限定されろ。

Φ　瞬間的な左心室圧に対する左ルを室圧の一次導関数
の比は強い（濃い）用量ＶＣついては−１６〜−５０％
減少する。

・　全末梢抵抗は少ししか変化しない。

要するに、麻酔した犬における心臓血管の耐性は満足す
べきものである。何故ならば、それらの効果は心臓の流
値、収縮性指数、および収縮期の動脈圧において適度の
低下に制限されており、一方心拍数および全末梢抵抗は
多様に変化するからである。

Ｂ。実験から得られた抗不整脈特性 ａ）麻酔した犬に関する電気生理学的調査この調査は密
閉した胸郭を有する、ベンドパルビタールで麻酔した犬
について、経皮的な静脈および動脈手段により心臓窩に
導入された双極性のカテーテル−を極によって行なわれ
た。表面の心電図（標準吸引Ｄ２）をずっと１録しつづ
けた。

プログラムを作ることのできるＪＡＮＳＥＮ（Ｒ１刺激
物質（ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ）により次のパラメーター
を測定することができる。

・　自然に生じる心拍数（ＦＣ） １１ｍｎＫ対して１６０ｂ／ｍｎで付与される心耳の刺
激後の洞回復時間（ＳＦｔＴＣ）・　ノ０臓内の伝導時
間（一定の頻度での心ハヒジーエン（ｈｉｓｉｅｎ）、
Ｈｌｓ−Ｐｕｒｋｉｎｊｅａ心室内） ・　刺激以外の方法による、一定の付与頻度で測定され
る効果的かつ機能的な無反応期間電気生理学的調査の間
、該誘導体は各用量に対して２分間、かつ各用量の間を
３０分間隔で静脈内に注入した。用Ｖは蓄積値およびば
−ス・ターム（ｂａｓｅ　ｔｅｒｍ）　　として表わさ
れる。

種々のパラメーターの測定は、最初の用量の注入前（対
照期間）および該物仙の各用量の注入後１０〜２８分経
過し２てから行なった。結果は対照期間に関して変化＆
症の百分軍として表わされる。

本発明の誘導体の４つの例の電気生理学的効果を表６に
示１゜ 得られる結果は、本発明の誘導体が洞内動性（ａｉｎｕ
ｓａｌ　ａｎｔｏｍａｔｉｃｉｔｙ）　Ｋ対して適度の
（または一様でない）効果を有する一方、該誘導体は心
臓内の伝Ｉ厚時間を丁べてのレベルで一定時間延長させ
、かつ加反応Ｗ１間を延長させる。これらの特性から、
本発明の誘導体は麻酔した犬に対して、Ｖａｕｇｈａｎ
−Ｗｉ　１１　ｉａｍｓ　分類の第１群（キニジンおよ
びそれのｄｉ体の群）に特徴的な効果をもたらすもので
ある。

ｂ）抗不整脈試験 抗不整脈活性は、Ｊ、Ｗ、Ｌａｗａｏｎａ　Ｊ、Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ。

Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、、１６０．２２−３１（１９６８）
およびＣ０Ｎａｖｃ＄ａｓｅら、Ａｎｎ、　Ｐｈａｒｍ
ａ、　Ｆｒ、、　３７ｅ　３２５−３３０（１９７９）
Ｋ記載された方法を用いるＬａｗｓｏｎ　ＩＣ試験によ
りマウスにおいて、Ｓ、ＷｉｔＣｈｉｔＺら、Ｃｏｅｕ
ｒ　Ｍａｄ、　Ｉｎｔ、、　Ｘ（２Ｌ　２８１−２８６
（１９７１）のアコニチン中毒試験によりラッ）　Ｉｆ
ｆおいて、並びＫ　Ｃ１ｒｃｕｌａｔｉｏｎ、　１．１
！１１８（１９５０）に記載されたＨａｒｒｉｓ試験お
よび１．　Ｊ、　５ｔｅｆｆｅら、Ｊ、　Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　、Ｔｈｅｒ、ｅ　２１４ｅ　５Ｏ
−５７（１９８０）　　の実験的な梗塞後のアト、レナ
リンを用いる試験により犬においてそれぞれ観察された
。

アコニチン中毒 麻酔したラットをアコニチンの静脈内海流で中毒させ、
その間その心電図（ＥＣＧ）をずっと記載した。一定の
速度で潅流している間、心イネ整脈の様相を呈するのに
要した時間、連続的な心室期外収縮（ＥＳＶ）、ついで
安定な心室頻拍（ＴＶ）および該動物が死ぬまでの時間
を測定した。

表　　　３ 電気生理学的効果 誘導体　　　　　　用　　　量 ３　　　３　　　０．５〜５　　　０〜−２４　＋２〜
＋７６４　　　２　　　０．３〜１４．３　　　０　　
　　＋７〜＋１０６　　　１　　　０．１〜１．４　　
０〜＋６２０〜＋２５９　　２　　１〜１９　　　０　
　　０〜＋６０Ｆ、　Ｏ，：　心拍数 ５ｔ−Ｈ：心耳ヒジーエン（ｈｉｓｉｅｎ）伝導時間Ｈ
Ｖ　　：　Ｈｌｓ−Ｐｕｒｋｉｎｊｅ伝導時間ＱＲ８：
心室内伝導時間 ＰＲＥＡ：効果的な心耳無反応期間 ＰＲＥＶ：効果的な心室無反応期間 変化ｔ　（咽 ＋１３〜＋９８　＋８〜＋３９　＋２〜＋５０　０〜＋
２００〜＋８０　０〜＋１５　　＋２〜＋５００〜＋１
００〜＋９２　０〜＋５０　　＋１８〜＋５０　　＋１
０〜＋２０＋１８〜＋１０００〜＋２３　＋６〜＋４５
　＋２〜＋１５動物は対照群（未処理）と処理群（種々
の用量）に分けた。結果は、対照群に関して処理群にお
ける不整脈の様相を呈する時間の延長および死亡の百分
率として示される。

得られた結果は、下の表４に示さｆ′ｔ、ており、それ
らの結果は、未処理の対照動物群に１謁して、本発明の
いくつかの誘導体を静脈内（Ｉ。ｖ、）ニ注入した碩に
アコニチンにより誘発さＪまた（Ｌ、−室の不整脈、（
心室のＷ１外収縮および心室の頻拍）の様相を呈する時
間の延長オ６よび死亡の百分率を表わすものである。

誘導体　注入用量　　　　　心室の不整脈８　　　　５
　　　　＋４５　　　＋４３　　　＋４６１０　　　　
＋７１　　　＋８４　　　＋２１５２０　　　　＋　　
９８　　　＋１０７　　　＋１１２６　　　　１　　　
　＋５２　　　＋９３　　　＋６９２　　　　＋６７　
　　＋１３９　　　＋９７９　　　１０　　　　＋３１
　　　＋７９　　　＋４４２０　　　　＋１００　　　
＋７９　　　＋８４４０　　　　＋１７１　　４１４７
　　　＋　８８４　　　　５　　　　＋３７　　　＋５
０　　　＋２５１０　　　　＋６０　　　＋８６　　　
＋３９２０　　　　＋１０！ｌ　　　＋８９　　　＋６
５５　　　　５　　　　＋４１　　　＋２０　　　＋２
１１０　　　　　　　　＋５１　　　　　　＋　　４８
　　　　　　　＋３６２［）　　　　４６５　　　＋５
４　　　＋５０、□− ７５＋５９　　　＋５３　　　＋２９ １０　　　　＋３５　　　＋３５　　　＋４５２０　　
　　＋１１１　　４１０５　　　＋　　８９表４の結果
は、本発明の誘導体が不整脈に対して防御効果を発揮す
ることを示すものである。何故ならば、該誘導体は心室
の不整脈の様相を呈する時間および死亡をかなり延長さ
せるからである。

ロー　７　ｙ　（Ｌａｗｓｏｎ）試験 ローノン試験は該誘導体の心臓抗細動力の調査のための
試験である。マウス（群当り２０匹）に、クロロホルム
で飽和した雰囲気中に置く１０分前に、該誘導体な腹腔
内注入した。呼吸停止ト直後に胸郭を開き（５〜１０秒
）、心臓が心室細動の状態にあるか否かをチェックした
。調べられる誘導体の有効用門５０　（ＥＤ５０　）は
無酸素心室細動に抗してマウスの半数を防御する用量で
ある。

表５は本発明のいくつかの誘導体について得られたロー
ソン試験の結果を要約１７だものである。

表　　　５ 誘導体　　　ＥＤ　　５Ｑ　　　最大許容用蓋３　　　
　　３７　　　　　　５０ ４　　　７２　　　２００ ５　　　　　６１　　　　　２００ ７　　　　　７６　　　　　１５［） ４９１００ ９　　　　　９０　　　　　２００ これらの結果は、本発明の誘導体がキニジンのような公
知の化合物の抗細動活性に匹敵する満足すべき抗細動活
性を有することを示している。

ハリス（Ｈａｒｒｉｓ）試験 麻酔した犬におけろ前心室内勤脈の結集により、心筋Ｎ
ｉｌの実験的な梗塞の様相を・呈１７、続いてかなりの
心室不整脈をひき起こす。

犬は上記関与（処Ｎ）２４〜４８時間後に副べられた。

心電図をずっと記録しつづけ、そＱ）量大は隔離した実
験室内でじっとしていた。心％１．ｉＹ＋の記録の６時
間経過後に、犬の心拍数およびノ（゛）室ル（外収縮（
ａＳＶ）の頻度の測定（予備処理対照期間）を考慮して
、調べるべき誘導体を１分間静脈内に注入した。該注入
に続く時間（期間）Ｋおける心電図の継続的な記録によ
り、３０〜６０分の連続した期間に対するＥ　Ｓ　Ｖ　
／　ｍ　ｎの頻度の測定が可能となった。対照期間の間
に６時間測定された分当りのＥＳＶの故は６６〜１７２
／ｍｉｎ　　の範囲で変化し、平均１１１　／ｍｉｎ　
　でｋ）つた。本発明の誘導体は、誘導体の種類および
投与された用量（１〜１４ｍｙ／す）により６５〜９５
％のオーダーで分肖りのＥＳＶの数のかなりの減少をも
たらすことが指摘される。観察されたこの抗不整脈効果
の長さは誘導体の種類により１〜５時間以上に亘って変
化した。細身ば、例１１の誘導体（蓄積用ｔ１４＊／１
ｙＥ７）場合におけ６ＥＳＶ／ｍｉｎの百分率減少は９
６％（０〜Ａ時間）、５０％ｌ〜１時間）および６８％
（１〜２時間）であった。

例４のめ導体（６〜／ＫｆＪ）に対する相当する値はそ
れぞれ４４％、５５％および４５％であった。

実験的な梗塞後のアドレナリンによる心室不整脈実験的
な梗塞２〜５日後に、アト９レナリンの断続した注入（
４Ｉ／に）の塩基性アドレナリンの静脈内巨丸剤の形で
）の効果を意識のある犬の心電図について観察した。

実験の第１段階（対照）の間、アト９レナリンの６回の
継続的な注入か行なわれ、そして各注入の２分経過後に
必定期外収縮の頻度を測定１−だ。このようにして、必
要によりアドレナリンＱ）用−を増加することにより、
全心室収縮数のＡより多い頻度またはそれに等しい頻度
で心室期外収縮の様相をひき起こす用ｉｔを決定するこ
とができた。

試験すべき誘導体を注入した後、同一用量のアドレナリ
ンを５分後、ついで３０分、６０分、９０分後等に再び
注入し、その効果を対照期間の間圧観察された効果と比
較した。

表６はアドレナリン試験で得られた結果を要約したもの
である。表中の結果は、試験すべき誘導体の投与前およ
び投与後のアドレナリンの仕入に続く２分間の間に測定
された期外収縮の百分率（収縮の全数に基づく）として
表わされている。

この表の結果は、抗不整脈効果が１時間以上維持される
ことができ、かつアドレナリンによりひき起こされる不
整脈がほとんど完全に消失するまで続くことができるこ
とを示している。

表　　　６ 実験的な梗塞後のアドレナリンによる試験例　対Ｐ＠期
間　　　注入用蓋　　　　ＥＳＶ　百分率扁　（％ｏｆ
ＥｓＶ）　（ｒＩｖｊ／／に９）　５分　６０分　６０
分６　　９４％　　　　４．３　　６３％　　７７％　
　９０％４　　７４％　　　１４．３　　３６％　　５
９％　　６０ｑｂ５　　　４０％　　　　１０　　　９
％　　１４％　　　１６％６　　８５％　　　　１．３
　　２９％　　１７％　　１７％８　　　７１’ｉ’、
　　　　　４　　　３５％　　５６％　　５６％９　　
４８％　　　　１　　１１％　　２７％　　４５％した
がって、本発明の゛４−アフルアミノー１−アザアダマ
ンタン型の誘導体は、アコニチンによる中毒か心筋虚血
かの種々の実験重重デルに関する亀裂な抗不整脈特性を
有することが指摘される。

負の血流、力学的効果が制限されたままであるから、該
誘導体の心臓血管耐性は良好である。該゛誘導体の電気
生理学的心臓特性に関する調査（研究）は１、これらの
誘導体が抗不整脈の第１群の“キニジン類似の１特性を
有すること、および該誘導体が上室レイルおよび心室レ
イルの両方で良好に作用し、抗不整脈の潜在的可能性を
拡大できるようにす不ことを示している。

これらの特性は、本発明の誘導体が医薬および獣医薬、
特に心臓血管の病気の治療、より詳細には種々の形の、
上室および心室の両方の心臓不整脈の治療に使用しイ４
ることを示している。

本発明の４−アシルアミノ−１−アザアダマンタン型の
誘導体およびそれらの製薬的に受容できる塩は、活性成
分が適当に選択した製薬的に受容できる担体と共に用い
られている通常の形態、例えば錠剤、カプセル、ロゼツ
タ（トローチ）、坐剤、注入できる溶液またはシロップ
の形で投与することができる。

例として、錠剤は一般式（１）の誘導体またはそσ）塩
の１つを１または数種の固体希釈剤、例え４ずラクトー
ス、マンニトール、ａＳ、ポリビニルビロリドン、ステ
ア、リン酸マグネシウム、タルク等と混合することによ
り作ることができる。必要ならば、錠剤は活性成分の連
続的な放出または遅延効果を確実にもたらすために、慣
用技術により核の囲りに軍ね合わせたいくつかの層から
成っていてもよい。コーティング（剤皮）は例えばポリ
酢酸ビニル、カルボキシメチルセルロースまたはセルロ
ースアセトフタレートの１または数種の層から成ってい
てもよい。

本発明の島♂導体はまた式（１）の誘導体またはその製
薬的に受容できる塩の１つを例えば水またはグリセロー
ル中Ｋｆ６解し、そして必要に応じて通常の添加剤、細
身ば１を味付与剤および酸化防止剤を添加することによ
り得られるシロップまたは飲用できる浴液の形で投与し
てもよい。

注入で六る浴液はよく知られた技術を用いて作ることが
でき、そして例えば再蒸留水、水相アルコール（ｈｙｄ
ｒｏａｌｃｏｈｏｌｉｃ）溶液、プロピレングリコール
等、またはこのような浴液の混合物中に俗解された式（
１）の＠導体またはその製薬的に受容できる塩の１つを
含有する溶液から成ることができる。必要ならば、防腐
剤のような適当な添加剤を添加してもよい。

用量決定は治療される状態の型および治療されている患
者により変えてもよい。１日に投与される用量は一般に
キニジンによる治療の用ｉｌに匹敵するが、しかし状況
に応じて開業医により調整することができろ。

以上、本発明を詳細に、かつその特定の約様に関して説
明したが、当業者には本発明のａｒ！ｆ徴と範囲を逸脱
することなく種々の変形があり得ることは明らかであろ
う。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式（１） ％式％ ・（式中、Ｒはアルキル基、置換アルキル基、アリール
   基、または置換アリール基を表わす）で示される４−ア
   シルアミノ−１−アザアダマンタン、またはそれの製薬
   的に受容できる酸塩。 ２）Ｒが炭素数１〜４の低級アルキル基、アミノ基で置
   換された低級アルキル基、アルコキシまたはシアノ基、
   アリール基または１もしくはそれ以上のハロゲン原子ま
   たはアルキル、ヒドロキシ、メチレンジオキシ、アルコ
   キシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニ
   トロ、シアノ、アシルアミノ、アシルまたはハロアルキ
   ル基である特許請求の範囲第１項の４−アシルアミノ−
   １−アザアダマンタン。 ６）Ｒがフェニル、インジル、フェネチル、フェニルプ
   ロピル、２．２−：）フェニルエチル、３．３−ジフェ
   ニルプロピル、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−アミノフェニ
   ル、ｐ−アセチルアミノフェニル、ｐ−メトキシフェニ
   ル、Ｓ、４−Ｖメトキシフェニル、３，４−ジメトキシ
   ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−メトキシフェネ
   チルまたは３．４−メチレンジオキシ−フェニル基を表
   わ’ｆ特許請求の範囲第１またけ紀２項の４−アシルア
   ミノ−１−アザアダマンタン。 ４）それの製薬的に受容できる酸塩の形の特許請求の範
   囲第１または第２項の４−アシルアミノ−１−アザアダ
   マンタン。 ５）それの製薬的に受容できる酸塩の形の特許請求の範
   囲第６項の４−アシルアミノ−１−アザアダマンタン。 ６）それの遊離の形の特許請求の範囲第１または第２項
   の４−アシルアミノ−１−アザアダマンタン。 ７）それの遊離の形の特許請求の範囲第３項の４−アシ
   ルアミノ−１−アザアダマンタン。 ８）式（１） ％式％） −アダマンタンをアシル化剤と溶媒中で反応させ、必要
   ならばそれの製薬的に受容できる酸塩に転化することか
   ら成る特許請求の範囲第１項の４−アシルアミノ−１−
   アザアダマンタンの製法。 ９）アシル化剤が酸、酸クロリド、酸エステルまたは酸
   無水物である特許請求の範囲第８項の方法。 １０）アシル化剤が酸であり、反応がＮ−ヒドロキシス
   クシンイミドおよびジシクロへキシルカルボジイミドで
   ある特許請求の範囲第８項の方法。 １１）溶媒が脂肪族エーテル、テトラヒドロフラン、ジ
   オキサン、四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレンま
   たはエステルである特許請求の範囲第５．８．９または
   １０項の方法。 １２活性成分として特許請求の範囲第１項または第２項
   ４−アシルアミノ−１−アザアダマンタンまたはそれの
   製薬的に受容できる酸塩の治療的有効量、および製薬的
   に受容できる担体または希釈剤から成る製薬組成物。 １９活性成分として特許請求の範囲第５項の４−アシル
   アミノ−１−アザアダマンタンまたはそれの製薬的に受
   容できる酸塩の治療的有効量、および製薬的に受容でき
   る担体または希釈剤から成る製薬組成物。 １４活性成分として特許請求の範囲第４項の４−アシル
   アミノ−１−アザアダマンタンまたはそれの製薬的に受
   答できる酸塩の治療的有効量、および製薬的に受容でき
   る担体または希釈剤から成る製薬組成物。