JPH0557266B2 - - Google Patents
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- JPH0557266B2 JPH0557266B2 JP58149513A JP14951383A JPH0557266B2 JP H0557266 B2 JPH0557266 B2 JP H0557266B2 JP 58149513 A JP58149513 A JP 58149513A JP 14951383 A JP14951383 A JP 14951383A JP H0557266 B2 JPH0557266 B2 JP H0557266B2
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- trifluoromethylphenyl
- pyridyl
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description
この発明は新規な無食欲誘発性化合物に関す
る。 現在、最も有効な無食欲誘発性化合物としてア
ンフエタミンが知られており、これはドーパミン
およびノルアドレナリンシステムのレベルにおい
て中枢生化学的機構による活性を示す。 しかし、このアンフエタミンおよびその誘導体
は中枢神経系に興奮作用を生じさせること、耐性
の可能性、薬剤依存性があり患者に潜在的危険性
をもたらすという欠点がある。 そのため、そのような興奮作用のないアンフエ
タミン誘導体を捜すための多くの研究がなされて
きた。たとえばエチルアフエタミンのフエニル基
の“メタ”の位置にトリフルオロメチル基を導入
したものは“フエンフルラミン（fenfluramine）”
の商品名で知られ、これは興奮作用の代りに、鎮
静作用を有する。 このフエンフラミンおよびその誘導体がアンフ
エタミンおよびその誘導体より優れている点はそ
の作用機構に基づくものである。事実、アンフエ
タミンの無食欲作用は脳ノルアドレナリンの解放
によつて中介されるに対し、フエンフルラミンの
無食欲作用は中枢ノイロン（神経単位）の内因の
セロトニンの解放およびセロトニンの摂取の抑制
に依存するものである（“NUTRTION AND
DRUG INTERRELATION”1978、Academlc
Press，21〜82）。 しかし、フエンフルラミンを無食欲誘発投与量
に近い量で投与した場合、脳のセロトニンの割合
を著るしく減少させ（Areh.Intern.
Pharmacodyn.Ther.1967，170，276）、セロトニ
ンの持続的欠乏は潜在的神経中毒の微候と考えら
れている（Life Scl.1972，Part Ｉ，11，83）。 本発明は下記構造式、 （但し、Ｒは非置換又は炭素数１〜４のアルキ
ル基置換ピリジル、ピリジル１−オキシド又はナ
フチル基；Alkは炭素原子数２〜４の直鎖又は分
岐状アルキレン基）で示される４−（３−トリフ
ルオロメチルフエニル）−１，２，３，６−テト
ラヒドロピリジン又はその薬理的許容酸付加塩か
らなる化合物が無食欲活性が大きく、毒性も著る
しく小さいことを見出したことに基づくものであ
る。この構造式（）およびその塩は生化学的に
アンフエタミンおよびフエンフルラミンと異な
る。なぜならば、これらの物質は中枢神経系統の
興奮を生じさせず、ノイロンセロトニンの解放も
生じさせないからである。特に、上記構造式
（）の化合物はセロトニンの後シナプシス受容
体に対して親和性が大きく、セロトニン欠乏によ
る副作用を生ずることなく無食欲活性を呈する。 したがつて、本発明の目的は上記構造式（）
の化合物およびその薬理的に許容し得る酸付加塩
ならびにその製造法を提供することである。 この薬理的に許容し得る酸付加塩としては鉱酸
又は有機酸から得られる非毒性の塩、たとえば塩
素酸化物、臭素酸化物、くえん酸塩、酒石酸塩、
こはく酸塩、フマレート、マレート、４，4′−メ
チレン−ビス−（３−ヒドロキシ−２−ナフトエ
ート、２−ナフタレンスルホネート、メタンスル
ホネート、ｐ−トルエンスルホネート等である。 この発明の方法は下記構造式、 からなる４−（３−トリフルオロメチルフエニル）
−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを一般
式Ｘ−Ｒ（但しＲは非置換又は炭素数１〜４のア
ルキル基置換ピリジル、ピリジル１−オキシド又
はナフチル基；Ｘは炭素数２〜４のクロロ−、ブ
ロモ−、ヨードアルキル基又は求電子性基を結合
したC2−C4アルキル基、又はＲが置換ナフチル
基以外の場合は非置換又は１ないし２メチル基置
換、又はエチル基置換ビニル基）と、有機溶媒中
で、温度20〜200℃で反応させることを特徴とす
るものである。 この出発物質４−（３−トリフルオロメチルフ
エニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジ
ンは周知である。 この場合、好ましい有機溶媒としては炭素原子
数１〜６の脂肪族アルコール、たとえばメタノー
ル、エタノール、ｎ−ブタノールのほか、ヘキサ
ン、シメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、スルホラン、アセトニトリル、ピリジン等を
使用することができる。 この反応は塩基性縮合剤、例えばトリエチルア
ミンの存在下でおこなうことが、特に反応剤Ｒ−
Ｘがハロゲン誘導体である場合に有利である。 反応温度は温室（約20℃）ないし200℃でおこ
ない、それによつて反応時間も異なつてくる。た
とえば100〜150℃の温度で４〜５時間の反応で反
応は終了し、得られる生成物を通常の手段により
分離し、必要に応じて有機溶媒、たとえばアルコ
ール、（好ましくはエタノール、イソプパノー
ル）、エーテルたとえば１，２−ジメトキシエタ
ン、エチルアセテート、又は炭化水素、たとえば
ヘキサン中で単純な塩化により塩に変換される。 本発明の他の態様は上記構造式（）でAlkが
直鎖のもの、すなわち、 （但し、Ｒは前記同様、ｎは整数２，３および
４のなかの１つを表わす）の製造法を提供するも
のであつて、下記構造式、 （但し、Ｒは上記と同様であつて、ｎは整数
２，３および４のなかの１つを表わす）を水素化
アルミニウム又はリチウムおよび水素化アルミニ
ウムの錯体により不活性有機溶媒中で０℃ないし
該有機溶媒の沸点の温度下で還元し、又はこの還
元で得られた生成物を薬理的に許容し得る酸付加
塩に変換させることを特徴とする方法を提供する
ものである。 この場合、還元は水素化アルミニウム、又はリ
チウム、水素化アルミニウム錯体、たとえば
LiAlH4、LiAlH（OCH3）3等を還元剤として用い
公知の方法でおこなわれる。この還元は通常、不
活性溶媒、たとえばエーテル、すなわちシエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
１，２−ジメトキシエタン中でおこなわれる。 この出発物質の還元は好ましくはジエチルエ
ーテル中および不活性雰囲気下で温度20〜30℃
で、リチウムと水素化アルミニウムの等モルを用
いて（LiAlH4）おこなわれる。これにより１時
間で還元は終了し、構造式の化合物が通常の手
段により遊離の塩基又は塩の形で分離することが
できる。 この遊離の塩基は有機溶媒、例えばアルコー
ル、好ましくはエタノール、イソプロパノール、
エーテル、たとえば１，２−ジメトキシエタン、
酢酸エチル、ヘキサン等の有機溶媒中で簡単な塩
化により塩に変換することができる。 構造式の化合物は４−（３−トリフルオロメ
チルフエニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ
ピリジン（構造式）を、下記構造式、 Ｒ−（CH2）o-1−COOH （） （Ｒおよびｎは前記同様） のカルボン酸誘導体と有機溶媒中で温度−10℃な
いし該溶媒の沸点以下で反応させて得られる。 活性化された遊離酸、無水物、混合無水物、活
性エステル又は酸ハロゲン化物、好ましくは塩化
物を好ましくは官能誘導体として用いることがで
きる。この活性エステルのうち、ｐ−ニトロフエ
ニルエステルは特に好ましいが、メトキシフエニ
ル、トリチル、ベンズヒドリルエステルも同様に
好ましい。 反応温度は−10℃ないし使用溶媒の沸点の範囲
で変化させることができるが、一般には室温、又
は30〜50℃でおこなわれる。又は、発熱反応の場
合は冷媒の存在下で反応をおこなうのが好まし
い。たとえば構造式Ｖの安息香酸の官能性誘導体
として塩化物が用いられた場合である。 反応溶媒としてはメタノールの如きアルコー
ル、塩素化メチレン、ジクロロエタンの如きハロ
ゲン化溶媒が好ましいが、使用される反応剤と相
容し得る有機溶媒、たとえば、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、ヘキサン等の炭化水素を用いる
こともできる。 この反応はプロトン受容体、たとえばアルカリ
性炭酸塩、第三アミンの存在下でおこなうこと
も、反応時に塩酸等の酸が形成される場合には、
可能である。しかし、このプロトン受容体の存在
は最終生成物を得るために必須のものではない。 反応の終りに得られる生成物は一般に油状であ
り、これを通常の手段により分離することもでき
るが、その粗製の状態で水素化物で還元してもよ
い。 本発明の４−（３−トリフルオロメチルフエニ
ル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンお
よびその塩は著るしく、かつ選択性の無食欲活性
を示し、アンフエタミンの如き副作用がない。こ
の選択的無食欲作用は鎮静又は興奮作用のないこ
と運動性の抑制などの点から明らかである。 実験において、無食欲作用はラツトの食物摂取
により判定された。体重200gのメスラツトを用
い、これらを４時間に亘り、飲食するように10日
間訓練し、これを８日目に選択した。10日のの
ち、ラツトを“比較グループ”と複数の“処理グ
ループ”に分けた。この処理は腹腔内又は口経投
与を30分又は１時それぞれ食物付与前におこな
い、最初の１時間で摂取する食物の量を測定し
た。 表は本発明の７種の代表例の化合物を用いた
結果を示している。ここで、急性中毒はラツト中
のLD50として、経口又は腹腔内投与について表
わされている(A)； 無食欲活性は食物の50％の摂取を抑制する口経
又は腹腔内投与について表わされている。
（ID50，Ｂ）； 急性中毒と無食欲活性の比は急性中毒に関係す
る治療係数として表わされている（Ａ／Ｂ）； この実験と下記の代表的化合物が用いられた。 １−｛２−（２−ピリジル）エチル｝−４−（３−
トリフルオロメチルフエニル）−１，２，３，６
−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド（実施例
１）、 １−｛２−（３−ピリジル）エチル｝−４−（３−
トリフルオロメチルフエニル）−１，２，３，６
−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド（実施例
２）、 １−｛２−（４−ピリジル）エチル｝−４−（３−
トリフルオロメチルフエニル）−１，２，３，６
−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド（実施例
３）、 １−｛２−（６−メチル−２−ピリジル）−４−
（３−トリフルオロメチルフエニル）−エチル｝−
１，２，３，６−テトラヒドロピリジンヒドロク
ロリド（実施例４）、 ４−｛２−｛４−（３−トリフルオロメチルフエ
ニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−
１−イル｝エチル｝ピリジン１−オキシドヒドロ
クロリド（実施例５）、 １−｛２−（１−ナフチル）エチル｝−４−（３−
トリフルオロメチルフエニル）−１，２，３，６
−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド（実施例
６） １−｛２−（２−ナフチル）エチル｝−４−（３−
トリフルオロメチルフエニル）−１，２，３，６
−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド（実施例
７）。
る。 現在、最も有効な無食欲誘発性化合物としてア
ンフエタミンが知られており、これはドーパミン
およびノルアドレナリンシステムのレベルにおい
て中枢生化学的機構による活性を示す。 しかし、このアンフエタミンおよびその誘導体
は中枢神経系に興奮作用を生じさせること、耐性
の可能性、薬剤依存性があり患者に潜在的危険性
をもたらすという欠点がある。 そのため、そのような興奮作用のないアンフエ
タミン誘導体を捜すための多くの研究がなされて
きた。たとえばエチルアフエタミンのフエニル基
の“メタ”の位置にトリフルオロメチル基を導入
したものは“フエンフルラミン（fenfluramine）”
の商品名で知られ、これは興奮作用の代りに、鎮
静作用を有する。 このフエンフラミンおよびその誘導体がアンフ
エタミンおよびその誘導体より優れている点はそ
の作用機構に基づくものである。事実、アンフエ
タミンの無食欲作用は脳ノルアドレナリンの解放
によつて中介されるに対し、フエンフルラミンの
無食欲作用は中枢ノイロン（神経単位）の内因の
セロトニンの解放およびセロトニンの摂取の抑制
に依存するものである（“NUTRTION AND
DRUG INTERRELATION”1978、Academlc
Press，21〜82）。 しかし、フエンフルラミンを無食欲誘発投与量
に近い量で投与した場合、脳のセロトニンの割合
を著るしく減少させ（Areh.Intern.
Pharmacodyn.Ther.1967，170，276）、セロトニ
ンの持続的欠乏は潜在的神経中毒の微候と考えら
れている（Life Scl.1972，Part Ｉ，11，83）。 本発明は下記構造式、 （但し、Ｒは非置換又は炭素数１〜４のアルキ
ル基置換ピリジル、ピリジル１−オキシド又はナ
フチル基；Alkは炭素原子数２〜４の直鎖又は分
岐状アルキレン基）で示される４−（３−トリフ
ルオロメチルフエニル）−１，２，３，６−テト
ラヒドロピリジン又はその薬理的許容酸付加塩か
らなる化合物が無食欲活性が大きく、毒性も著る
しく小さいことを見出したことに基づくものであ
る。この構造式（）およびその塩は生化学的に
アンフエタミンおよびフエンフルラミンと異な
る。なぜならば、これらの物質は中枢神経系統の
興奮を生じさせず、ノイロンセロトニンの解放も
生じさせないからである。特に、上記構造式
（）の化合物はセロトニンの後シナプシス受容
体に対して親和性が大きく、セロトニン欠乏によ
る副作用を生ずることなく無食欲活性を呈する。 したがつて、本発明の目的は上記構造式（）
の化合物およびその薬理的に許容し得る酸付加塩
ならびにその製造法を提供することである。 この薬理的に許容し得る酸付加塩としては鉱酸
又は有機酸から得られる非毒性の塩、たとえば塩
素酸化物、臭素酸化物、くえん酸塩、酒石酸塩、
こはく酸塩、フマレート、マレート、４，4′−メ
チレン−ビス−（３−ヒドロキシ−２−ナフトエ
ート、２−ナフタレンスルホネート、メタンスル
ホネート、ｐ−トルエンスルホネート等である。 この発明の方法は下記構造式、 からなる４−（３−トリフルオロメチルフエニル）
−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを一般
式Ｘ−Ｒ（但しＲは非置換又は炭素数１〜４のア
ルキル基置換ピリジル、ピリジル１−オキシド又
はナフチル基；Ｘは炭素数２〜４のクロロ−、ブ
ロモ−、ヨードアルキル基又は求電子性基を結合
したC2−C4アルキル基、又はＲが置換ナフチル
基以外の場合は非置換又は１ないし２メチル基置
換、又はエチル基置換ビニル基）と、有機溶媒中
で、温度20〜200℃で反応させることを特徴とす
るものである。 この出発物質４−（３−トリフルオロメチルフ
エニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジ
ンは周知である。 この場合、好ましい有機溶媒としては炭素原子
数１〜６の脂肪族アルコール、たとえばメタノー
ル、エタノール、ｎ−ブタノールのほか、ヘキサ
ン、シメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、スルホラン、アセトニトリル、ピリジン等を
使用することができる。 この反応は塩基性縮合剤、例えばトリエチルア
ミンの存在下でおこなうことが、特に反応剤Ｒ−
Ｘがハロゲン誘導体である場合に有利である。 反応温度は温室（約20℃）ないし200℃でおこ
ない、それによつて反応時間も異なつてくる。た
とえば100〜150℃の温度で４〜５時間の反応で反
応は終了し、得られる生成物を通常の手段により
分離し、必要に応じて有機溶媒、たとえばアルコ
ール、（好ましくはエタノール、イソプパノー
ル）、エーテルたとえば１，２−ジメトキシエタ
ン、エチルアセテート、又は炭化水素、たとえば
ヘキサン中で単純な塩化により塩に変換される。 本発明の他の態様は上記構造式（）でAlkが
直鎖のもの、すなわち、 （但し、Ｒは前記同様、ｎは整数２，３および
４のなかの１つを表わす）の製造法を提供するも
のであつて、下記構造式、 （但し、Ｒは上記と同様であつて、ｎは整数
２，３および４のなかの１つを表わす）を水素化
アルミニウム又はリチウムおよび水素化アルミニ
ウムの錯体により不活性有機溶媒中で０℃ないし
該有機溶媒の沸点の温度下で還元し、又はこの還
元で得られた生成物を薬理的に許容し得る酸付加
塩に変換させることを特徴とする方法を提供する
ものである。 この場合、還元は水素化アルミニウム、又はリ
チウム、水素化アルミニウム錯体、たとえば
LiAlH4、LiAlH（OCH3）3等を還元剤として用い
公知の方法でおこなわれる。この還元は通常、不
活性溶媒、たとえばエーテル、すなわちシエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
１，２−ジメトキシエタン中でおこなわれる。 この出発物質の還元は好ましくはジエチルエ
ーテル中および不活性雰囲気下で温度20〜30℃
で、リチウムと水素化アルミニウムの等モルを用
いて（LiAlH4）おこなわれる。これにより１時
間で還元は終了し、構造式の化合物が通常の手
段により遊離の塩基又は塩の形で分離することが
できる。 この遊離の塩基は有機溶媒、例えばアルコー
ル、好ましくはエタノール、イソプロパノール、
エーテル、たとえば１，２−ジメトキシエタン、
酢酸エチル、ヘキサン等の有機溶媒中で簡単な塩
化により塩に変換することができる。 構造式の化合物は４−（３−トリフルオロメ
チルフエニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ
ピリジン（構造式）を、下記構造式、 Ｒ−（CH2）o-1−COOH （） （Ｒおよびｎは前記同様） のカルボン酸誘導体と有機溶媒中で温度−10℃な
いし該溶媒の沸点以下で反応させて得られる。 活性化された遊離酸、無水物、混合無水物、活
性エステル又は酸ハロゲン化物、好ましくは塩化
物を好ましくは官能誘導体として用いることがで
きる。この活性エステルのうち、ｐ−ニトロフエ
ニルエステルは特に好ましいが、メトキシフエニ
ル、トリチル、ベンズヒドリルエステルも同様に
好ましい。 反応温度は−10℃ないし使用溶媒の沸点の範囲
で変化させることができるが、一般には室温、又
は30〜50℃でおこなわれる。又は、発熱反応の場
合は冷媒の存在下で反応をおこなうのが好まし
い。たとえば構造式Ｖの安息香酸の官能性誘導体
として塩化物が用いられた場合である。 反応溶媒としてはメタノールの如きアルコー
ル、塩素化メチレン、ジクロロエタンの如きハロ
ゲン化溶媒が好ましいが、使用される反応剤と相
容し得る有機溶媒、たとえば、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、ヘキサン等の炭化水素を用いる
こともできる。 この反応はプロトン受容体、たとえばアルカリ
性炭酸塩、第三アミンの存在下でおこなうこと
も、反応時に塩酸等の酸が形成される場合には、
可能である。しかし、このプロトン受容体の存在
は最終生成物を得るために必須のものではない。 反応の終りに得られる生成物は一般に油状であ
り、これを通常の手段により分離することもでき
るが、その粗製の状態で水素化物で還元してもよ
い。 本発明の４−（３−トリフルオロメチルフエニ
ル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンお
よびその塩は著るしく、かつ選択性の無食欲活性
を示し、アンフエタミンの如き副作用がない。こ
の選択的無食欲作用は鎮静又は興奮作用のないこ
と運動性の抑制などの点から明らかである。 実験において、無食欲作用はラツトの食物摂取
により判定された。体重200gのメスラツトを用
い、これらを４時間に亘り、飲食するように10日
間訓練し、これを８日目に選択した。10日のの
ち、ラツトを“比較グループ”と複数の“処理グ
ループ”に分けた。この処理は腹腔内又は口経投
与を30分又は１時それぞれ食物付与前におこな
い、最初の１時間で摂取する食物の量を測定し
た。 表は本発明の７種の代表例の化合物を用いた
結果を示している。ここで、急性中毒はラツト中
のLD50として、経口又は腹腔内投与について表
わされている(A)； 無食欲活性は食物の50％の摂取を抑制する口経
又は腹腔内投与について表わされている。
（ID50，Ｂ）； 急性中毒と無食欲活性の比は急性中毒に関係す
る治療係数として表わされている（Ａ／Ｂ）； この実験と下記の代表的化合物が用いられた。 １−｛２−（２−ピリジル）エチル｝−４−（３−
トリフルオロメチルフエニル）−１，２，３，６
−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド（実施例
１）、 １−｛２−（３−ピリジル）エチル｝−４−（３−
トリフルオロメチルフエニル）−１，２，３，６
−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド（実施例
２）、 １−｛２−（４−ピリジル）エチル｝−４−（３−
トリフルオロメチルフエニル）−１，２，３，６
−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド（実施例
３）、 １−｛２−（６−メチル−２−ピリジル）−４−
（３−トリフルオロメチルフエニル）−エチル｝−
１，２，３，６−テトラヒドロピリジンヒドロク
ロリド（実施例４）、 ４−｛２−｛４−（３−トリフルオロメチルフエ
ニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−
１−イル｝エチル｝ピリジン１−オキシドヒドロ
クロリド（実施例５）、 １−｛２−（１−ナフチル）エチル｝−４−（３−
トリフルオロメチルフエニル）−１，２，３，６
−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド（実施例
６） １−｛２−（２−ナフチル）エチル｝−４−（３−
トリフルオロメチルフエニル）−１，２，３，６
−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド（実施例
７）。
【表】
この表から、本発明の化合物は無食欲活性が大
きく、毒性が小さいことが明らかであろう。ま
た、ある化合物の場合は参照の化合物より治療係
数が優れていることが分る。 生化学的見地からすると、本発明の４−（３−
トリフルオロメチルフエニル）−１，２，３，６
−テトラヒドロピリジンおよびその塩は作用機構
において、フエンフルラミンおよびその誘導体と
は異なる。すなわち、本発明の化合物はセロトニ
ンの後シナプシス受容体に対する親和性が非常に
良く、前シナプシス機構、たとえばセロトニン解
放（フエンフラミンの如き）についての作用が非
常に弱い。すなわち、本発明の化合物は無食欲活
性が非常に大きく、副作用が少ない。 特に、本発明の化合物は中枢レベルにおいてセロ
トニンの欠乏を誘発することがない。したがつ
て、本発明の化合物を長期に使用しても中枢レベ
ルに副作用を誘発するおそれもない。 表はセロトニンの脳内比を参照例と比較して
示している。この判定はBr.J.Pharmacol.1970，
39，653（Curzon and Green）に従い、投与２時
間後におこなわれた。参照例としてはフエンフル
ラミンを用いた。
きく、毒性が小さいことが明らかであろう。ま
た、ある化合物の場合は参照の化合物より治療係
数が優れていることが分る。 生化学的見地からすると、本発明の４−（３−
トリフルオロメチルフエニル）−１，２，３，６
−テトラヒドロピリジンおよびその塩は作用機構
において、フエンフルラミンおよびその誘導体と
は異なる。すなわち、本発明の化合物はセロトニ
ンの後シナプシス受容体に対する親和性が非常に
良く、前シナプシス機構、たとえばセロトニン解
放（フエンフラミンの如き）についての作用が非
常に弱い。すなわち、本発明の化合物は無食欲活
性が非常に大きく、副作用が少ない。 特に、本発明の化合物は中枢レベルにおいてセロ
トニンの欠乏を誘発することがない。したがつ
て、本発明の化合物を長期に使用しても中枢レベ
ルに副作用を誘発するおそれもない。 表はセロトニンの脳内比を参照例と比較して
示している。この判定はBr.J.Pharmacol.1970，
39，653（Curzon and Green）に従い、投与２時
間後におこなわれた。参照例としてはフエンフル
ラミンを用いた。
【表】
この表から、本発明の化合物は無食欲性
ID50より多い投与量でもセロトニンの脳内比が
減少しないが、フエンフルラミンの場合は脳セロ
トニンの著しい減少が見られる。 本発明の化合物の後シナプシスセロトニン受容
体に対する親和性はMolec.Pharmacol.1979，16，
687（Peroutka et Snyderの方法によつて判定し
た。すなわち、ラツトの皮質膜に本発明の化合物
の存在下で一定濃度の3H−セロトニンを培養す
る方法である。 表は本発明の５種の化合物がセロトニン受容
体（IC50）への結合の50％抑制を与えるモル濃
度、すなわち、これら化合物が3H−セロトニン
のその受容体への結合を仲介する能力を測定した
ものである。フエンフラミンは参照化合物として
使用されている。
ID50より多い投与量でもセロトニンの脳内比が
減少しないが、フエンフルラミンの場合は脳セロ
トニンの著しい減少が見られる。 本発明の化合物の後シナプシスセロトニン受容
体に対する親和性はMolec.Pharmacol.1979，16，
687（Peroutka et Snyderの方法によつて判定し
た。すなわち、ラツトの皮質膜に本発明の化合物
の存在下で一定濃度の3H−セロトニンを培養す
る方法である。 表は本発明の５種の化合物がセロトニン受容
体（IC50）への結合の50％抑制を与えるモル濃
度、すなわち、これら化合物が3H−セロトニン
のその受容体への結合を仲介する能力を測定した
ものである。フエンフラミンは参照化合物として
使用されている。
【表】
表から本発明の化合物が後シナプシスセロト
ミン受容体への親和力が非常に大きく、これに対
し、参照化合物は可成り弱いことがある。 構造式の化合物は毒性が弱く薬剤として有用
である。 したがつて、本発明の他の目的は有効成分とし
て、４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−
１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（構造式
（））およびその薬理的に許容し得る酸付加塩を
含む薬剤を提供することである。 本発明の薬剤は口経、舌下、皮下、筋肉内、静
脈内、経皮的又は直腸投与により、通常の薬用担
体との混合物で所定の投与単位で動物又はヒトに
施し、肥満症の治療に役立てることができる。 この投与単位はタブレツト、カプセル、粉体、
粒体、溶液、懸濁物等の形で口径用にして、ある
いは舌下用、皮下用、直腸用等として適当な投与
単位を形成することができる。 所望の無食欲効果を得るためには１日当り体重
１Kg当り0.1〜100mgの間でその有効成分を変化さ
せることができよう。各投与単位は有効成分を１
〜500mg含むようにして、薬剤担体との混合物と
して形成し得る。この投与単位は１日、１〜４回
に分けて与えることができよう。 この薬理組成物を錠剤として用いるときは、こ
の有効成分を、ゼラチン、でん粉、ラクトース、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴ
ム等と混合して用いることもでき、この錠剤にシ
ヨ糖等でコーテイングし、又はその活性が遅効的
となり、所定の量の活性成分を連続的に解放させ
るようにしてもよい。 又、カプセルは有効成分を希釈剤とともに混合
し、この混合物を軟質又は硬質のカプセル中に注
ぐことによつて得られる。 シロツプ又はエリキシール剤の形にするときは
甘味料、メチルパラベン、プロピルパラベン等の
防腐剤、芳香料、着色剤等を添加することもでき
よう。 水分散性粉体又は粒体として、分散剤、濡れ改
良剤、ポリビニルピロリドンの如き懸濁剤、甘味
料、芳香料等を含めることもできる。 直腸投与のために、腸内温度で溶ける結合剤た
とえばココアバター、ポリエチレングリコールを
用いて坐薬をつくることもできる。 避腸投与のため、水性懸濁液、等張性塩溶液又
は滅菌注射液等で、分散剤又は濡れ改良剤たとえ
ばプロピレングリコール又はブチレングリコール
等を含むものを用いることもできる。 有効成分は担体、添加剤等とともにマイクロカ
プセル化してもよい。 本発明の化合物はその他の活性成分、たとえば
精神安定剤、抗うつ病剤、脂肪血又は糖尿抑制剤
等の肥満病の治療に有益な薬剤を添加して用いる
こともできる。 実施例 １ ４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１，
２，３，６−テトラヒドロピリジン7.2g、トリエ
チルアミン6.4g、２−（２−クロロエチル）ピリ
ジヒドロクロリド5.63gをエタノール50ml中に添
加した混合物を還流下で24時間加熱したのち、こ
れを濃縮、乾燥させた。この残渣をジエチルエー
テル300mlで取り上げ、ろ過し、溶液を50mlの水
で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。
次に塩化水のイソプロパノール溶液を用いて酸性
化し、析出物7gを得た。これをエタノール150ml
から結晶させ、１−｛２−（２−ピリジル）エチ
ル｝−４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−
１，２，３，６−テトラヒドロピリジンヒドロク
ロリド5gを得た。その融点は206〜208℃であつ
た。 実施例 ２ (a) ｐ−ニトロフエニル３−ピリジル−アセテー
ト1.3g、４−（３−トリフルオロメチルフエニ
ル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
10gをエタノール150ml中に懸濁させたものを
室温で１時間攪拌したのち、これを減圧下で濃
縮した。この残渣をジエチルエーテル中に溶か
し、その溶液を水で洗つたのち、水酸化ナトリ
ウム、さらに水で洗浄し、硫酸ナトリウム無水
物上で乾燥させ、濃縮した。その結果、１−
（３−ピリジルアセチル）−４−（３−トリフル
オロメチルフエニル）−１，２，３，６−テト
ラヒドロピリジン（8g）を油状物として得た。
これをのちの反応に用いた。 (b) リチウムおよび水素化アルミニウム1.7gを無
水ジエチルエーテル30mlに懸濁させたものに、
１−（３−ピリジルアセチル）−４−（３−トリ
フルオロメチルフエニル）−１，２，３，６−
テトラヒドロピリジン8gの懸濁液を滴下した。
温度を25℃以下に保ちながら反応混合物を１時
間攪拌し、水を徐々に添加した。これをろ過し
たのち、その有機溶液をイソプロパノール中の
塩化水素飽和溶液で酸性化した。その結果、得
られた析出物（７ｇ）をイソプロパノール：エ
タノール＝14：１の混合溶液から析出させ、１
−｛２−（３−ピリジル）−エチル｝−４−（３−
トリフルオロメチルフエニル）−１，２，３，
６−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド5g
を得た。その融点は217〜219℃であつた。 実施例 ３ ４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１，
２，３，６−テトラヒドロピリジン7.2g、４−ビ
ニルピリジン3.2g、酢酸0.5mlおよび95％エタノ
ール50mlの混合物を還流下で６時間加熱し、つい
で濃縮、乾燥させた。この残渣をアセトン100ml
中に溶解させ、木炭上でろ過させた。この溶液を
イソプロパノール中の塩化水素で酸性化し、１−
｛２−（４−ピリジル）エチル｝−４−（３−トリフ
ルオロメチルフエニル）−１，２，３，６−テト
ラヒドロピリジンヒドロクロリド6gを得た。こ
れをイソプロパノールから結晶化させ、精製物
5.5gを得た。そのものの融点は240〜245℃であつ
た。 実施例 ４ 実施例１と同様にして、４−（３−トリフルオ
ロメチルフエニル）−１，２，３，６−テトラヒ
ドロピリジン5.7gをエタノール60ml中のトリエチ
ルアミン7.5mlの存在下で２−（２−クロロエチ
ル）−６−メチルピリジンヒドロクロリド5.2ｇと
還流下で18時間反応させ、１−｛２−（６−メチル
−２−ピリジル）エチル｝−４−（３−トリフルオ
ロメチルフエニル）−１，２，３，６−テトラヒ
ドロピリジンヒドロクロリド3.5gを得た。そのも
のの融点は207〜210℃であつた。 実施例 ５ 実施例３と同様にして、４−（３−トリフルオ
ロメチルフエニル）−１，２，３，６−テトラヒ
ドロピリジン15.7ｇを４−ビニルピリジン１−オ
キシド（ｎ−ペンチルアルコール25ml中に溶解し
たもの）2.5gと還流下で24時間反応させ、４−
｛２−｛４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−
１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イ
ル｝エチル｝ピリジン１−オキシドヒドロクロリ
ド3.5ｇを得た。その融点は158〜160℃であつた。 実施例 ６ (a) ４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−
１，２，３，６−テトラヒドロピリジン7.5g、
トリエチルアミン4.6ml（塩化メチレン40ml）
の溶液に１−ナフチルアセチルクロリド6.75g
（メチレンクロリド30ml溶液）を０℃で滴下し、
その混合物を攪拌下で０℃で２時間反応させ、
ついで水を加えた。その有機相を分離し、多数
回水洗し、減圧下で濃縮して粗製品11gを得
た。これを95％エタノールから結晶化させ、１
−（１−ナフチルアセチル）４−（３−トリフル
オロメチルフエニル）−１，２，３，６−テト
ラヒドロピリジン（融点137−140℃）8gを得
た。 (b) リチウムおよび水素化アルミニウム1.2g、無
水ジエチルエーテル30mlからなる混合物に、無
水ジエチルエーテル100mlに１−（１−ナフチル
アセチル）−４−（３−トリフルオロメチルフエ
ニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジ
ン7.5gを懸濁させたものを25−30℃で滴下し
た。その混合物を室温で２時間攪拌し、過剰の
リチウムおよび水素化アルミニウムを水で消失
させ、水相を除去した。エーテル相を水洗し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃
縮させた。この残渣をイソプロパノールで取り
上げその溶液を塩化水素のイソプロパノール溶
液で処理し、析出物を純エタノールから３回結
晶化させた。その結果、１−｛２−（１−ナフチ
ル）−エチル｝−４−（３−トリフルオロメチル
フエニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピ
リジンヒドロクロリド（融点238〜240℃）3.5g
を得た。 実施例 ７ (a) 実施例６(a)と同様にして、４−（３−トリフ
ルオロメチルフエニル）−１，２，３，６−テ
トラヒドロピリジン7gを２−ナフチルアセチ
ルクロリド6.15gと、メチレンクロリド中のト
リエチルアミン4.15gの存在下で反応させ、１
−（２−ナフチルアセチル）−４−（３−トリフ
ルオロメチルフエニル）−１，２，３，６−テ
トラヒドロピリジン（融点125−130℃）9gを
得た。 (b) 実施例６(b)と同様にして、上記生成物をリチ
ウムおよび水素化アルミニウム1.5gで還元し、
１−｛２−（ナフチル）エチル｝−４−（３−トリ
フルオロメチルフエニル）−１，２，３，６−
テトラヒドロピリジンヒドロクロリド（融点
255−260℃）5.5gを得た。 実施例 ８ 実施例１と同様にして４−（３−トリフルオロ
メチルフエニル）−１，２，３，６−テトラヒド
ロピリジンと、４−（２−クロロエチル）ピリジ
ン、４−（３−クロロプロピル）ピリジン、４−
（４−クロロブチル）ピリジン、２−（２−クロロ
−１−メチルエチル）ピリジン、２−（２−クロ
ロ−２−メチルエチル）ピリジン、４−（３−ク
ロロプロピル）−ピリジン１−オキシドおよび４
−（４−クロロブチル）ピリジン１−オキシドと
それぞれ反応させ、その結果、下記化合物を得
た。 １−｛２−（４−ピリジル）エチル｝−４−（３−
トリフルオロメチルフエニル）−１，２，３，６
−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド； １−｛３−（４−ピリジル）プロピル｝−４−（３
−トリフルオロメチルフエニル）−１，２，３，
６−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド； １−｛４−（４−ピリジル）ブチル｝−４−（３−
トリフルオロメチルフエニル）−１，２，３，６
−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド； １−｛２−（ピリジル）プロピル｝−４−（３−ト
リフルオロメチルフエニル）−１，２，３，６−
テトラヒドロピリジンヒドロクロリド； １−｛１−メチル−２−（２−ピリジル）エチ
ル｝−４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−
１，２，３，６−テトラヒドロピリジンヒドロク
ロリド； ４−｛３−｛４−（３トリフルオロメチルフエニ
ル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１
−イル｝プロピル｝ピリジン１−オキシドヒドロ
クロリド； ４−｛４−｛４−（３−トリフルオロメチルフエ
ニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−
１−イル｝ブチル｝ピリジン１−オキシドヒドロ
クロリド。 同様にして４−（３トリフルオロメチルフエニ
ル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを
１−（２−クロロエチル）ナフタレン、１−（３−
クロロプロピル）ナフタレン、１−（４−クロロ
ブチル）ナフタレン、２−（３−クロロプロピル）
−ナフタレン、２−（４−クロロブチル）ナフタ
レンおよび２−（２−クロロプロピル）ナフタレ
ンとそれぞれ反応させて下記化合物を得た。 １−｛２−（１−ナフチル）エチル｝−４−（３−
トリフルオロメチルフエニル）−１，２，３，６
−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド； １−｛３−（１−ナフチル）プロピル｝−４−（３
−トリフルオロメチルフエニル）−１，２，３，
６−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド； １−｛４−（１−ナフチル）ブチル｝−４−（３−
トリフルオロメチルフエニル）−１，２，３，６
−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド； １−｛２−（２−ナフチル）エチル｝−４−（３−
トリフルオロメチルフエニル）−１，２，３，６
−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド； １−｛３−（２−ナフチル）プロピル｝−４−（３
−トリフルオロメチルフエニル）−１，２，３，
６−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド； １−｛４−（２−ナフチル）ブチル｝−４−（３−
トリフルオロメチルフエニル）−１，２，３，６
−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド； １−｛１−メチル−２−ナフチル）エチル｝−４
−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド。 実施例 ９ 実施例６(a)と同様にして、４−（３−トリフル
オロメチルフエニル）−１，２，３，６−テトラ
ヒドロピリジンを、２−ピリジルアセチルクロリ
ド、３−（２−ピリジル）−プロピオニルクロリ
ド、１−ナフチルアセチルクロリド、２−（１−
ナフチル）プロピオニルクロリド、２−ナフチル
アセチルクロリドおよび２−（２−ナフチル）プ
ロピオニルクロリドとメチレンクロリド中でそれ
ぞれ反応させ、下記化合物を得た。 １−（２−ピリジルアセチル）−４−（３−トリ
フルオロメチルフエニル）−１，２，３，６−テ
トラヒドロピリジン； １−｛３−（２−ピリジル）プロピオニル｝−４
−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジン； １−（１−ナフチルアセチル）−４−（３−トリ
フルオロメチルフエニル）−１，２，３，６−テ
トラヒドロピリジン； １−｛３−（１−ナフチル）プロピオニル｝−４
−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジン； １−（２−ナフチルアセチル）−４−（３−トリ
フルオロメチルフエニル）−１，２，３，６−テ
トラヒドロピリジンおよび １−｛３−（２−ナフチル）プロピオニル｝−４
−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジン。 (b) 実施例６(b)と同様にして上記に得られた生成
物をリチウムおよび水素化アルミニウムを用い
て還元させた。 その結果下記化合物を得た。 １−｛２−（２−ピリジル）エチル｝−４−（３
−トリフルオロメチルフエニル）−１，２，３，
６−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド； １−｛３−（２−ピリジル）プロピル｝−４−
（３−トリフルオロメチルフエニル）−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジンヒドロクロリ
ド； １−｛２−（１−ナフチル）エチル｝−４−（３
−トリフルオロメチルフエニル）−１，２，３，
６−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド； １−｛３−（１−ナフチル）プロピル｝−４−
（３−トリフルオロメチルフエニル）−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジンヒドロクロリ
ド； １−｛２−（２−ナフチル）エチル｝−４−（３
−トリフルオロメチルフエニル）−１，２，３，
６−テトラヒドロピリジンヒドロクロリドおよ
び １−｛３−（２−ナフチル）プロピル｝−４−
（３−トリフルオロメチルフエニル）−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジンヒドロクロリ
ド。 実施例 10 実施例１〜９の製品を含む下記組成のものを攪
拌混合し、ついで硬質ゼラチンカプセルに導入し
てカプセルを得た。 活性物質 15mg ラクトース 120mg マグネシウムステアレート ５mg 実施例 11 実施例１〜９の製品を粒径0.4mm以下に粉砕し、
これを下記の成分とともに混合、加圧して錠剤を
得た。 活性物質 20mg ラクトース 100mg 微結晶化セルロース 30mg 乾燥トウモロコシでん粉 40mg マグネシウムステアレート ５mg なお、同様にして、活性物質40mgを含む錠剤を
得た。 実施例 12 実施例11と同様にして、下記組成の錠剤を得
た。 活性物質 50mg ラクトース 95mg トウモロコシでん粉 100mg タルク 4.5mg マグネシウムステアレート 0.5mg 実施例 13 下記組成の坐薬を得た。 活性物質 50mg ラクトース 250mg 坐薬を1.7gにするための錬剤 すなわち、活性物質をラクトースと混合し、こ
の混合物を溶融錬剤中に懸濁させ、ついで、これ
を冷却型に注入し、1.7gの坐薬を得た。
ミン受容体への親和力が非常に大きく、これに対
し、参照化合物は可成り弱いことがある。 構造式の化合物は毒性が弱く薬剤として有用
である。 したがつて、本発明の他の目的は有効成分とし
て、４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−
１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（構造式
（））およびその薬理的に許容し得る酸付加塩を
含む薬剤を提供することである。 本発明の薬剤は口経、舌下、皮下、筋肉内、静
脈内、経皮的又は直腸投与により、通常の薬用担
体との混合物で所定の投与単位で動物又はヒトに
施し、肥満症の治療に役立てることができる。 この投与単位はタブレツト、カプセル、粉体、
粒体、溶液、懸濁物等の形で口径用にして、ある
いは舌下用、皮下用、直腸用等として適当な投与
単位を形成することができる。 所望の無食欲効果を得るためには１日当り体重
１Kg当り0.1〜100mgの間でその有効成分を変化さ
せることができよう。各投与単位は有効成分を１
〜500mg含むようにして、薬剤担体との混合物と
して形成し得る。この投与単位は１日、１〜４回
に分けて与えることができよう。 この薬理組成物を錠剤として用いるときは、こ
の有効成分を、ゼラチン、でん粉、ラクトース、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴ
ム等と混合して用いることもでき、この錠剤にシ
ヨ糖等でコーテイングし、又はその活性が遅効的
となり、所定の量の活性成分を連続的に解放させ
るようにしてもよい。 又、カプセルは有効成分を希釈剤とともに混合
し、この混合物を軟質又は硬質のカプセル中に注
ぐことによつて得られる。 シロツプ又はエリキシール剤の形にするときは
甘味料、メチルパラベン、プロピルパラベン等の
防腐剤、芳香料、着色剤等を添加することもでき
よう。 水分散性粉体又は粒体として、分散剤、濡れ改
良剤、ポリビニルピロリドンの如き懸濁剤、甘味
料、芳香料等を含めることもできる。 直腸投与のために、腸内温度で溶ける結合剤た
とえばココアバター、ポリエチレングリコールを
用いて坐薬をつくることもできる。 避腸投与のため、水性懸濁液、等張性塩溶液又
は滅菌注射液等で、分散剤又は濡れ改良剤たとえ
ばプロピレングリコール又はブチレングリコール
等を含むものを用いることもできる。 有効成分は担体、添加剤等とともにマイクロカ
プセル化してもよい。 本発明の化合物はその他の活性成分、たとえば
精神安定剤、抗うつ病剤、脂肪血又は糖尿抑制剤
等の肥満病の治療に有益な薬剤を添加して用いる
こともできる。 実施例 １ ４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１，
２，３，６−テトラヒドロピリジン7.2g、トリエ
チルアミン6.4g、２−（２−クロロエチル）ピリ
ジヒドロクロリド5.63gをエタノール50ml中に添
加した混合物を還流下で24時間加熱したのち、こ
れを濃縮、乾燥させた。この残渣をジエチルエー
テル300mlで取り上げ、ろ過し、溶液を50mlの水
で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。
次に塩化水のイソプロパノール溶液を用いて酸性
化し、析出物7gを得た。これをエタノール150ml
から結晶させ、１−｛２−（２−ピリジル）エチ
ル｝−４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−
１，２，３，６−テトラヒドロピリジンヒドロク
ロリド5gを得た。その融点は206〜208℃であつ
た。 実施例 ２ (a) ｐ−ニトロフエニル３−ピリジル−アセテー
ト1.3g、４−（３−トリフルオロメチルフエニ
ル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
10gをエタノール150ml中に懸濁させたものを
室温で１時間攪拌したのち、これを減圧下で濃
縮した。この残渣をジエチルエーテル中に溶か
し、その溶液を水で洗つたのち、水酸化ナトリ
ウム、さらに水で洗浄し、硫酸ナトリウム無水
物上で乾燥させ、濃縮した。その結果、１−
（３−ピリジルアセチル）−４−（３−トリフル
オロメチルフエニル）−１，２，３，６−テト
ラヒドロピリジン（8g）を油状物として得た。
これをのちの反応に用いた。 (b) リチウムおよび水素化アルミニウム1.7gを無
水ジエチルエーテル30mlに懸濁させたものに、
１−（３−ピリジルアセチル）−４−（３−トリ
フルオロメチルフエニル）−１，２，３，６−
テトラヒドロピリジン8gの懸濁液を滴下した。
温度を25℃以下に保ちながら反応混合物を１時
間攪拌し、水を徐々に添加した。これをろ過し
たのち、その有機溶液をイソプロパノール中の
塩化水素飽和溶液で酸性化した。その結果、得
られた析出物（７ｇ）をイソプロパノール：エ
タノール＝14：１の混合溶液から析出させ、１
−｛２−（３−ピリジル）−エチル｝−４−（３−
トリフルオロメチルフエニル）−１，２，３，
６−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド5g
を得た。その融点は217〜219℃であつた。 実施例 ３ ４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１，
２，３，６−テトラヒドロピリジン7.2g、４−ビ
ニルピリジン3.2g、酢酸0.5mlおよび95％エタノ
ール50mlの混合物を還流下で６時間加熱し、つい
で濃縮、乾燥させた。この残渣をアセトン100ml
中に溶解させ、木炭上でろ過させた。この溶液を
イソプロパノール中の塩化水素で酸性化し、１−
｛２−（４−ピリジル）エチル｝−４−（３−トリフ
ルオロメチルフエニル）−１，２，３，６−テト
ラヒドロピリジンヒドロクロリド6gを得た。こ
れをイソプロパノールから結晶化させ、精製物
5.5gを得た。そのものの融点は240〜245℃であつ
た。 実施例 ４ 実施例１と同様にして、４−（３−トリフルオ
ロメチルフエニル）−１，２，３，６−テトラヒ
ドロピリジン5.7gをエタノール60ml中のトリエチ
ルアミン7.5mlの存在下で２−（２−クロロエチ
ル）−６−メチルピリジンヒドロクロリド5.2ｇと
還流下で18時間反応させ、１−｛２−（６−メチル
−２−ピリジル）エチル｝−４−（３−トリフルオ
ロメチルフエニル）−１，２，３，６−テトラヒ
ドロピリジンヒドロクロリド3.5gを得た。そのも
のの融点は207〜210℃であつた。 実施例 ５ 実施例３と同様にして、４−（３−トリフルオ
ロメチルフエニル）−１，２，３，６−テトラヒ
ドロピリジン15.7ｇを４−ビニルピリジン１−オ
キシド（ｎ−ペンチルアルコール25ml中に溶解し
たもの）2.5gと還流下で24時間反応させ、４−
｛２−｛４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−
１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イ
ル｝エチル｝ピリジン１−オキシドヒドロクロリ
ド3.5ｇを得た。その融点は158〜160℃であつた。 実施例 ６ (a) ４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−
１，２，３，６−テトラヒドロピリジン7.5g、
トリエチルアミン4.6ml（塩化メチレン40ml）
の溶液に１−ナフチルアセチルクロリド6.75g
（メチレンクロリド30ml溶液）を０℃で滴下し、
その混合物を攪拌下で０℃で２時間反応させ、
ついで水を加えた。その有機相を分離し、多数
回水洗し、減圧下で濃縮して粗製品11gを得
た。これを95％エタノールから結晶化させ、１
−（１−ナフチルアセチル）４−（３−トリフル
オロメチルフエニル）−１，２，３，６−テト
ラヒドロピリジン（融点137−140℃）8gを得
た。 (b) リチウムおよび水素化アルミニウム1.2g、無
水ジエチルエーテル30mlからなる混合物に、無
水ジエチルエーテル100mlに１−（１−ナフチル
アセチル）−４−（３−トリフルオロメチルフエ
ニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジ
ン7.5gを懸濁させたものを25−30℃で滴下し
た。その混合物を室温で２時間攪拌し、過剰の
リチウムおよび水素化アルミニウムを水で消失
させ、水相を除去した。エーテル相を水洗し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃
縮させた。この残渣をイソプロパノールで取り
上げその溶液を塩化水素のイソプロパノール溶
液で処理し、析出物を純エタノールから３回結
晶化させた。その結果、１−｛２−（１−ナフチ
ル）−エチル｝−４−（３−トリフルオロメチル
フエニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピ
リジンヒドロクロリド（融点238〜240℃）3.5g
を得た。 実施例 ７ (a) 実施例６(a)と同様にして、４−（３−トリフ
ルオロメチルフエニル）−１，２，３，６−テ
トラヒドロピリジン7gを２−ナフチルアセチ
ルクロリド6.15gと、メチレンクロリド中のト
リエチルアミン4.15gの存在下で反応させ、１
−（２−ナフチルアセチル）−４−（３−トリフ
ルオロメチルフエニル）−１，２，３，６−テ
トラヒドロピリジン（融点125−130℃）9gを
得た。 (b) 実施例６(b)と同様にして、上記生成物をリチ
ウムおよび水素化アルミニウム1.5gで還元し、
１−｛２−（ナフチル）エチル｝−４−（３−トリ
フルオロメチルフエニル）−１，２，３，６−
テトラヒドロピリジンヒドロクロリド（融点
255−260℃）5.5gを得た。 実施例 ８ 実施例１と同様にして４−（３−トリフルオロ
メチルフエニル）−１，２，３，６−テトラヒド
ロピリジンと、４−（２−クロロエチル）ピリジ
ン、４−（３−クロロプロピル）ピリジン、４−
（４−クロロブチル）ピリジン、２−（２−クロロ
−１−メチルエチル）ピリジン、２−（２−クロ
ロ−２−メチルエチル）ピリジン、４−（３−ク
ロロプロピル）−ピリジン１−オキシドおよび４
−（４−クロロブチル）ピリジン１−オキシドと
それぞれ反応させ、その結果、下記化合物を得
た。 １−｛２−（４−ピリジル）エチル｝−４−（３−
トリフルオロメチルフエニル）−１，２，３，６
−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド； １−｛３−（４−ピリジル）プロピル｝−４−（３
−トリフルオロメチルフエニル）−１，２，３，
６−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド； １−｛４−（４−ピリジル）ブチル｝−４−（３−
トリフルオロメチルフエニル）−１，２，３，６
−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド； １−｛２−（ピリジル）プロピル｝−４−（３−ト
リフルオロメチルフエニル）−１，２，３，６−
テトラヒドロピリジンヒドロクロリド； １−｛１−メチル−２−（２−ピリジル）エチ
ル｝−４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−
１，２，３，６−テトラヒドロピリジンヒドロク
ロリド； ４−｛３−｛４−（３トリフルオロメチルフエニ
ル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１
−イル｝プロピル｝ピリジン１−オキシドヒドロ
クロリド； ４−｛４−｛４−（３−トリフルオロメチルフエ
ニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−
１−イル｝ブチル｝ピリジン１−オキシドヒドロ
クロリド。 同様にして４−（３トリフルオロメチルフエニ
ル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを
１−（２−クロロエチル）ナフタレン、１−（３−
クロロプロピル）ナフタレン、１−（４−クロロ
ブチル）ナフタレン、２−（３−クロロプロピル）
−ナフタレン、２−（４−クロロブチル）ナフタ
レンおよび２−（２−クロロプロピル）ナフタレ
ンとそれぞれ反応させて下記化合物を得た。 １−｛２−（１−ナフチル）エチル｝−４−（３−
トリフルオロメチルフエニル）−１，２，３，６
−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド； １−｛３−（１−ナフチル）プロピル｝−４−（３
−トリフルオロメチルフエニル）−１，２，３，
６−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド； １−｛４−（１−ナフチル）ブチル｝−４−（３−
トリフルオロメチルフエニル）−１，２，３，６
−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド； １−｛２−（２−ナフチル）エチル｝−４−（３−
トリフルオロメチルフエニル）−１，２，３，６
−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド； １−｛３−（２−ナフチル）プロピル｝−４−（３
−トリフルオロメチルフエニル）−１，２，３，
６−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド； １−｛４−（２−ナフチル）ブチル｝−４−（３−
トリフルオロメチルフエニル）−１，２，３，６
−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド； １−｛１−メチル−２−ナフチル）エチル｝−４
−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド。 実施例 ９ 実施例６(a)と同様にして、４−（３−トリフル
オロメチルフエニル）−１，２，３，６−テトラ
ヒドロピリジンを、２−ピリジルアセチルクロリ
ド、３−（２−ピリジル）−プロピオニルクロリ
ド、１−ナフチルアセチルクロリド、２−（１−
ナフチル）プロピオニルクロリド、２−ナフチル
アセチルクロリドおよび２−（２−ナフチル）プ
ロピオニルクロリドとメチレンクロリド中でそれ
ぞれ反応させ、下記化合物を得た。 １−（２−ピリジルアセチル）−４−（３−トリ
フルオロメチルフエニル）−１，２，３，６−テ
トラヒドロピリジン； １−｛３−（２−ピリジル）プロピオニル｝−４
−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジン； １−（１−ナフチルアセチル）−４−（３−トリ
フルオロメチルフエニル）−１，２，３，６−テ
トラヒドロピリジン； １−｛３−（１−ナフチル）プロピオニル｝−４
−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジン； １−（２−ナフチルアセチル）−４−（３−トリ
フルオロメチルフエニル）−１，２，３，６−テ
トラヒドロピリジンおよび １−｛３−（２−ナフチル）プロピオニル｝−４
−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジン。 (b) 実施例６(b)と同様にして上記に得られた生成
物をリチウムおよび水素化アルミニウムを用い
て還元させた。 その結果下記化合物を得た。 １−｛２−（２−ピリジル）エチル｝−４−（３
−トリフルオロメチルフエニル）−１，２，３，
６−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド； １−｛３−（２−ピリジル）プロピル｝−４−
（３−トリフルオロメチルフエニル）−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジンヒドロクロリ
ド； １−｛２−（１−ナフチル）エチル｝−４−（３
−トリフルオロメチルフエニル）−１，２，３，
６−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド； １−｛３−（１−ナフチル）プロピル｝−４−
（３−トリフルオロメチルフエニル）−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジンヒドロクロリ
ド； １−｛２−（２−ナフチル）エチル｝−４−（３
−トリフルオロメチルフエニル）−１，２，３，
６−テトラヒドロピリジンヒドロクロリドおよ
び １−｛３−（２−ナフチル）プロピル｝−４−
（３−トリフルオロメチルフエニル）−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジンヒドロクロリ
ド。 実施例 10 実施例１〜９の製品を含む下記組成のものを攪
拌混合し、ついで硬質ゼラチンカプセルに導入し
てカプセルを得た。 活性物質 15mg ラクトース 120mg マグネシウムステアレート ５mg 実施例 11 実施例１〜９の製品を粒径0.4mm以下に粉砕し、
これを下記の成分とともに混合、加圧して錠剤を
得た。 活性物質 20mg ラクトース 100mg 微結晶化セルロース 30mg 乾燥トウモロコシでん粉 40mg マグネシウムステアレート ５mg なお、同様にして、活性物質40mgを含む錠剤を
得た。 実施例 12 実施例11と同様にして、下記組成の錠剤を得
た。 活性物質 50mg ラクトース 95mg トウモロコシでん粉 100mg タルク 4.5mg マグネシウムステアレート 0.5mg 実施例 13 下記組成の坐薬を得た。 活性物質 50mg ラクトース 250mg 坐薬を1.7gにするための錬剤 すなわち、活性物質をラクトースと混合し、こ
の混合物を溶融錬剤中に懸濁させ、ついで、これ
を冷却型に注入し、1.7gの坐薬を得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記構造式、 （但し、Ｒは非置換又は炭素数１〜４のアルキ
ル基置換ピリジル、ピリジル１−オキシド又はナ
フチル基；Alkは炭素原子数２〜４の直鎖又は分
岐状アルキレン基）で示される４−（３−トリフ
ルオロメチルフエニル）−１，２，３，６−テト
ラヒドロピリジン又はその薬理的許容酸付加塩か
らなる化合物。 ２ 該混合物が４−｛２−｛４−（３−トリフルオ
ロメチルフエニル）−１，２，３，６，−テトラヒ
ドロピリド−１−イル｝エチル｝ピリジン１−オ
キシド又はその薬理的許容酸付加塩である特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 該化合物が４−｛２−｛４−（３−トリフルオ
ロメチルフエニル）−１，２，３，６，−テトラヒ
ドロピリド−１−イル）エチル｝ピリジン１−オ
キシドヒドロクロリドである特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 ４ 該化合物が１−｛２−（２−ピリジル）エチ
ル｝−４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−
１，２，３，６−テトラヒドロピリジンヒドロク
ロリドである特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ５ 該化合物が１−｛２−（３−ピリジル）エチ
ル｝−４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−
１，２，３，６−テトラヒドロピリジンヒドロク
ロリドである特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ６ 該化合物が１−｛２−（４−ピリジル）エチ
ル｝−４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−
１，２，３，６−テトラヒドロピリジンヒドロク
ロリドである特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ７ 該化合物が１−｛２−（６−メチル−２−ピリ
ジル）エチル｝−４−（３−トリフルオロメチルフ
エニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジ
ンヒドロクロリドである特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 ８ 該化合物が１−｛２−（１−ナフチル）エチ
ル｝−４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−
１，２，３，６−テトラヒドロピリジンヒドロク
ロリドである特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ９ 該化合物が１−｛２−（２−ナフチル）エチ
ル｝−４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−
１，２，３，６−テトラヒドロピリジンヒドロク
ロリドである特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 １０ 下記構造式、 からなる４−（３−トリフルオロメチルフエニル）
−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを一般
式Ｘ−Alk−Ｒ（但しＲは非置換又は炭素数１〜
４のアルキル基置換ピリジル、ピリジル１−オキ
シド又はナフチル基；Alkは炭素原子数２〜４の
直鎖又は分岐状アルキレン基；Ｘは炭素数２〜４
のクロロ−、ブロモー、ヨードアルキル基又は求
電子性基を結合したC2−C4アルキル基、又はＲ
が置換ナフチル基以外の場合は非置換又は１ない
し２メチル基置換、又はエチル基置換ビニル基）
と、有機溶媒中で、温度20〜200℃で反応させ、
又はこれにより得られた生成物を薬理的に許容し
得る酸付加塩に変換させることを特徴とする下記
構造式、 （但し、Ｒは非置換又は炭素数１〜４のアルキ
ル基置換ピリジル、ピリジル１−オキシド又はナ
フチル基；Alkは炭素原子数２〜４の直鎖又は分
岐状アルキレン基）で示される４−（３−トリフ
ルオロメチルフエニル）−１，２，３，６−テト
ラヒドロピリジン又はその薬理的許容酸付加塩か
らなる化合物の製造方法。 １１ 有機溶媒が炭素原子数１〜６の脂肪族アル
コールである特許請求の範囲１０項の製造方法。 １２ 下記構造式、 （但し、ｎは整数２，３および４のなかの１つ
を表わす）を水素化アルミニウム又はリチウムお
よび水素化アルミニウムの錯体により不活性溶媒
中で０℃ないし該有機溶媒の沸点の温度下で還元
し又はこの還元で得られた生成物を薬理的に許容
し得る酸付加塩に変換させることを特徴とする特
許請求の範囲第１０項記載の４−（３−トリフル
オロメチルフエニル）−１，２，３，６−テトラ
ヒドロピリジン、 （但し、ｎは２，３および４のなかの１つを表
わす）およびその薬理的許容酸付加塩の製造方
法。 １３ 還元剤がLiAlH4である特許請求の範囲１
２項記載の製造方法。 １４ 下記構造式、４−（３−トリフルオロメチ
ルフエニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピ
リジンおよびこれらの薬理的許容酸付加塩を製造
するための方法であつて、 （但し、Ｒは非置換又はC1−C4アルキル基置
換ピリジル、ピリジル−１−オキシド又はナフチ
ル基であり、ｎは２，３或いは４を表わす）−下
記構造式の４−（３−トリフルオロメチルフエニ
ル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン を、下記構造式のカルボン酸の官能性誘導体と、 Ｒ−（CH2）o-1−COOH （） （但し、Ｒおよびｎは先に定義したとおりであ
る）有機溶媒中で、−10℃ないし使用される溶媒
の沸点までの温度で反応すること、 −得られた下記構造式の化合物を、 水素化アルミニウム又はリチウムおよび水素化ア
ルミニウムの錯体により、不活性溶媒中において
０℃ないし使用された溶媒の沸点までの温度で還
元し、これによつて得られた生成物を、必要に応
じてそれらの薬理的に許容される酸付加塩に変換
することを具備した方法。 １５ カルボン酸誘導体が塩化物であつて、反応
をプロトン受容体の存在下でおこなう特許請求の
範囲第１４記載の製造方法。 １６ プロトン受容体がトリエチルアミンである
特許請求の範囲第１５項記載の製造方法。 １７ カルボン酸誘導体がｐ−ニトロフエニルエ
ステルである特許請求の範囲第１４項記載の製造
方法。 １８ 下記構造式、 （但し、Ｒは非置換又は炭素数１〜４のアルキ
ル基置換ピリジル、ピリジル１−オキシド又はナ
フチル基；Alkは炭素数２〜４の直鎖又は分岐状
アルキレン基）で示される４−（３−トリフルオ
ロメチルフエニル）−１，２，３，６−テトラヒ
ドロピリジン又はその薬理的許容酸付加塩からな
る化合物を有効成分として含む無食欲誘発剤。 １９ 投与単位に形成されている特許請求の範囲
第１８項記載の無食欲誘発剤。 ２０ 一投与単位当たり有効成分、１〜500mgを
製薬担体に混合して形成されている特許請求の範
囲第１９項記載の無食欲誘発剤。
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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|---|---|---|---|
| JP58149513A Granted JPS5984865A (ja) | 1982-08-16 | 1983-08-16 | ４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、その製法および用途 |
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