JPS5872599A - 複合糖質誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 びその製造方法に関する。

近年、多糖類が制癌性を有することが知られるようにな
って以来、当分野における多糖類に対する関心が高まり
、種々の研究かなされ、公表されている。

例えば、本発明において出発原料として使用される３−
フルオルウラシルは既に制癌剤として広く知られている
化合物である。このものの誘導体も長年に亘り、多くの
研究ｆＫよって開発研究されている。

このような情況の中で、本発明者等は制癌作用ばか夛で
なく免疫学的にも活性な製品を開発すべ（開発研究を行
ってきたが、その成果の１つとしただし、＾Ｃ　Ｆｉア
セテル基であり、ＲＦｉアセチル基〔化合物（■）〕ま
たけ〕２，３，ダ，６ーテトラー０ーアセチルーβＤ−
がラクトピラノース残基〔化合物（■）〕を表す、で示
される化合物がマウス肺臓リン・量球のＣｏｎ＾による
活性作用を増強し、かつ免疫グロブリン産生に対する抑
制作用を増価する効果を有することを見出した。この免
疫学的に活性な複合糊質誘導体は免疫調整剤として、膠
原病などの自己免疫疾患における臨床的有用性を期待し
得るものである。

本発明の上記複合抛實誘導体は例えば以下に示す化学反
応式に従って製造することができる。

（Ｗ）　　　　　　（Ｖ）　　　　　　　　（Ｉ）（１
） ここで、化合物（２）の出発原料としての化合物（至）
は例えば（ンタクロロフェニルーコ、　、？　、　Ａ　
、　！。

Ｊ／　、　４ＡＩ　、　Ａ／−へブター〇−アセテルー
β−２クトシドをアルカリと共に加熱還流し、得られた
生成物をＷＫ無水酢酸および無水酢酸す）　１３ウムと
共に加熱することにより得ることができる。

かくして得られる本発明の複合職質誘導体（１）、（２
）は前記の如（、ま友以下に記載する試験結果から明ら
かなように優れた免疫−整作用を有している。

前記化学式で示す各種の具体例は、後述する実施例によ
り一層明瞭となろう。

本発明に於て、式（■）、（６）で示される化合物は、
夫々顕著な免疫ｓａｍｅ作用を有する。

峡免疫調整作用は、次のような方法により確認すること
ができ急。

（ａ）　　Ｃａｎ　Ａ　Ｋよるマウス碑臓リン・譬球活
性化に対する作用： ■細胞ＦｉｃｏｎＡにより非特異的に活性化される。

この反応系に本発明の掬合糊質誘導体を加え、その作用
を検討した。即ち、８ＡＬＢ／ＣマウスよＶ得た膵臓リ
ンツヤ球（ＳＰＣ）にＣｏｎ＾及び式（■）、叩の化合
物を夫々加え、ミクロプレート上で３７Ｕにて！−の０
０２を与えながら２０数時間培養した。

これに、トリチウムでｓａｔ、ｗチミジンを加え、さら
に３７ＣでＩＯ数時間培養【−た後、ｓｐｃを収集Ｌ、
シンチレーションカウンターで５ＰＣＫ取り込まれたＨ
−デミジンの量を測定した。

式（■）、（２）で示される化合物に関し、　Ｈ−チミ
ジンの取り込み促進・増強が認められ、ＣｏｎＡＩｔ”
よるＴ細胞の活性化に対する増強作用があることがわか
った。

（ｂ）　　マウス肺臓リンノｆ球の免疫グロブリン産生
に対する作用： 前述の賽験により、Ｔ細胞活性化作用を有することがわ
かった本発明の壷金精質誘導体について、さらに免疫グ
ロブリン産生に対する作用を、プラーク形成細胞数を測
定することにより検討した。

まづ、ＳＰＣに羊赤血球（ＳＲＢＣ）及び夫々の式（■
）、（２）の化合物を加え、３７ＣでＳ日間培養した。

得られた感作ＳＰＣ［、再び！１ｉＲＢｃおよび補体を
加えた。カニンガム・チャンノ々−中で３７Ｃにて３〜
７２時間培養した後、ＰＦＣ（プラーク形成細胞）を数
えた。

ＰＦＣの鹸少が堅められ、力為つ細胞生存［Ｆｉ対照榔
準と同等であったことから本発明の化合物（Ｉ）、（２
）が免疫グロブリン産生に対する抑制作用の増強効果を
有することを確認した。

本発明の化合物は、前述の二種の試験に於て活性を示し
念、すなわち抑制Ｔ＃胞の活性化により免疫グロブリン
産生を抑制したものと考えられる。

従来、例えばｌｌ！ｌ病原病の自己免疫疾懇においては
、抑制Ｔ細胞の接話低下が献められている。

それ故、抑制Ｔ細胞活性化作用を有する本発明の１合糖
質誘導体は費疫−整剤と（２て、臨床的応用の有用性が
期待される。

以下、本発明を実施例により曲間する。これらの実施例
は、単に本発明を説明するためのものであり、従って勿
論本発明を限定するためのものではない。

実施例１ Ｉ−（３′、ｌＩ′、！Ｊ−トリー〇−アセテルーβ−
−〇−グルコピラノシル）−５−フルオルウラシル（Ｉ
）の製造 ２−３．ダートリー〇−アセテルー／、Ａ−アンハイド
ロ−β−Ｄ−ダルコビラノース２．３２ｔ（ｊ　ｍ　ｍ
ｏｌ・）をアセトニトリルダＯａ１に溶か（７、これに
５−フルオルウラシル／　、　０４’　Ｉ　（ｆｆｍｍ
ｏｌｅ）とへキサメチルジシラデンＡ　ｍｌから合成し
たコ、ｌＩ−ビスートリメチルシリロキシーＳ−フルオ
ルピリミジンを加え、水冷下でさらに塩化第二スズ２．
０１１のアセトジトリルｌＯｖ溶液を作用させた。室温
で、３０分攪拌後、３０℃で１６時間攪拌した。冷却後
、炭酸水素ナトリウムｌＯ１と水ＳＵとを加えて中和し
た。溶媒の・留去稜、ベンゼンを加え、減圧下に乾固し
、アセトン３θＶで３回抽出し、アセトンを留去し、エ
ーテル可溶物を除いた。残った油状物をエタノールから
再結晶すると無色プリズム晶の化合物（１）が２．１，
０１１　（収率ｇｏｓ）得られた。

融　　　点　　　／９４−／９　ｇ℃ 〕ｉｔ　′ｃ 〔α　　　　＋３０．コ＠（Ｃ＝へメタノール中）元素
分析　　Ｃ，、Ｈ，、Ｏ，。Ｎ２Ｆ計算値　　Ｃダダ、
３ダ　Ｈ４！、り／ＮＡＪ９実測値　　Ｃｌｌｌ１．３
／　　Ｈダ、ｇｓＮｉａ、ｓダＩＲｖＫ８’　１ｇ−’
　　３ダ００．　／７！０，１７コ５．Ｈ，１０ａｘ ｕｖλ”ＯＨｎｍ　（ｌｏｇｇ）　２１／、ＳＣ３，９
４り、Ｘ）１１．０（３，９１’）ｍｍ翼 ’ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　ｔｊＨ（ＴＭＳ）Ｊｊ
、３（７（ｄ、／ＨＪ＝７Ｈｚ）５．９４Ｚ（ｄ、／Ｈ
，Ｊ＝＆Ｈｚ）ユ、３０（Ｓ、、？Ｈ）　　コ、０θ（
ｓ、ｘ＋）／、９ｘ（Ｓ、３Ｈ）実施例コ ／　−（２′、３’、ｌ’、Ｊ′’、ＩＩ’、ｌｈ“−
ヘキサ−Ｏ−アセチル−β−〇−ラクトシル）−５−フ
ルオルウラシル（匡）の製造 ｌ、乙−アンハイドローヘキサーＯ−アセチル−ラクト
ース（２）２　、０１と２．’ｌ−ビスートリメチルシ
リロキシ−５−フルオルピリ４２フフ００哩とをアセト
ニトリルに溶かし、水冷下に塩化第二スズ／、２１を溶
解したアセトニトリルを篩部した後、３時間還流した。

反応液に少量の水を加え、炭酸水素ナトリウムで中和し
、濃縮乾固した。

残留物を熱アセトンで抽出し、ｐ遇し、Ｆ液を濃縮乾固
し、熱クロロホルムで佃出し、濃縮乾固しえ。残留物を
シリカダルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン：アセ
トンエコθ：／）で精製することによって白色粉末の化
合物（ＩＩ）０．ｇＡ＃（収率３Ｓ、コチ）を得た。

融　　　点　　　／！Ｓ−／　ダｇ”ｃ〔α〕云５″Ｃ
＋３／、７°　（ｃ＝ハ４！５．メタノール中）’ＨＮ
ＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）　　ｏＨ（ＴＭ！５）ｇ、２ｓ
（ｄ、／Ｈ，Ｊ＝り＊　ＳＨｚ　ｓ　Ｓ−Ｈ）Ｓ、ｇｌ
ｌ（ｄ、／Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ　、／’−Ｈ）１．９０
〜２．／２Ｃ／ｇＨ，−ｏＡｃＸＡ）ＩＲｖＫ８’　ｃ
ｍ−’　　３３ｓＯＣ−ｏＨ＞、／り３０Ｃエステル）
ａｘ 元素分析　　Ｃｚｓ’１ｓＯｔ。Ｎ、Ｆ計算値　ｃ４！
り、３ｉ９　　Ｈ弘、Ｉ　　Ｎ　３，９り実測値　ＣＩ
Ｉ’１．Ａｇ　　Ｈダ、’７５Ｎｔ、コｌＵＶｎｍ、（
Ｉｏｇｇ）　　：１０１１．０＜３．７３）、２６０．
２＜３．７２）質量分析ｍ／Ｚ　　７ＯＡ（Ｍ”） 実施例３ ／、Ａ−アン／１イドローヘキサ−〇−アセチルー２ク
トース（２）の製造 インタクロロフェニルーコ、　３　、４　、．２’、Ｊ
’。

ｕｌ　、　１．１−へブタ−ローアセチル−β−ラクト
シト１０１１にコ、ＡＮ水酸化カリウム（エタノール：
水＝／：／）ｌ−ＯＮを加え、４時間還流した６次いで
、冷却後、水冷下にて２Ｎ−硫酸で中和したのちＰ遇し
、沈澱を除去し、Ｐ液を濃縮乾固した。

得られた残留物に無水酢酸１０θ紅及び無水酢酸ナトリ
ウムｓ、ｏｙｔη口え、コ時間水浴−トで加熱した。反
応液をＳＯＯｍｐの氷水中に注ぎ、析出する粉末をＦ別
した。得られた粉末を１００ａｔのクロロホルムに溶か
し、活性炭処理したのち賜位まで濃縮し、石油エーテル
を加えて沈澱させ、沈澱をＦ別したのち酢酸エチルエス
テルで再結晶することによって無色の結晶化合物（財）
が５．１響（収率ざ０．３慢）得られた。

融　　　点　　　２０ｑ℃ 〕ｄ２°０ 〔α　　　　−ダ／、０１ｌ（Ｃ＝１．２、クロロホル
ム中）実施例ダ ペンタクロロフェニルーユ、３．ｂ、２’、３’。

４Ｃ／　、　４１−へブタ−ローアセチル−β−ラクト
シトの製造 へブター〇−アセチルーラクトシルブロマイドｉｏ、ｏ
ｉをニトロメタン１００ｙａに溶かし、そこにペンタク
ロロフェノ−・ジナトリウム塩５０ｇ１ｌを加え、室温
下で６響時間攪拌した後、反応液を濾過し、Ｆ液を号泣
に濃縮し、クロロホルムＪＯＯｕを加え、水及び２Ｎ−
水酸化ナトリ、ラムで洗浄した。クロロホルム層を塩化
カルシウムで乾燥した後、蒸発乾固することによって、
無定形晶のインタクロロフェニルーコ、３．４．２’、
３’。

ゲ、６′−へブター〇−アセチルーβ−２クトシドｇ、
１ｌＩｔｔ＜収率Ａ！、Ｓチ）を得た。

００ざ６℃−ダ、り０　（Ｃ＝０．９、クロロホルム中
）ＩＲ′＃ｃＮＩｌり１０＜アセテート）、１６θθ（
ペンタクロロ７〉）ａｘ 質重分析　ｒｒＶｚ　　ｇｇＳ（ｕ”）ＬＩＶλ、、、
ｘｎｍ（Ｉｏｇｇ）２’７り、ｂＣ３，ＡＯ）、コ２１
．．０（ダ、６／）２１０、ｇＣ５，０／） ８８３−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ＾ ただしＡＣはアセチル基であり、ＲＦｉアセチル基また
   はコ、３、ダ、６−テト２−０−アセチル−β−０−ｆ
   ｆラクトピラノース残基を表す、 で示される複合糖質誘導体。 ；２）式（ｍ）： ただしＡＣは・アセチル基を表す、 を有する複合糖質誘導体。 ただしＴＭＳはトリメチルシリル基である、と、一般式
   ： ただし、Ｒはアセチル基ま次はコ、３、ダ、６−テトラ
   −０−アセチルーβ−Ｄ−ガラクトピラノース残基であ
   り、Ａｃ　　はアセチル基を表す、 で示される１６合物とを、＠媒５ｎＣｔ、の存在下で反
   応させることを％徴とする、一般式（Ａ）：ただし、Ｒ
   および＾ＣＦｉ前記定義通夛である、で示される壷金糖
   質誘導体の製造方法。 ただし＾Ｃはアセチル基である、 で示される化合物を、アル−カリの存在下で反応させ、
   次いでアセチル化することを特命とする、一般式（１）
   ： で示される掬合ｍ實誘導体の製造方法。