JPS5867698A

JPS5867698A - ３−（２−ベンツイミダゾリル）チオメチル−３−セフエム誘導体およびその製造法

Info

Publication number: JPS5867698A
Application number: JP16567181A
Authority: JP
Inventors: Hironori Ikuta; 博憲生田; Seiichiro Nomoto; 野本　誠一郎; Keizo Takayanagi; 高柳　恵三; Yoshimasa Machida; 町田　善正; Hiroshi Yamauchi; 博山内; Takeo Kanai; 武夫金井; Isao Saito; 勲斉藤
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1981-10-19
Filing date: 1981-10-19
Publication date: 1983-04-22

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は式で表わされる新規な３−（２−ベンツイミダゾリル）チ
オメチル−３−セフェム誘導体、その塩口よびそれらの
製造法に関するものである。

式で表わされる化合物およびその塩は、待關昭５６−５４
８７号公報により、優れた抗菌活性を有する化合物とし
て知られている。この式（■）の化合物の製造法として
前記公開公報中には９式で表わさｈる化合物に式Ｃ−αに１で表わされる化合物を反応させる方法を採用し得ること
が示されている０本反応は水性溶媒中、炭酸水素ナトリ
ウムなどの塩基の存在下に行なうことができる。しかし
１本反応によると、多量の副反応物が生成し、純度約’
ｌ０９６ｊｄ下のものしか得られなかった。しかも本反
応により得られた目的物を結晶化、抽出、洗浄などの汎
用される精製手段で副反応物と分離することは困難であ
った。

上記方法の改良法として９式（Ｉ）の本発明化合物に式
翰の化合物を反応させて式（Ｉ［）の化合物を製造する
方法があげられる。本反応は通常１０℃〜１００℃の温
度で行なうことができる。溶媒としては１例えば、ジメ
チルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアセトアミド。

Ｎ、Ｎ−ジエチルアセトアミドなどのア１ド類。

アセトニトリル、フロビオニドニル、ベンゾニトリルな
どのニトリル類、アルコール類、テトラヒドロフランな
どの１または２以上の有機溶媒と水との混合溶媒があげ
られる０本方法により、非常に高純度の式（ｎ）め゛化
合物１例えば純度９７９６以上のものを得ることができ
る。したがって９式（Ｉ）の本発明化合物は式（■）の
化合物の合成中間体として有用である。

本発明化合物は次に示す方法により得ることができる。

式で表わされる化合物に式りで表わされる化合物を反応させて式（りの化合物を得る
。

あるいは、式で表わされる化合物またはその反応性誘導体を反応させ
ることにより式（Ｉ）の化合物を得る。

式（２）の化合物と弐Ｍの化合物の反応は、水、緩衝液
などの溶媒中、炭酸水素す）９ウム、水酸化す）９ウム
などの塩基の存在下、温度５０℃〜園℃で行なうことが
できる。

式（■）の化合物と式（■）の化合物の反応は、不活性
溶媒中、シリル化剤の存在下または非存在下に一５０℃
〜５０℃、好ましくは一２０℃〜３０℃の温度で行なう
ことができる。不活性溶媒としては、アセトン、テトラ
ヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチ
ルホルムアミド。

ジオキサン、ジクロルメタン、酢酸エチルあるいはこれ
らの混合溶媒があげられる。シリル化剤としては、Ｎ、
０−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、ヘキサメ
チレンジシラザン、Ｎ−）リメチルシリルアセトアミド
などがあげられる６式（■）の化合物の反応性誘導体と
しては、酸塩化物、酸臭化物などの酸ハロゲン化物、対
称酸無水物、混合酸無水物、活性エステル、活性酸アミ
ドがあげられる。式（■）の化合物を反応に用いる場合
には１例えば、　Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジ
イミド、亜リン酸トリアルキルエステル。

ポリリン酸エステル、゛オキシ塩化リン、オキザリルク
ロライドなどの縮合剤の存在下に反応を行なうことか望
ましい。

上記反応において、原料化合物である式（至）の化合物
および式■の化合物にかえて９反応的に均等なその塩を
用いてもよい、痴迩の化合物の塩としては。

ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカ響金属塩、弐■
の塩としそは、アルカリ金属塩に加えて、トリフルオロ
酢酸塩、塩酸塩、メタンスルホン酸塩などがあげられる
。

式（Ｉ）の化合物の塩としては９通常のカルボン酸塩９
例えば、す゛トリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金
属塩があげられる。これらの塩は通常の造塩反応により
式（Ｉ）の化合物より得ることができる。

次に実施例を示し９本発明を更に詳しく説明する。

実施例１７戸−（Ｄ−２−（６，７−シヒドロキシクロモンー３
−カルボキサミド）−２−（４−ヒドロキシフェニル）
アセトアミド）−３−（２−ベンツイミダゾリル）チオ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ａ）’ＩＩ−（Ｄ−２−アミノ−２−（４ニヒドロキシ
７工ニル）アセトアミド）−３−’（２−ベンツイミダ
ゾリル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸７−アミノ−３−（２−ベンツイミダゾプル）チオメチ
ル−３−セフェム−４゛−カルボキサミ９．７３Ｎをア
セトニトリル１６０−に懸濁し。

室温にてＮ−）リメチルシリルアセトアミドキシカルボ
ニル−１−プロペン−２−４ル）アミノ−２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）酢酸カリウム塩８．９’ｌｆｌをア
セトニトリル１７０−に懸濁し、Ｎ−トリメチルシリル
アセトアミド７．４ｆを加え１５分間加熱還流し免全に
溶解させた。この溶液を徐々に冷却して白色晶を析出せ
しめ、−２５℃まで冷−した。この懸濁液−ζＮ、Ｎ−
ジメチルベンジルアミン１．５μ−のア七トニトリ゛ル
１５０ノ溶液を加え１次いでりロル炭酸エチル３．４ｆ
を滴下し、さら番ζ関温度で５０分関反応した。この反
応液番ζホルムア之ド２３−を加え１次いでＡ液１−２
０℃に冷却して加え一２０℃で１時間３０分反応させた
。

反応液にメタノール１０−を加え１０℃まで加温し２０
分間撹拌した。生じた不溶物を戸数し。

ろ液に、イソプロピルアルコール７ｓｗａｔ、水μｓ−
を加え室温で１４時間撹拌し生じた結晶を炉取した。ア
七トニトリル５０−９次いでエチルエーテル５０−で洗
い、乾燥して目的物９．２Ｆを得た。

赤外吸収スペクトル、（ａｍ、ヌジ■−ル）１７６０．
１６７０，１５６０．１５０５Ｎ　Ｍ　Ｒｘ　ヘクト＃
：　　（Ｊ、　ＤＭ８０−ｄ、）３．５６　（２Ｈ，ｂ
ｒ、　ｓ）、　＆９６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−１４Ｈｚ）
４．５９　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−１４Ｈｚ）、　４．８２
　（ＩＨ，ｓ）。

４．９８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−５Ｈｚ）、　５．６６　
（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ−５Ｈｚ、　８１（ｚ）　、　６．７６　（２Ｈ，ｄ
、　Ｊ−８１（！）。

３−カルボキサミド）−２−’（４−ヒドロキシフェニ
ル）アセドアｉｌ／）−３−（２−ベンツイミダゾリル
）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドｌＯ−に、１０℃撹拌下
、７）−（１）−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）アセトアミド）−３−（２−ベンツイミダゾリ
ル）チオメチル−３−セ７エム−４−カルボン酸ｓ、ｏ
ｙ＋加、を均−ｔａ稠溶液とした。この溶液を、Ｎ−）
！ｊメチルシリルアセトアミド８．４ｆの酢酸エチル４
５−溶液に加え均一溶液とした後、さらに酢酸エチル１
００−を加え希釈した。得られた溶液を１０℃に冷却し
た後、６．７−シヒドロキシクロモンー３−カルボニル
クロティド２．Ｏｆを加え同温度にて２０分間撹拌した
。この反応液にメタノール３ＷＪを加え、上澄液牽デカ
ンテーシ■ンして除き、油状物質を得た。上記油状物質
にエチルアルコール３０−を加え撹拌した。エチルアル
コール７０ｍ／をさらに加え、１０℃まで冷却し、生じ
た沈殿を戸数した。エチルアルコール２〇−次いでエチ
ルエーテル２０−で洗った後。

乾燥し、目的物２−３５１を得た。

赤外吸収スペクトル＝　（ｉ−ヌジ雪−ル）１７６０．
１６５０，１６０５．１６０５ＮＭ凡スペクトル；　　
（ａ、ＤＭ８０−ｄ、）３．６８　（２Ｈ，ｂｒ、　ｓ
）　、　４．３２　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−１７Ｈり。

４．４４　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−１７Ｈｚ）、　５．０７
　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ−５Ｈｚ）　、　５．６〜５．９　（２Ｈ，ｍ）　、
　６．７５　（２Ｈ。

ｄ、　Ｊ−８Ｈｚ）、　７．０３　（ＩＨ，ｓ）、　７
．１−７．’３　（２Ｈ。

ｍ）、　７．２８　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ−８Ｈり、　７．
４６　（ＩＨ，ｍ″）。

７．４〜７．６　（２Ｈ，ｍ）実施例２７β−（Ｄ−２−（６，７−シヒドロキシクロモンー３
−カルボキサミド’）−２−（４−ヒドロキシフェニル
）アセトアミド）−３−（２−ベンツイミダゾリル）チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸１−　［Ｄ−２−（６，７−シヒドロキシクロ篭ンー３
−カルボキサミド’）　＝２−　（４−ヒドロキシフェ
ニル）アセトアミド〕−３−アセトキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ｉｓ、ｏｙ。

２−メルカプトベンツイミダゾール５．４ｇをジメチル
ホルムアミド３００−に溶解し、６５℃に加熱した。こ
れに炭酸水素ナトリウム７、０２９および０．１　Ｍ　
９　ン酸緩衝液（ｐＨ６，４）　６００ｓＪｆ）混液を
加え６７℃〜６８℃で５時間２０分撹拌した。

反応液を２０℃に冷却し、ＩＮ塩酸を滴下してｐＨ３，
５に調整した。生成した白色晶を戸数し。

水５０−、アセトン５ｏ−，エチルエーテル５゜−で順
次洗浄し、乾燥して目的物８．９ｆを得た。

得られた化合物の赤外吸収スペクトル、ＮＭＲスペクト
ルは実施例１のｂ）のそれと一致した。

参考例１７Ｊ−（Ｄ−２−（６，７−シヒドロキシクロモンー３
−カルボキサミド）−２−（４−ヒドロキシフェニル）
アセトアミド）−３−（１−カルボキシメチル−５−テ
トラゾリル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸ジナトリウム塩７β−（Ｄ−２−（６，７−シヒドロ
キシクロモンー３−カルボキサミド）−２−（４−ヒド
ロキシフェニル）アセトアミド）−３−（２−ベンツイ
ミダゾリル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸１．４３Ｆ（２，０ミリモル）、５−メルカプト−１
−テトラゾリル酢酸０．４８Ｆ（３ｇリモル）をジメチ
ルホルムアミド４．０−、アセトニトリル２０−の温合
液に懸濁し、６０℃に加熱した。

同温度にて水２０−を２分間かけて滴下し、さらに同温
度にて２時間反応した０反応液を水冷し。

Ｎ酢酸エチル２０−９飽和食塩水５−９−塩酸水５−を加
えた。酢酸エチル層を分取し、水１５ｄで洗った後、酢
酸ナトリウム８００■の水１６−溶液で抽出した。水層
に、室温撹拌下、イソプロピルアルコール４０−を３０
分かけて滴下し、その後１２℃まで冷却し、生じた白色
晶を炉底した。

エチルアルコールＳａｔ、次いでエチルエーテル５−で
洗い、乾燥して目的物８００岬（ｌ（ＰＬＣによる純度
：９９．０５％）を得た。

赤外線吸収スペクトル：　　（ｃＩｊ’、ヌジ翳−ル）
１７８０．１６５５．１６０５ＮＭＲスペクトル：　　（Ｊ、ＤＭＳＯ−ｄ、）３．３
６　（ＩＫ　ｄ、　Ｊ−１８Ｈｚ）　、　３．５６　（
ＩＨ，ｄ、　Ｊ−１８Ｈｚ）　、　４．１７　（Ｉ　Ｈ
，ｄ、　Ｊ−１２Ｈｚ）。

４−３７　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−ｉ２Ｈｚ）　、　４．６
６　（２Ｈ，ｂｒ、　４　。

４．９１　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−５）１ｇ）、　５．５０
〜５．８０　（２８７ｍ）。

６．７３　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．５ｉ（ｚ）、　６．
９６　（ＩＨ，ｓ）。

７．２５　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ−＆５Ｈｚ）　、　７．３
６　（ＩＨ，魯）。

８．７８　（ＩＨ，ｌ）特許出願人工−ザイ株式金社

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式で表わされる３−（２−ベンツイミダゾリル）チオメチ
ル−３−セフェム誘導体およびその塩（２）式で表わされる化合物に式りで表わされる化合物を反応させることを特徴とする式で表わされる化合物またはその塩の製造法（３）式で表わされる化合物書ｃ式Ｏで表わされる化合物またはその反応性誘導体を反応させ
ることを特徴とする式