JPS5879930A - 超音波診断用造影剤として使用する、生理学的に許容しうるガスで満たされた気泡の発生及び安定化用液体組成物及びその製造方法 - Google Patents

超音波診断用造影剤として使用する、生理学的に許容しうるガスで満たされた気泡の発生及び安定化用液体組成物及びその製造方法

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JPS5879930A
JPS5879930A JP57180094A JP18009482A JPS5879930A JP S5879930 A JPS5879930 A JP S5879930A JP 57180094 A JP57180094 A JP 57180094A JP 18009482 A JP18009482 A JP 18009482A JP S5879930 A JPS5879930 A JP S5879930A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、液体を充填した容器または人体及び動物の体
の中空部の超音波診断用の造影剤として使用する、生理
学的許容しうるガスで満たされた気泡・の発生及び安定
化用液体組成物に関する。
一般に、試験対象を流通する液体（血液）中に気泡を存
在させることにより超音波診断における造影を向上させ
ることは公知である。この目的で、これらの気泡を試験
対象の外部で製造し、血液流中に注入することができる
。このことは例えば、液体溶液、例えば食塩溶液、染料
溶液または予め採取した液体を激しく振盪して、泡を作
り、その後注射し、超音波試験を実施することにより可
能となる。ファイゲンノ々ウム（Ｆｅｉｇｅｎｂａｕｍ
　）らは文献°１アイデンティフィケイション・オブＯ
ウルトラサウン１さ・エコーズＯフロムーザ０レフト０
ベントリクル・オブｏザーハートロスルー０ザ０ユース
０オプ・インジエクションス０オブ０イン１？サイアニ
ン・グリーン（工ｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　
ＵｌｔｒａｓｏｕｎｄＥｃｈｏｏｓ　Ｆｒｏｍ　ｔｈｅ
　Ｉ＋ｅｆｔ　Ｖｅｎｔｒｉｃｌｏ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｈ
ｅａｒｔＴｈｒｏｕｇｈ　ｔｈｅ　Ｕｓｅ　ｏｆ工ｎｊ
ｅｃｔｉｏｎｓ　ｏｆ工ｎｄｏｃｙａｎｉｎｅＧｒｅｅ
ｎ　）　”　［サーギュレイション（Ｏｊ、ｒｃｕｌａ
ｔｉｏｎ　）、ＸＴＪ工巻、１９７０年４月〕り心臓の
左心室に気泡によってエコーを作ることを報告し、同様
のことはグラミアク（Ｇｒａｍｉａｋ　）ら〔ラデイオ
ロジイ（ＲａｄｉｏｌＯｇ７　）　ｌ　ＯＯＸ４１５〜
４１８頁１９７１年〕によっても報告されている。特定
の大きさの微小気泡を作る他の方法は、°゛ノンーイン
ベイシイブアセスメント・オブ・ノぐルモナリイ・ハイ
パーテンション・ユージイング・ザ・バブル・ウルトラ
ソニック・レゾナンスＯプレッシャー（ＢＵＲＰ　）メ
ソツｌ’（Ｎｏｎ−工ｎｖａｓｉｖｅ　Ａｓｓｅｓｓｍ
ｅｎｔ　ｏｆ　Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　Ｈｙｐｅｒｔｅｎ
ｓｉｏｎＵｓｉｎｇ　Ｔｈｅ　Ｂｕｂｂｅ　Ｕｌｔｒａ
ｓｏｎｉｃ　Ｒｅ５ｏｎａｎｃｅＰｒｅｓｓｕｒｅ　　
　（ＢＵＲＰ　　）　　Ｍｅｔｈｏｄ　　）　　　”　
　　［リ　７Ｉ？　　−）　　Ｊ’ｌ’ａＨＲ−６２９
１７−ＩＡ、１９７７年Φ月、ディビジョン０オブ・ラ
ング・ディ・ジイージズ、ナショナル０バートリラング
ＯアンドＯブラツＰＯインステイチユト（Ｄｉｖｉｓｊ
ｏｎ　ｏｆ　ＬｕｎｇＤｉｓｅａｓｅｓ　　、　Ｎａｔ
ｉｏｎａｌ　　Ｈｅａｒｔ　　、　　Ｌｕｎｇ　　ａｎ
ｄ　　Ｅｌｏｏｄ工ｎ５ｔｉｔｕｔｅ　）　］に記載さ
れている。
米国特許第４．２６５．２５１号明細書には、糖類外皮
を有する微小気泡の製造法が記載されており、高価な複
雑な装置を使用して再現性ある寸法分布で気泡を製造す
ることができる。この方法の欠点の１つは、微小気泡を
使用直前に担持物質と開放状態で混合し、これにより滅
菌性及び発熱性物質の不存在を確得できないことにある
。更に、この製造法は高価な技術によって高コストをま
ねく。更に、米国特許第４．２７６゜８８５号公報には
、例えばゼラチン膜を有する微小気泡を製造し、微小気
泡用担持物質としてゲル化可能の媒体を使用し、これに
より気泡を冷却により冷凍し、必要に応じ加熱して再び
遊離させうる方法が記載されている。この方法では、加
熱滅菌する場合、微小気泡が保持されず、滅菌濾過によ
っても分離または破壊されるので、こうして作った懸濁
液を滅菌できないことが、欠点である。更に、ゼラチン
製剤は常にアナフィラキシイーリスクを示す。
本発明による新規超音波造影剤を調製することによって
、前記の欠点は排除される。
本発明による超音波造影剤は、水性担持液または水と混
和しうる担持液中の表面活性剤（または若干の表面活性
剤の混合物）及び増粘性物質（または若干の増粘性物質
の混合物）の組成物から成り、滅菌し、貯蔵することが
できる。
気泡は使用直前に種々の方法で製造することができる； １）本発明による組成物を吸引する際に空気または生理
学的に許容しうるガスを一緒に吸引し、吸引及び噴出（
いわゆるポンプ揚水）を無菌条件下に数回反復する： ２）相持液中の表面活性剤の混合物及び相持液中の増粘
性物質の混合物をまず別々に製造し、続いて加熱滅菌し
、第一の混合物を吸引し、次にこの第一の混合物を、滅
菌容器中に生理学的に許容しうるガスと一緒に存在する
第二の混合物中に噴出する。
３）０．０５〜５％の生理学的に許容しうるカルボン酸
塩を含む担持液中の表面活性剤の混合物及びカルボン酸
塩と当量の生理学的に許容しうる酸を含む担持液中の増
粘性物質の混合物をまず別々に製造し、次に滅菌し、使
用直前に無菌条件下に混合する。
両方の液体混合物の混合は、例えば機械的攪拌或いは超
音波によって、または一方の混合物を注射器中に吸引し
、この注射器内容物を第二の混合物中に、できるだけ高
圧及び高い流出速度を使用して空け、次に激しく振盪す
ることにより激しい渦動を達成する任意の方法で行なう
ことができ、その際すべての混合工程に対して無菌条件
を確得しなければならない。例えば、混合工程に、無菌
条件を可能にし、充分大きく、第二の混合物を入れた後
に激しく振盪するためなお充分大きいガス室を有する容
器を使用する。このため、注射針で貫通しうる閉鎖材を
有し、従って混合物の注入、次の混合、気泡を有する液
体混合物の採取を開放することなく行ないうる充分に大
きいマルチバイアル中 のが好ましい。
必要に応じ、気泡を滅菌空気の代わりに、他の生理学的
に許容しうる滅菌ガス、例えば二酸化炭素、酸素、窒素
、希ガスまたはこれらの混合物で満たすことができ、そ
の際滅菌空気、二酸化炭素及び／または酸素が好ましい
。この目的で、表面活性剤若しくは表面活性剤混合物の
混合物及び／または増粘性物質の混合物から、所望のガ
スを吹き込んで空気を排除し、所望のガスまたはガス混
合物を充填したマルチバイアル中で両方の混合物を前記
の方法で混合する。
二酸化炭素がガスとして望ましい場合、表面活性剤混合
物または増粘性物質の混合物を１〜３％の希水溶液の形
の生理学的に許容しうる酸、例えば塩酸、コハク酸、ク
エン酸または燐酸の酸性塩と混合し、第二の混合物に当
量のカルボン酸塩、例えばアルカリ金属重炭酸塩または
重炭酸アンモニウム、または炭酸水素ナトリウムを希水
溶液として添加することにより、混合工程でガスを作る
こともできる。前記方法またはこれと同等の方法で気泡
を作った後、この混合物は超音波診断用造影剤として静
脈注射するため準備済みである。
これにより、固体粒子を含まず、滅菌されている超音波
診断用造影剤が得られる。更に、本発明による液体組成
物は、少量の注射により超音波コントラストを著しく増
強する。例えば分子ｉｔ　６８００〜８９７５のポリオ
キシエチレンポリオキシプロピレンーボリマー（ゾルロ
ニック■Ｆ６８）１％及びグルコース４％を水中含む本
発明の組成物を僅かＯ，ｌ　ｍｌを用いて静脈注射して
生ずる超音波コントラストの向上を達成するのに、米国
特許第４，２７６，８８５号明細書に記載されている懸
濁液３ゴを必要とする。
表面活性剤としては、非イオン性及びイオン性表面活性
剤が適当である。非イオン性表面活性剤としては、レシ
チン、レシチンフラクション及びその誘導生成物、ポリ
オキシエチレン脂肪酸エステル、例えばポリオキシエチ
レン脂肪アルコールエーテル、ポリオキシエチル化ソル
ビタン脂肪酸エステル、グリセリンーポリエチレンゲリ
コールオキシステアレート、グリ七すンポリエチレング
リコールリジル−ト、エトキシ化大豆ステアリン、エト
キシ化ヒマシ油及びその水素添加誘導体、コレステロー
ル、ホリオキシエチレンポリオキシプロピレンーボリマ
ーが挙げられ、分子Ｒ６８００〜８９７５、■３３００
及び１６２５のポリオキシエチレン脂肪酸ステアレート
及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレンポリマー
が好ましい。パーセントの記載はすべて重量％に関する
。
イオン性表面活性剤としては、第四級アンモニウム塩基
、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸
ナトリウムが挙げられる。
この場合、造影剤溶液は表面活性剤または１種より多く
の表面活性剤を０．０１〜１０％含んでいてよく、表面
活性剤または表面活性剤混合物の好ましい含有率は０．
５〜５％である。
増粘性物質としては、単糖類または多糖類、例えばグル
コース、レブロース、ガラクトース、ラクトース、ソル
ビット、マンニット、キシリット、サッカロースまたは
デキストラン、シクロデキストリン、ヒＰロキシェチル
殿粉及びポリオールが該当する。ポリオールとしては、
グリセリン、ポリグリコール、イヌリン及び１．２−プ
ロパンジオールを使用する。粘度を上昇させるため、更
に蛋白質、蛋白質類似物質、アミノ酸または代用血液、
例えば血漿蛋白質、ゼラチン、オキシポリゼラチン及び
ゼラチン誘導体またはこれらの混合物を使用することが
できる。
溶液中の前記物質の濃度は０５〜５０％であってよいが
、その最高濃度は溶解される物質によっても左右される
。例えば、０．５〜５０％の濃度でグルコースを使用し
うるが、ゼラチンの好ましい濃度は０．５〜２％である
。オキシ、ｆ？　ＩＪゼラチンは０．５〜１０％の濃度
で使用するのが好ましい。
同時に増粘作用する表面活性剤、例えば分子ｆｆｉ　４
７５０〜１６２５０のポリオキシエチレンポリオキシプ
ロピレン−ポリマーを使用することもできる。この場合
、増粘作用を有する表面活性剤の濃度は１〜２０％、好
ましくは３〜１０％である。表面活性剤または表面活性
剤混合物を増粘性物質またはその混合物の存在で担持液
に溶解するのが好ましい。相持液としては、水または生
理学的に許容しうる水溶液、例えば生理学的電解質溶液
、例えば生理学的食塩溶液、リンゲル液または塩化ナト
リウム、塩化カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン
酸ナトリウム、酢酸ナトリウム若しくは酒石酸ナトリウ
ムの水溶液または通常輸注溶液として使用される塩溶液
を使用することができる。
例えば、犬（体重１７．２　ｋｌｌｉ＋、年令２．５の
雄ビーグル犬、閉鎖した胸郭）における右心室の超音波
撮影のため、５％滅菌プルロニック■Ｆ６８水溶液２　
ｍｌ及び５％滅菌グルコース水溶液δｍｅを滅菌空気雰
囲気中で激しく渦動させて作った気泡懸濁液０．３　ｍ
ｌを使用する。渦動させるため、ゾルロ＝ツク■Ｆ６８
溶液を注射器で吸引し、この溶液をグルコース溶液と共
に高い流出速度でマルチノ々イアル中に噴出し、引続き
振盪した。気泡の粒径分布を製造後２分にシラス・グラ
ニュロメータ（Ｏｌｌａｓ−Ｇｒａｎｕｌｏｍｅｔｅｒ
　）　７１５で測定すると、気泡の５０％について３５
μｍであった。超音波エコーの可視化及び図示並びにそ
の診断評価は自体公知の方法で行ない、例えば米国特許
第４．２７６．８８５号明細書及びワイアット（Ｈ，Ｌ
、Ｗｙａｔｔ　）ら著、サーキュレイション（Ｃ１ｒｃ
ｕｌａｔｉｏｎ　）　６０．１１０４ｆ頁（１９７９）
に記載されている。
例１ ２０％滅菌ゾル・−ツク■Ｆ６δ水溶液から２ゴを注射
器を用いて採取し、空気雰囲気下に２５ｍ７！の滅菌マ
ルチバイアル中に入れた５％滅菌グルコース水溶液８ｒ
１ｄ！中にできるだけ高い流出速度で噴出する。引続き
、混合物を強く振盪し、変形シラスーグラニュロメータ
７１５を用いて気泡の粒径分布を測定する。懸濁液中の
気泡の５０％は製造２分後に５０μｍより小さい直径を
有していた。製造した懸濁液は４％のゾ■ ルロニツク　Ｆ１ａ及び４％のグルコースヲ含む。
例２ １０％滅菌ゾ・・・＝ツク■Ｆ６δ水溶液を使用する以
外は例１と同様レニして、混合工程後、２％ゾル・−ツ
ク■’Ｅ”６８及び４％のグアし・−スを含む気泡懸濁
液を得た。シラスーグラニュロメータで測定した気泡の
粒径分布は５０％に関して４５μｍより小さい。
例３ ５％滅菌プルローツク■Ｆ６８水溶液を使用する以外は
例１と同様にして、混合した後、１％のプル・＝ツク■
Ｆ６８及び４％のグアし・−スを含む気泡懸濁液を得た
。シラスーグラニュロメータを用いて測定した気泡径は
５０％に関して５５μｍより小さい。
例牛 １０％滅菌ゾルロニツク■Ｆ１２７水溶液２ｍｅを注射
器で採取し、空気雰囲気下に２５ｍｅの滅菌マルチバイ
アル中に入れた滅菌生理食塩水δ−中にできるだけ高い
流出速度で噴出させる。引続き混合物を激しく振盪する
。製造した気■ 泡懸濁液は２％のプルロニック　Ｆ１２７及び０９％の
食塩を含む。
製造２分後に変形シラスーグラニュロメータで測定した
平均気泡径は５０％に関して４５μｍより小さい。
例５ 溶解した空気を予めアルゴンで排除した５％滅菌プルロ
ーツク■Ｆ６８水溶液２　ｍｅを注射器で採取し、溶解
した空気を同様にアルゴンで排除し、アルゴン雰囲気下
に２５ｍ１！の滅菌マルチノ々イアル中に入れた６％滅
滅菌ヤギストラン４０水溶液８中にできるだけ高い流出
速度で噴出する。混合物を引続き強く振盪する。製造２
分後にシラスーグラニュロメータ７１５で測定したアル
ゴン気泡の粒径分布は５０％について５５　ｌｔ　ｍよ
り小さい。得られる気泡懸濁液は１％のプルロニック■
Ｆ’６８及び牛、８％のデキストラン４０を含む。
例６ アルゴンの代わりにヘリウムを使用する以外は例５と同
様にして混合工程後に、１％のゾル９＝ツウ■ヨ６８及
び４．８％ｔ７）９ヤＸ）５ｙ４０を含むヘリウム気泡
懸濁液が得られる。
製造２分後の粒径分布はヘリウム気泡の５０％に関して
６５μｍより小さかった。
例７ アルゴンの代わりに酸素を使用する以外は例５と同様に
して混合工程後に、１％のプルロニック■Ｆ６８及び４
．８％のデキストラン４ｏを含む酸素気泡懸濁液を得た
。製造２分後の粒径分布は酸素気泡の５０％に関して６
０μｍより小さかった。
例δ ０．４Ｎ酒石酸中の５％滅菌ゾルローツク■Ｆ６８溶液
２−を注射器で採取し、２５ｍ１の滅菌マルチバイアル
中に入れたＯ、ｌＮ炭酸水素ナトリウム中の５％滅菌グ
ルコース溶液δ−中にできるだけ高い流出速度で噴出し
、激しく振盪す■ る。１％のプルロニック　Ｆ１ａ及び４％のグルコース
を含む気泡懸濁液が得られる。製造２分後に変形シラス
ーグラニュロメータで測定した気泡の粒径分布は５０％
に関して４５μｍより小さい。
第１頁の続き Ｑ＞発　明　者　イングツリート・ツインマーマン ドイツ連邦共和国ベルリン２８ゴ ランツシュトラーセ２８ツエー ２０１−

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、Ｏ，０１％〜１０％の表面活性剤または表面活性剤
    混合物と水性担持液または水と混和しうる担持液との混
    合物及び水性担持液または水と混和しうる担持液中の０
    ．５％〜５０％の増粘性物質または増粘性物質混合物の
    混合物から成り、両温合物が別々にまたは合一して存在
    することを特徴とする、超音波診断用造影剤として使用
    する、生理学的に許容しうるガスで満された気泡の発生
    及び安定化用液体組成物。 ２、　両方の液体が合一して存在する特許請求の範囲第
    １項記載の液体組成物。 ３、両方の液体が別々に存在する特許請求の範囲第１項
    記載の液体組成物。 ４．０．０５〜５％の生理学的に許容しうるカル」？ン
    酸塩を含む、水性担持液または水と混和しうる担持液中
    の０．０１％〜１０％の表面活性剤または表面活性剤混
    合物の混合物及びカル号？ン酸塩と等量の生理学的に許
    容しうる酸を含む、水性担持液または水と混和しうる担
    持液と０．５％〜５０％の増粘性物質または増粘性物質
    混合物の混合物から成る特許請求の範囲第１項記載の液
    体組成物。 ５、非イオン性表面活性剤を含む特許請求の範囲第１項
    記載の液体組成物。 ６、非イオン性表面活性剤としてポリオキシエチレンポ
    リオキシゾロピレン−ポリマーを含む特許請求の範囲第
    ５項記載の液体組成物。 ７、非イオン性表面活性剤として分子量６δＯＯ〜δ９
    ７５のポリオキシエチレンポリオキシプロピレン−ポリ
    マー〔プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ　）＠　Ｆ　６
    ８　］を含む特許請求の範囲第６項記載の液体組成物。 ８　非イオン性表面活性剤として分子量１６２５０のポ
    リオキシエチレンポリオキシプロピレン−ポリマー（フ
    ルロニック■Ｆ１０８）を含む特許請求の範囲第６項記
    載の液体組成物。 ９　非イオン性表面活性剤として分子量１３３００のポ
    リオキシエチレンポリオキシプロピレンポリマーを含む
    特許請求の範囲第６項記載の液体組成物。 １０、非イオン性表面活性剤としてポリオキシエチレン
    脂肪酸エステルを含む特許請求の範囲第５項記載の液体
    組成物。 １１、非イオン性表面活性剤としてポリオキシエチレン
    ステアレートを含む特許請求の範囲第１０項記載の液体
    組成物。 １２　　イオン性表面活性剤を含む特許請求の範囲第１
    項記載の液体組成物。 １３　　イオン性表面活性剤としてラウリル硫酸ナト、
    リウムを含む特許請求の範囲第１項記載の液体組成物。 １４、イオン性表面活性剤としてジオクチルスルホコハ
    ク酸ナトリウムを含む特許請求の範囲示１２項記載の液
    体組成物。 １５、担持液として水または水と混和しうる１価若しく
    は多価アルコール、生理学的電解質溶液または輸注液ま
    たはこれらの混合物を含む特許請求の範囲第１項記載の
    液体組成物。 １６、相持液として水を含む特許請求の範囲第１５項記
    載の液体組成物。 １７、担持液として生理学的食塩溶液またはリンゲル液
    を含む特許請求の範囲第１５項記載の液体組成物。 １８、増粘性物質としてオキシポリゼラチンを含む特許
    請求の範囲第１項記載の液体組成物。 １９　　増粘性物質としてグルコースを含む％　Ｍ”Ｂ
    ｆＪ求の範囲第１項記載の液体組成物。 ２０、増粘性物質としてゼラチンを含む特許請求の範囲
    第１項記載の液体組成物。 ２１　　同時に増粘作用を示す非イオン性表面活性剤を
    含む特許請求の範囲第１項記載の液体組成物。 ２２、分子量１３３００のポリオキシエチレンポリオキ
    シプロピレンポリマー（プルロニック■−’Ｆ１２７）
    を含む特許請求の範囲第２１項記載の液体組成物。 ２３、生理学的に許容しうるガスで満たされた気泡が滅
    菌した空気、二酸化炭素、酸素、窒素、希ガスまたはこ
    れらの混合物で満たされている特許請求の範囲第１項記
    載の液体組成物２４　気泡が滅菌した空気を含む特許請
    求の範囲第２３項記載の液体組成物。 ２５、気泡が二酸化炭素を含む特許請求の範囲第２３項
    記載の液体組成物。 ２６、分子！６８００〜８９７５のポリオキシエチレン
    ポリオキシゾロピレン−ポリマー（フルロニック■Ｆ６
    ａ）１％及びゼラチン１％を水中に含む特許請求の範囲
    第１項記載の液体組成物。 ２７　　水性相持液または水と混和しうる担持液中の０
    ０１〜１０％の表面活性剤または表面活性剤混合物の混
    合物及び水性担持液または水と混和しうる一担持液中の
    ０．５％〜５０％の増粘性物質または増粘性物質混合物
    の溶液を別々にまたは一緒に製造し、滅菌し、容器に移
    すことを特徴とする液体組成物の製造方法。 ２８　　水性担持液または水と混和しうる担持液中の０
    ０１〜１０％の表面活性剤または表面活性剤混合物の溶
    液及び水性担持液または水と混和しうる担持液中の０５
    〜５０％の増粘性物質または増粘性物質混合物の溶液を
    一緒に製造し、滅菌し、容器に移す特許請求の範囲第２
    ７項記載の方法。 ２９、両方の溶液を別々に製造する特許請求の範囲第２
    ７項記載の方法。 ３０、Ｏ，０１〜１０％の表面活性剤または表面活性剤
    混合物を水性担持液または水と混和しうる担持液と混合
    し、０．０５〜５％の生理学的に許容しうるカルダン酸
    塩を添加し、これとは別に０．５〜５０％の増粘性物質
    または増粘性物質混合物を水性担持液または水と混和し
    うる担持液と混合し、カルどン酸塩の量と当量の生理学
    的に許容しうる塩を添加し、両方の混合物を別々に滅菌
    し、容器に移す特許請求の範囲第２７項記載の方法。 ３１ａ）注射側を貫通するのに適当な閉鎖材を有し、水
    性相持液または水と混和しうる担持液の合計容量の１％
    〜５０％中の０．０２〜５０％の表面活性剤の溶液を含
    む滅菌密封容器及び ｂ）貫通しうる閉鎖材を有し、水性物質または水と混和
    しうる物質の合計容量の９９％〜５０％中の１％〜５０
    ％の増粘性物質または増粘性物質混合物の溶液を含む別
    の滅菌密閉容器（マルチバイアル） から成ることを特徴とする液体組成物の製造キット。
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