JPS5872565A - ピペリジン誘導体およびその製造方法 - Google Patents
ピペリジン誘導体およびその製造方法Info
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- JPS5872565A JPS5872565A JP56170536A JP17053681A JPS5872565A JP S5872565 A JPS5872565 A JP S5872565A JP 56170536 A JP56170536 A JP 56170536A JP 17053681 A JP17053681 A JP 17053681A JP S5872565 A JPS5872565 A JP S5872565A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はピペリジン誘導体、その製造方法およびその医
薬への応用に関する。
薬への応用に関する。
本発明に係る化合物は式（１）：
〔式中、ｋは水素；Ｃ１〜４アルキル；ヒドロキシ−〇
アルキル纂Ｃ１〜４アルコキシ力ルポニｌ〜４ ル；ハロゲンおよびＣ１〜Ａアルコキシからなる群ベン
ジル；フェネチル壕りは３−フェニルプロピキシ纂トリ
フルオロメチルまタハメチレンジオキシを表わすか、あ
るいはフェニル核と一緒になってナフチル全表わしても
よい。ただしＲ，ｌ！−Ｘが同時に水素であることはな
い。〕 で示される。
アルキル纂Ｃ１〜４アルコキシ力ルポニｌ〜４ ル；ハロゲンおよびＣ１〜Ａアルコキシからなる群ベン
ジル；フェネチル壕りは３−フェニルプロピキシ纂トリ
フルオロメチルまタハメチレンジオキシを表わすか、あ
るいはフェニル核と一緒になってナフチル全表わしても
よい。ただしＲ，ｌ！−Ｘが同時に水素であることはな
い。〕 で示される。
式（Ｉｌで示される化合物と酸、特に楽学的に許容し得
る酸によって形成される酸付加塩も本発明に包含される
。
る酸によって形成される酸付加塩も本発明に包含される
。
本発明化合物の内、好ましい化合物はＸが１若しくはそ
れ以上の塩素である場合、フェニル核と一緒になってナ
フチルを表わす場合、またはトリメトキシを表わす場合
である。これらの化合物の内、ｋがＨであるものが特に
好ましい。、本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は成用
）：〔式中、ＲはＲまたは窒素保護基、例えば４−ニト
！ベンゾイル、置慄されていることもあるその他のベン
ゾイル、置換されていることもあるベンジルまたは置換
されていることもあるアルヤルを表わす〕 で示される化合物を出発物質とし、これを式ｌＤ：〔式
中、Ｙは反応性グループ、例えば塩素または臭素を表′
わす〕 で示される化合物と反応させ、保護基Ｒ′がＲに相当し
ない場合にはこの保護基を除去するか、置換されている
こともあるベンゾイル保護基を還元するか、あるいは式
（ｎ’ ： 〔式中、Ｘは前記と同意義である〕 で示される式（Ｉ）に包含される化合物を式：ＲＺ 〔式中、Ｚはｋを付加させるための反応基であり、ｋは
前記と同意義である〕 で示される化合物と反応させることにより製造すること
ができる。
れ以上の塩素である場合、フェニル核と一緒になってナ
フチルを表わす場合、またはトリメトキシを表わす場合
である。これらの化合物の内、ｋがＨであるものが特に
好ましい。、本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は成用
）：〔式中、ＲはＲまたは窒素保護基、例えば４−ニト
！ベンゾイル、置慄されていることもあるその他のベン
ゾイル、置換されていることもあるベンジルまたは置換
されていることもあるアルヤルを表わす〕 で示される化合物を出発物質とし、これを式ｌＤ：〔式
中、Ｙは反応性グループ、例えば塩素または臭素を表′
わす〕 で示される化合物と反応させ、保護基Ｒ′がＲに相当し
ない場合にはこの保護基を除去するか、置換されている
こともあるベンゾイル保護基を還元するか、あるいは式
（ｎ’ ： 〔式中、Ｘは前記と同意義である〕 で示される式（Ｉ）に包含される化合物を式：ＲＺ 〔式中、Ｚはｋを付加させるための反応基であり、ｋは
前記と同意義である〕 で示される化合物と反応させることにより製造すること
ができる。
以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。化
合物の構造はＩＲ，ＮＭＲおよび元素分析により確認し
た。
合物の構造はＩＲ，ＮＭＲおよび元素分析により確認し
た。
実ｍ例１ ４−（４−フルオロベンジルオキシ）ピペリ
ジンおよびそのマンデル酸塩 １．１．’１−（４−ニトロベンゾイル）−４−（４−
フルオロベンジルオキシフピペリジ２５０％水酸化ナト
リウム水ｍＨＬ６ｆ、ジクロロメタン１０ｍ、■−（４
−ニトロベンゾイル）−４−ヒドロキシピペリジン２Ｎ
（０，００８モル）、４−フルオロベンジルプロミド２
．３２ｇ（０゜０１２モル）およびテトラプチルアンモ
ニウムヨージド０．１５ｇ（４Ｘ１０ モル）お混合
物を５゜°Ｃで５時間攪拌する。反応混合物を水２０−
およびジクロロメタン３０−で希釈し、有機層をデ１カ
ントして取り、中性になるまで水洗し、ＭｇＳＯ４で乾
燥し、減圧下で蒸発させる。得られた油状残留物をエー
テル中で攪拌して結晶化させると生成物２．２Ｂｆが得
られる。この生成物をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
１１−に溶解し、攪拌下僚々に水１１−を添加すること
により再沈殿させる。
ジンおよびそのマンデル酸塩 １．１．’１−（４−ニトロベンゾイル）−４−（４−
フルオロベンジルオキシフピペリジ２５０％水酸化ナト
リウム水ｍＨＬ６ｆ、ジクロロメタン１０ｍ、■−（４
−ニトロベンゾイル）−４−ヒドロキシピペリジン２Ｎ
（０，００８モル）、４−フルオロベンジルプロミド２
．３２ｇ（０゜０１２モル）およびテトラプチルアンモ
ニウムヨージド０．１５ｇ（４Ｘ１０ モル）お混合
物を５゜°Ｃで５時間攪拌する。反応混合物を水２０−
およびジクロロメタン３０−で希釈し、有機層をデ１カ
ントして取り、中性になるまで水洗し、ＭｇＳＯ４で乾
燥し、減圧下で蒸発させる。得られた油状残留物をエー
テル中で攪拌して結晶化させると生成物２．２Ｂｆが得
られる。この生成物をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
１１−に溶解し、攪拌下僚々に水１１−を添加すること
により再沈殿させる。
水洗後、減圧で乾燥して１−（４−ニトロベンゾイル）
−４−（４−フルオロベンジルオキシ）ピペリジンを得
る。ｍ、ｐ、１２０℃ １．２． ４−（４−フルオロベンジルオキシ）ピペリ
ジン（マンデル酸塩） １．１．で鶴た化合物１１．４８ｆ（０，０３２モル）
、９６％エタノール１９２．７および１０Ｍ水酸化カリ
ウム水溶液４８−の混合物を窒素雰囲気下で攪拌し、４
時間５０°Ｃに保つ。減圧下でアルコールを除去し、残
留物を水２００−１塩化ナトリウム７２１およびエーテ
ル２００−にとる。ｐ過後水層をエーテル２００−で２
回抽出し、有機層を合わせ、Ｍ ｇ Ｓ Ｏ４で乾燥し
減圧下で蒸発させる。
−４−（４−フルオロベンジルオキシ）ピペリジンを得
る。ｍ、ｐ、１２０℃ １．２． ４−（４−フルオロベンジルオキシ）ピペリ
ジン（マンデル酸塩） １．１．で鶴た化合物１１．４８ｆ（０，０３２モル）
、９６％エタノール１９２．７および１０Ｍ水酸化カリ
ウム水溶液４８−の混合物を窒素雰囲気下で攪拌し、４
時間５０°Ｃに保つ。減圧下でアルコールを除去し、残
留物を水２００−１塩化ナトリウム７２１およびエーテ
ル２００−にとる。ｐ過後水層をエーテル２００−で２
回抽出し、有機層を合わせ、Ｍ ｇ Ｓ Ｏ４で乾燥し
減圧下で蒸発させる。
得られた油をエーテル１００−に溶解し、ｄ。
！−マンデル酸４．５７Ｆ（０，０８モル）を加えるこ
とによりｄ、ｚ−マンデル酸塩に変換する。得する。ｍ
、Ｐ、１４６℃ 実施例２ ４−（８，、４，５−１−リメトキシペンジ
ルオキシ）ピペリジンおよびそのマンデル酸塩 ２．１． １−（４−二トロベンゾイル）−４−（：（
，４，５−）リメトキシベンジルオキル）ピペリジン ５０％水酸化ナトリウム水溶Ｒ０，８Ｑ、ジクロロメタ
ン５−．１−（４−ニトロベンゾイル）−４−ヒドロキ
シピペリジン１ｇ（０，００４モル）、８．４．５−）
リメトキシベンジルクロリｌ’１．３Ｏｆ（０，００６
モル）およびテトラブチルアンモニウムヨージド０．０
８ｇ（２Ｘ１０−４ゼ・）の混合物を５０℃で５時間攪
拌する。水１０ｒｎ！およびジクロロメタン１５−で希
釈した後有機層をデカントして取り、−中性になる互で
水洗し、Ｍ ｇ Ｓ Ｏ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ
る。得られた油状残留物をエーテル中で攪拌し、て結晶
化させる。この様にして生成物１．８６ｙ（７９％）を
得、これをＤＭＦ７Ｔｎｌに溶解し、徐々に水７−を加
えることにより再結晶する。水洗後減圧で乾燥して１−
（４−ニトロベンゾイル）−４−（８，４，５−）リメ
トキシペンジルオキシ）ピベ、ラジンを得る。ｍ、 ｐ
。
とによりｄ、ｚ−マンデル酸塩に変換する。得する。ｍ
、Ｐ、１４６℃ 実施例２ ４−（８，、４，５−１−リメトキシペンジ
ルオキシ）ピペリジンおよびそのマンデル酸塩 ２．１． １−（４−二トロベンゾイル）−４−（：（
，４，５−）リメトキシベンジルオキル）ピペリジン ５０％水酸化ナトリウム水溶Ｒ０，８Ｑ、ジクロロメタ
ン５−．１−（４−ニトロベンゾイル）−４−ヒドロキ
シピペリジン１ｇ（０，００４モル）、８．４．５−）
リメトキシベンジルクロリｌ’１．３Ｏｆ（０，００６
モル）およびテトラブチルアンモニウムヨージド０．０
８ｇ（２Ｘ１０−４ゼ・）の混合物を５０℃で５時間攪
拌する。水１０ｒｎ！およびジクロロメタン１５−で希
釈した後有機層をデカントして取り、−中性になる互で
水洗し、Ｍ ｇ Ｓ Ｏ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ
る。得られた油状残留物をエーテル中で攪拌し、て結晶
化させる。この様にして生成物１．８６ｙ（７９％）を
得、これをＤＭＦ７Ｔｎｌに溶解し、徐々に水７−を加
えることにより再結晶する。水洗後減圧で乾燥して１−
（４−ニトロベンゾイル）−４−（８，４，５−）リメ
トキシペンジルオキシ）ピベ、ラジンを得る。ｍ、 ｐ
。
１２４°Ｃ
２，２，４−ＣＢ、４．５−）リメトキシベンジルオキ
シ）ピペリジン（マンデル酸塩）２．１．で得た生成物
１２ｇ（０，０２８モル）、９６％エタノール１６８−
および１０Ｍ水酸化カリウム水溶液４８−の混合物を窒
素雰囲気下で攪拌し、４時間５０℃に保つ。減圧下でア
ルコールを除去し、残留物を水７０ｒｎｌ、塩化ナトリ
ウム２５．２１およびクロロホルム７０Ｔｎｌにとる。
シ）ピペリジン（マンデル酸塩）２．１．で得た生成物
１２ｇ（０，０２８モル）、９６％エタノール１６８−
および１０Ｍ水酸化カリウム水溶液４８−の混合物を窒
素雰囲気下で攪拌し、４時間５０℃に保つ。減圧下でア
ルコールを除去し、残留物を水７０ｒｎｌ、塩化ナトリ
ウム２５．２１およびクロロホルム７０Ｔｎｌにとる。
沖過後水層をクロロホルム７０−で２回抽出し、全有機
層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させる
。
層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させる
。
得られた粘稠な固体をメタノール１２０−に溶解し、ｄ
、／−マンデル酸４．２６ｆ（０，０２８モル）を加え
、この混合物を周囲温度で１夜攪拌した後濾過すること
により、ｄ、ｌ−マン、デル酸塩に変換する。得られた
沈殿をメタノールから再結晶する。この生成物は１／２
分子の水を伴なって結晶化する。ｍ、Ｐ、１１４°Ｃ 実施ｅＡＪ８ １−エトキシカルボニル−４−ベンジル
オキシピペリジン ４−ベンジルオキシピペリジン塩酸塩６．８８ｆ（０，
０８モル）、無水に２Ｃ０３７，７４ｆ （０，０５６
モル）、水２６−およびクロロホルム２６ｍ／ノ？Ｊ１
合物を攪拌しておき、クロロ義酸エチル８．４ＩＣ０，
０８８モル）を徐々に添加する。１時曲撹拌した後クロ
ロホルム５４ｍ１を加えて希釈し、有機層をデカントし
、水２０−で３回洗浄し、Ｍ ｇ Ｓ ０４で乾燥し、
溶媒を減圧下で留去すると液体が得られた。これを減圧
下で蒸留した。ｂ、Ｐ、１４９〜１５１°Ｃ／ ０．４
ｓａ Ｈｇ、、 ｎｏ１＝ １．５１７８実ＩＭ例４
ｔ−メチル−４−（４−クロロベンジルオキシ）−ピ
ペリジンおよびその塩酸塩アルゴン雰囲気下に保った５
００−の三日丸底フラスコ中、油に入れた５５％水素化
ナトリウム４．４ｆ（０，１モル）を石油エーテルで８
回洗浄する。次いでＤＭＦｌｏｏ−に溶解した１−メチ
ル−４−ヒドロキシピペリジン１０．１１０．１モル）
を加える。この混合物を周囲温度でｌ゛時間攪拌し、次
いで氷水浴で冷却し、ＤＭＦ５０−に入れたＰ−クロロ
ベンジルクロリド１９．８ｆ（０，１２モル）を加える
。添加を終了したら周囲温度で４時間攪拌し、−夜放置
する。反応混合物を氷水に注ぎ込み、ジエチルエーテル
で８回抽出する。有機層を水で洗浄し、希ＨＣＺ（１−
２Ｎ）で抽出する。次いでこの水相にＮａ０Ｈｉ加えて
アルカリ性とし、ジエチルエーテルで抽出し、エーテル
抽出液を水で４回洗浄する。これを硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過した後濃縮する。得られた油ｔ−２回蒸留
し、９４〜９８℃１０．０４馴Ｈｇで留出するフラクシ
ョンを集める。得られた油をジエチルエーテルにとり、
塩化水素を加えて塩酸塩を析出させる。塩酸塩ｔ−濾過
し、ジエチルエーテルで洗浄する。これを最少量の温イ
ソプロパツールにとり、５倍容量の酢酸エチルを加え、
生成物を再結実施例５ ｌ−ベンジル−４−（８，４，
５−トリメトキシベンジルオキシ）ピペリジンおよびそ
のフマル酸塩 窒素雰囲気中、２５０−のミロ丸底フラスコ中で、水素
化ナトリウムの５５％油中懸濁液２．２ｇ（０，０５モ
ル）を石油エーテルで３回洗浄する。
、／−マンデル酸４．２６ｆ（０，０２８モル）を加え
、この混合物を周囲温度で１夜攪拌した後濾過すること
により、ｄ、ｌ−マン、デル酸塩に変換する。得られた
沈殿をメタノールから再結晶する。この生成物は１／２
分子の水を伴なって結晶化する。ｍ、Ｐ、１１４°Ｃ 実施ｅＡＪ８ １−エトキシカルボニル−４−ベンジル
オキシピペリジン ４−ベンジルオキシピペリジン塩酸塩６．８８ｆ（０，
０８モル）、無水に２Ｃ０３７，７４ｆ （０，０５６
モル）、水２６−およびクロロホルム２６ｍ／ノ？Ｊ１
合物を攪拌しておき、クロロ義酸エチル８．４ＩＣ０，
０８８モル）を徐々に添加する。１時曲撹拌した後クロ
ロホルム５４ｍ１を加えて希釈し、有機層をデカントし
、水２０−で３回洗浄し、Ｍ ｇ Ｓ ０４で乾燥し、
溶媒を減圧下で留去すると液体が得られた。これを減圧
下で蒸留した。ｂ、Ｐ、１４９〜１５１°Ｃ／ ０．４
ｓａ Ｈｇ、、 ｎｏ１＝ １．５１７８実ＩＭ例４
ｔ−メチル−４−（４−クロロベンジルオキシ）−ピ
ペリジンおよびその塩酸塩アルゴン雰囲気下に保った５
００−の三日丸底フラスコ中、油に入れた５５％水素化
ナトリウム４．４ｆ（０，１モル）を石油エーテルで８
回洗浄する。次いでＤＭＦｌｏｏ−に溶解した１−メチ
ル−４−ヒドロキシピペリジン１０．１１０．１モル）
を加える。この混合物を周囲温度でｌ゛時間攪拌し、次
いで氷水浴で冷却し、ＤＭＦ５０−に入れたＰ−クロロ
ベンジルクロリド１９．８ｆ（０，１２モル）を加える
。添加を終了したら周囲温度で４時間攪拌し、−夜放置
する。反応混合物を氷水に注ぎ込み、ジエチルエーテル
で８回抽出する。有機層を水で洗浄し、希ＨＣＺ（１−
２Ｎ）で抽出する。次いでこの水相にＮａ０Ｈｉ加えて
アルカリ性とし、ジエチルエーテルで抽出し、エーテル
抽出液を水で４回洗浄する。これを硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過した後濃縮する。得られた油ｔ−２回蒸留
し、９４〜９８℃１０．０４馴Ｈｇで留出するフラクシ
ョンを集める。得られた油をジエチルエーテルにとり、
塩化水素を加えて塩酸塩を析出させる。塩酸塩ｔ−濾過
し、ジエチルエーテルで洗浄する。これを最少量の温イ
ソプロパツールにとり、５倍容量の酢酸エチルを加え、
生成物を再結実施例５ ｌ−ベンジル−４−（８，４，
５−トリメトキシベンジルオキシ）ピペリジンおよびそ
のフマル酸塩 窒素雰囲気中、２５０−のミロ丸底フラスコ中で、水素
化ナトリウムの５５％油中懸濁液２．２ｇ（０，０５モ
ル）を石油エーテルで３回洗浄する。
ＤＭＦ３Ｑ−に溶解した１−ベンジル−４−ヒドロキシ
ピペリジン９．６ダ（０，０５モル）を添加する。添加
が終了したら混合物を１時間周囲温度で攪拌する。次い
でＤＭＦ３０−に入れた３、４゜５−トリメトキシベン
ジルクロリド１８ｇ（０，０６モル）を、氷水浴で冷却
しながら加える。この混合物を周囲温度で５時間攪拌し
、−夜放置する。
ピペリジン９．６ダ（０，０５モル）を添加する。添加
が終了したら混合物を１時間周囲温度で攪拌する。次い
でＤＭＦ３０−に入れた３、４゜５−トリメトキシベン
ジルクロリド１８ｇ（０，０６モル）を、氷水浴で冷却
しながら加える。この混合物を周囲温度で５時間攪拌し
、−夜放置する。
反応混合物を氷水に注ぎ込み、ジエチルエーテルで抽出
する。次いで生成物を希ＨＣｊで抽出する。
する。次いで生成物を希ＨＣｊで抽出する。
この水相１ＮａＯＨでアルカリ性にし、ジエチルエーテ
ルで抽出し、エーテル抽出液を水洗し、Ｍｇ ＳＯ４で
乾燥し、濾過し、蒸発させる。得られた油を温ペンタン
にとる。生成物が結晶化するので沖取し、イソプロパツ
ールから再結晶する。この様にして得た塩基ヲエタノー
ル７０−に溶解し、エタノール１４０−にフマル酸２．
９ｆ（０，０２５モル）を入れて濾過した溶液を加える
。生成したフマル酸塩ｔｌＰ取し、乾燥する。ｍ、ｐ、
１６０〜１６１０Ｃ実施例６ｌ−（４−クロロベンジル
）−４−（８，４，５−）リメトキシベンジルオキシ）
ピペリジンおよびそのフマル酸龜 ６（１） １−（４−クロロベンゾイル）−４−ヒド
ロキシピペリジン ４−ヒドロキシピペリジン８０１０．２９６モル）、Ｃ
ＨＣ／８２６０ 、ｄ、Ｋ２ＣＯ３５７，ｓ ｆ／ （
０゜４１４モル）および水２６０ｄｆｌｌの三角フラヌ
コに入れる。ＣＨＣ／８５ Ｇ−に溶解したＰ−クロロ
ベンゾイルクロリド５１．８１ｆＦ（０，２９６モル）
を氷水浴で冷却しながら１５分間で加える。この混合物
を周囲温度で一夜攪拌した後有機層をデカントし、水層
をＣＨＣｌ８で抽出し、ＣＨＣｊ８抽出液をｐＨが６〜
７になるまで水洗する。Ｍ ｇ Ｓ ０４で乾燥し、濾
過し、濃縮する。生成物を酢酸エチルから再結晶する。
ルで抽出し、エーテル抽出液を水洗し、Ｍｇ ＳＯ４で
乾燥し、濾過し、蒸発させる。得られた油を温ペンタン
にとる。生成物が結晶化するので沖取し、イソプロパツ
ールから再結晶する。この様にして得た塩基ヲエタノー
ル７０−に溶解し、エタノール１４０−にフマル酸２．
９ｆ（０，０２５モル）を入れて濾過した溶液を加える
。生成したフマル酸塩ｔｌＰ取し、乾燥する。ｍ、ｐ、
１６０〜１６１０Ｃ実施例６ｌ−（４−クロロベンジル
）−４−（８，４，５−）リメトキシベンジルオキシ）
ピペリジンおよびそのフマル酸龜 ６（１） １−（４−クロロベンゾイル）−４−ヒド
ロキシピペリジン ４−ヒドロキシピペリジン８０１０．２９６モル）、Ｃ
ＨＣ／８２６０ 、ｄ、Ｋ２ＣＯ３５７，ｓ ｆ／ （
０゜４１４モル）および水２６０ｄｆｌｌの三角フラヌ
コに入れる。ＣＨＣ／８５ Ｇ−に溶解したＰ−クロロ
ベンゾイルクロリド５１．８１ｆＦ（０，２９６モル）
を氷水浴で冷却しながら１５分間で加える。この混合物
を周囲温度で一夜攪拌した後有機層をデカントし、水層
をＣＨＣｌ８で抽出し、ＣＨＣｊ８抽出液をｐＨが６〜
７になるまで水洗する。Ｍ ｇ Ｓ ０４で乾燥し、濾
過し、濃縮する。生成物を酢酸エチルから再結晶する。
６（２１，１−（４−クロロベンゾイル）−４−（８，
４，５−）リメトキシペンジルオキシ）ピペリジン 窒素雰囲気下に保ったミロ丸底フラスコ中、水素化ナト
リウムの５５％油中懸濁ＭＯ，９６ｆ （０゜０２２モ
ル）を石油エーテルで３回洗浄する。次いでＤＭＦ５ｏ
ｒｎｌに入れ７’ｔ ６ （１１で得た１−＜４−クロ
ロベンゾイル）−４−ヒドロキシピペリ・ジン４．８
’ｌ （０，０２モル）を添加する。添加終了後混合物
を周囲温度で１時間攪拌する。次いで氷水浴で冷却し、
ＤＭＦｌｇ−に溶解した８、４．５−トリメトキシベン
ジルクロリド５．４ＩＣ０，０２５モル）を加える。こ
の混合物を周囲温度で３時間攪拌し、−夜放置する。こ
れを氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出する。酢酸エチｔＣ抽
出物を水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する
。得られた油をジエチルエーテルにとり、この溶液を濾
過する。ｐ液を濃縮し、アルミナカラムに通す（溶離液
： ＣＨＣｌ８）。生成物は結託Ｌ２ないがそのまま仄
の工程に使用する。
４，５−）リメトキシペンジルオキシ）ピペリジン 窒素雰囲気下に保ったミロ丸底フラスコ中、水素化ナト
リウムの５５％油中懸濁ＭＯ，９６ｆ （０゜０２２モ
ル）を石油エーテルで３回洗浄する。次いでＤＭＦ５ｏ
ｒｎｌに入れ７’ｔ ６ （１１で得た１−＜４−クロ
ロベンゾイル）−４−ヒドロキシピペリ・ジン４．８
’ｌ （０，０２モル）を添加する。添加終了後混合物
を周囲温度で１時間攪拌する。次いで氷水浴で冷却し、
ＤＭＦｌｇ−に溶解した８、４．５−トリメトキシベン
ジルクロリド５．４ＩＣ０，０２５モル）を加える。こ
の混合物を周囲温度で３時間攪拌し、−夜放置する。こ
れを氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出する。酢酸エチｔＣ抽
出物を水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する
。得られた油をジエチルエーテルにとり、この溶液を濾
過する。ｐ液を濃縮し、アルミナカラムに通す（溶離液
： ＣＨＣｌ８）。生成物は結託Ｌ２ないがそのまま仄
の工程に使用する。
６ （８１１−（４−クロロベンジル）−４−ＣＢ。
４．５−トリメトキシベンジルオキシ）ピペリジンおよ
びそのフマル酸塩 窒素雰囲気下に保った丸底フラスコ中、６（２）で得た
生成物７Ｆ（０，０１６７モル）を乾燥ジエチル：ｒ−
−テｋ ７０−に溶解したものを、乾燥ジエチルｘ−ｒ
ｌｋ８０ ｍ／ニＡｊＬｉＨ４０，３８ｆ （０，０１
モル）を懸濁した液に周囲温度で添加する。この混合物
を還流温度で３時間加熱する。これをインプロパツール
２．６−およびＮａＣｊの飽和水溶液８゜８ｍｔで加水
分解する。この混合物を濾過し、濾過器上の物質をジエ
チルエーテルで洗浄する。この生成物を希塩酸で抽出し
、この混合物をＮＨ４ＯＨで一アルカリ性とし、ジエチ
ルエーテルで抽出する。
びそのフマル酸塩 窒素雰囲気下に保った丸底フラスコ中、６（２）で得た
生成物７Ｆ（０，０１６７モル）を乾燥ジエチル：ｒ−
−テｋ ７０−に溶解したものを、乾燥ジエチルｘ−ｒ
ｌｋ８０ ｍ／ニＡｊＬｉＨ４０，３８ｆ （０，０１
モル）を懸濁した液に周囲温度で添加する。この混合物
を還流温度で３時間加熱する。これをインプロパツール
２．６−およびＮａＣｊの飽和水溶液８゜８ｍｔで加水
分解する。この混合物を濾過し、濾過器上の物質をジエ
チルエーテルで洗浄する。この生成物を希塩酸で抽出し
、この混合物をＮＨ４ＯＨで一アルカリ性とし、ジエチ
ルエーテルで抽出する。
エーテル抽出液を水洗し、Ｍ ｇ Ｓ Ｏ４で乾燥して
沖過し、濃縮する。得られた油をエタノール８〇−に溶
解し、この溶液を、エタノール６０−にフマル酸１．２
ｇ（０，０１０５モル）を入れて沖過した溶液に加える
。徐々にフマル酸塩が析出する。これを戸数し、少量の
エタノールおよびジェチルエーテルテ洗浄し、乾燥Ｔｏ
ｗ。ｍ、 ｐ、 １７８〜’１８０’Ｃ以上の実施例に
記載した方法で製造した本発明の代表的化合物を以下の
表１に挙げる。
沖過し、濃縮する。得られた油をエタノール８〇−に溶
解し、この溶液を、エタノール６０−にフマル酸１．２
ｇ（０，０１０５モル）を入れて沖過した溶液に加える
。徐々にフマル酸塩が析出する。これを戸数し、少量の
エタノールおよびジェチルエーテルテ洗浄し、乾燥Ｔｏ
ｗ。ｍ、 ｐ、 １７８〜’１８０’Ｃ以上の実施例に
記載した方法で製造した本発明の代表的化合物を以下の
表１に挙げる。
表１
本発明に係る一般式ＣＩ）のピペリジン誘導体を薬理実
験にかけたところ、これらの化合物は抗抑うつ作用を有
することがわかった。
験にかけたところ、これらの化合物は抗抑うつ作用を有
することがわかった。
化合物の毒性をマウスに腹腔内投与して調べたところ、
−Ｌ Ｄ５ｏは８０〜１０００１＋１ｖ／Ｉ’ｆ（体重
）であった。
−Ｌ Ｄ５ｏは８０〜１０００１＋１ｖ／Ｉ’ｆ（体重
）であった。
抗うつ活性はレセルピンによって惹起される眼瞼下垂に
対する培抗試験で調べた（ Ｃ，Ｇｏｕｒｅｔら、Ｊ、
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 （Ｐａｒｉ ｓ ）旦 ８８
８ Ｎ８５０．１９７７年）。マウス（雄、ＣＤＩチャ
ールスリノく一系、フランス、１８〜２２ｇ）に被験化
合物（または溶［）とレセルピン（４ｍｇ／Ｋ１１ｌ（
体重））を同時に投与しｆｃ（前者は腹腔内投与、後者
は皮下投与）。６０分後、それぞれのマウスについて眼
瞼下垂の程度を等級づけした（０〜４）。それ較した時
の偏差％を求めた。それぞれの化合物につき、Ａ Ｄ
５ｏ即ち対照群と比較して平均下垂値を一５０％減少さ
せる投与量を図式法により求めた。
対する培抗試験で調べた（ Ｃ，Ｇｏｕｒｅｔら、Ｊ、
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 （Ｐａｒｉ ｓ ）旦 ８８
８ Ｎ８５０．１９７７年）。マウス（雄、ＣＤＩチャ
ールスリノく一系、フランス、１８〜２２ｇ）に被験化
合物（または溶［）とレセルピン（４ｍｇ／Ｋ１１ｌ（
体重））を同時に投与しｆｃ（前者は腹腔内投与、後者
は皮下投与）。６０分後、それぞれのマウスについて眼
瞼下垂の程度を等級づけした（０〜４）。それ較した時
の偏差％を求めた。それぞれの化合物につき、Ａ Ｄ
５ｏ即ち対照群と比較して平均下垂値を一５０％減少さ
せる投与量を図式法により求めた。
腹腔内投与の場合のＡ Ｄ ５０は４〜１０■／即（体
重）であった。
重）であった。
抗うつ活性はまた、Ｌ−５−ヒドロキシトリプトファン
によって惹起される頭彎縮（ｈｅａｄ ｔｗｉｔｃｈｅ
ｓ）の増強作用によって調べ２ （Ｈ，Ｖａｎ Ｒｉｅ
ｚｅｎ（１ｇ ７２ ） Ａｒｃｈ、Ｉｎｔ、 Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌｏｇｙｌ ９ Ｆ３２５６〜２′６９）
。
によって惹起される頭彎縮（ｈｅａｄ ｔｗｉｔｃｈｅ
ｓ）の増強作用によって調べ２ （Ｈ，Ｖａｎ Ｒｉｅ
ｚｅｎ（１ｇ ７２ ） Ａｒｃｈ、Ｉｎｔ、 Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌｏｇｙｌ ９ Ｆ３２５６〜２′６９）
。
方法は以下の通Ｖである：実験２４時間前に動物を操作
を行なう実験室に入れる。実験日にマウスの体重を測り
、ねむらせる。ツイーンに懸濁したＬ５−ＨＴＰを１２
５■／Ｋｇ（体重）の割合で皮下注射する前に、被験化
合物を腹腔内に注射する。Ｌ５−ＨＴＰｉ注射してたら
３０分後に頭筆縮の数を６９秒間カウントする。各投与
量について平均頭牽縮カウント数および対照群と比較し
た時の偏差％を計算する。曲線か−ら５０％有効量を算
出する。腹腔内投与の場合のＡ Ｄ５ｏは０．１〜５Ｗ
ＩｇＺ即（体重）であった。
を行なう実験室に入れる。実験日にマウスの体重を測り
、ねむらせる。ツイーンに懸濁したＬ５−ＨＴＰを１２
５■／Ｋｇ（体重）の割合で皮下注射する前に、被験化
合物を腹腔内に注射する。Ｌ５−ＨＴＰｉ注射してたら
３０分後に頭筆縮の数を６９秒間カウントする。各投与
量について平均頭牽縮カウント数および対照群と比較し
た時の偏差％を計算する。曲線か−ら５０％有効量を算
出する。腹腔内投与の場合のＡ Ｄ５ｏは０．１〜５Ｗ
ＩｇＺ即（体重）であった。
以上の薬理実験の結果、本発明のピペリジン誘導体は抑
うつ症の治療に有用であることがわかつ本発明化合物は
、適当な賦形剤と共に、経口２与に適したあらゆる剤型
、例えば錠剤、糖衣錠、カプセル、経口用またけ注射用
液剤などにして投与することができる。
うつ症の治療に有用であることがわかつ本発明化合物は
、適当な賦形剤と共に、経口２与に適したあらゆる剤型
、例えば錠剤、糖衣錠、カプセル、経口用またけ注射用
液剤などにして投与することができる。
１日の投与量は５〜２００■とすることができる。
特許出願人 シンセラボ
代理人弁理士青山 葆 外１名
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式（Ｉ］： 〔式中、Ｒは水素；Ｃ１〜４アルキル；ヒドロキシ−Ｃ
１２４アルキル；Ｃ１７４アルコキシカルボニル；ハロ
ゲンおよびＣ１〜４アルコキシからなる群から選ばれる
置換分で置換されていることもあるベンジル；フェネチ
ルまたは３−フェニルプロピルを表わし、Ｘはそれぞれ
ｌ若しくはそれ以上の水素；ハロゲン；Ｃアルキル；Ｃ
１〜４アルコｌ〜４ キシ；トリフルオロメチルまたはメチレンジオキシを表
わすか、あるいはフェニル核と一緒になってナフチルを
表わしてもよい。ただしＲとＸが同時に水素であること
はない。〕 で示されるピペリジン誘導体およびその塩。 ２、Ｘが１若しくはそれ以上の塩素、８個のメ）１／１
２ａフエニル核と共にナフチルヲ表わす第１項に記載の
化合物。 ８、 Ｒが水！！たＢＣ１〜４アルコキシ力、ルボニ
ルである第２項に記載の化合物。 ４、式印で示されるピペリジン誘導体またはその塩の製
造方法であって、式但）： 〔式中、Ｒ’ｉＪ Ｒｆたは４−ニトロベンゾイル、置
換されていることもめるその他のベンゾイル、置換され
ていることもあるベンジルあるいは置換されていること
もあるアルキルの如き窒素保護基を表わす〕 で示される化合物を式（２）： 〔式中、Ｙは塩素または臭素の如き反応性基、Ｘは式（
Ｉｌの場合と同意、義である〕で示される化合物と反応
させ、Ｒ′がｋに相当しない場合はｋを除去するか、置
換されていることもあるベンゾイル保護基を還元するか
、あるいは式（ｄ 〔Ｘは式（Ｉ）の場合と同意義である〕で示される化合
物を式：ＲＺ（ＺはＲを結合させるための反応性基であ
り、Ｒは式（Ｉｌの場合と同意義である）で示される化
合物と反応させることを特徴とする方法。 ５、式（Ｉｌで示される化合物まｆｃはその塩を含有し
てなる医薬。
Priority Applications (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PT73875A PT73875B (fr) | 1981-10-23 | 1981-10-23 | Procede de preparation de derives de piperidine applicables en therapeutique |
| AU76769/81A AU545739B2 (en) | 1981-10-23 | 1981-10-23 | Piperidine derivatives |
| ES506500A ES506500A0 (es) | 1981-10-23 | 1981-10-23 | Procedimiento de preparacion de derivados de piperidina |
| CA000388595A CA1173039A (en) | 1981-10-23 | 1981-10-23 | 4-benzyloxypiperidine compounds |
| GR66337A GR75364B (ja) | 1981-10-23 | 1981-10-23 | |
| DK469381A DK157853C (da) | 1981-10-23 | 1981-10-23 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-benzyloxypiperidinderivater |
| ZA817373A ZA817373B (en) | 1981-10-23 | 1981-10-23 | Piperidine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| NZ198748A NZ198748A (en) | 1981-10-23 | 1981-10-23 | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| IE2500/81A IE51707B1 (en) | 1981-10-23 | 1981-10-23 | Piperidine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| NO813577A NO153890C (no) | 1981-10-23 | 1981-10-23 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater. |
| FI813330A FI77850C (fi) | 1981-10-23 | 1981-10-23 | Foerfarande foer framstaellning av 4-bensyloxi- eller 4-naftylmetoxipiperidinderivat, vilka har antidepressiv verkan. |
| JP56170536A JPS5872565A (ja) | 1981-10-23 | 1981-10-23 | ピペリジン誘導体およびその製造方法 |
Applications Claiming Priority (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PT73875A PT73875B (fr) | 1981-10-23 | 1981-10-23 | Procede de preparation de derives de piperidine applicables en therapeutique |
| AU76769/81A AU545739B2 (en) | 1981-10-23 | 1981-10-23 | Piperidine derivatives |
| ES506500A ES506500A0 (es) | 1981-10-23 | 1981-10-23 | Procedimiento de preparacion de derivados de piperidina |
| CA000388595A CA1173039A (en) | 1981-10-23 | 1981-10-23 | 4-benzyloxypiperidine compounds |
| GR66337A GR75364B (ja) | 1981-10-23 | 1981-10-23 | |
| DK469381A DK157853C (da) | 1981-10-23 | 1981-10-23 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-benzyloxypiperidinderivater |
| ZA817373A ZA817373B (en) | 1981-10-23 | 1981-10-23 | Piperidine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| NZ198748A NZ198748A (en) | 1981-10-23 | 1981-10-23 | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| IE2500/81A IE51707B1 (en) | 1981-10-23 | 1981-10-23 | Piperidine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| NO813577A NO153890C (no) | 1981-10-23 | 1981-10-23 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater. |
| FI813330A FI77850C (fi) | 1981-10-23 | 1981-10-23 | Foerfarande foer framstaellning av 4-bensyloxi- eller 4-naftylmetoxipiperidinderivat, vilka har antidepressiv verkan. |
| JP56170536A JPS5872565A (ja) | 1981-10-23 | 1981-10-23 | ピペリジン誘導体およびその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5872565A true JPS5872565A (ja) | 1983-04-30 |
| JPS6135177B2 JPS6135177B2 (ja) | 1986-08-12 |
Family
ID=27582840
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56170536A Granted JPS5872565A (ja) | 1981-10-23 | 1981-10-23 | ピペリジン誘導体およびその製造方法 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5872565A (ja) |
| AU (1) | AU545739B2 (ja) |
| CA (1) | CA1173039A (ja) |
| DK (1) | DK157853C (ja) |
| ES (1) | ES506500A0 (ja) |
| FI (1) | FI77850C (ja) |
| GR (1) | GR75364B (ja) |
| IE (1) | IE51707B1 (ja) |
| NO (1) | NO153890C (ja) |
| NZ (1) | NZ198748A (ja) |
| PT (1) | PT73875B (ja) |
| ZA (1) | ZA817373B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04356462A (ja) * | 1990-03-28 | 1992-12-10 | Du Pont Merck Pharmaceut Co | 向精神薬または植物の真菌殺菌剤としてのピペリジンエーテル誘導体 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02148948U (ja) * | 1989-05-17 | 1990-12-18 | ||
| JPH0535676U (ja) * | 1991-06-06 | 1993-05-14 | 株式会社カネマス | 乾燥海草の水戻し用パツク |
-
1981
- 1981-10-23 PT PT73875A patent/PT73875B/pt unknown
- 1981-10-23 ES ES506500A patent/ES506500A0/es active Granted
- 1981-10-23 JP JP56170536A patent/JPS5872565A/ja active Granted
- 1981-10-23 ZA ZA817373A patent/ZA817373B/xx unknown
- 1981-10-23 GR GR66337A patent/GR75364B/el unknown
- 1981-10-23 FI FI813330A patent/FI77850C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-10-23 NZ NZ198748A patent/NZ198748A/en unknown
- 1981-10-23 AU AU76769/81A patent/AU545739B2/en not_active Ceased
- 1981-10-23 DK DK469381A patent/DK157853C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-10-23 NO NO813577A patent/NO153890C/no unknown
- 1981-10-23 IE IE2500/81A patent/IE51707B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-10-23 CA CA000388595A patent/CA1173039A/en not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04356462A (ja) * | 1990-03-28 | 1992-12-10 | Du Pont Merck Pharmaceut Co | 向精神薬または植物の真菌殺菌剤としてのピペリジンエーテル誘導体 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK157853C (da) | 1990-08-06 |
| FI813330L (fi) | 1983-04-24 |
| IE51707B1 (en) | 1987-02-18 |
| NO153890C (no) | 1986-06-11 |
| PT73875B (fr) | 1983-01-25 |
| AU545739B2 (en) | 1985-08-01 |
| FI77850C (fi) | 1989-05-10 |
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| FI77850B (fi) | 1989-01-31 |
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| CA1173039A (en) | 1984-08-21 |
| IE812500L (en) | 1983-04-21 |
| JPS6135177B2 (ja) | 1986-08-12 |
| AU7676981A (en) | 1983-04-28 |
| NZ198748A (en) | 1984-08-24 |
| NO813577L (no) | 1983-04-25 |
| NO153890B (no) | 1986-03-03 |
| DK157853B (da) | 1990-02-26 |
| ZA817373B (en) | 1983-03-30 |
| GR75364B (ja) | 1984-07-13 |
| PT73875A (fr) | 1981-11-01 |
| ES506500A0 (es) | 1982-08-16 |
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